2000-51 Anämie und Thrombozytopenie ungeklärter Ätiologie ...

Schweiz Med Wochenschr 2000;130:2009–16
Klinisch-pathologische Konferenz (CPC)
E. Colombo a , M. Krause b , H. Moch c
a
Medizinische Klinik A,
Universität Basel
b
Medizinische Klinik,
Kantonsspital Münsterlingen
c
Institut für Pathologie, Universität Basel
Anämie und Thrombozytopenie
ungeklärter Ätiologie
Summary
Anaemia and thrombocytopenia
of unexplained aetiology
A 35-year-old male patient with long lasting
HIV infection presented with confusion,
haemolytic anaemia and thrombocytopenia.
After a stable course over 7 days he suddenly
developed coma and cardiogenic shock and
died. Autopsy revealed thrombotic thrombocytopenic
purpura with fibrin-rich deposits in
the microvasculature of the brain, heart and
pancreas. The pathogenesis and differential diagnosis
of this fulminant disease are discussed.
Keywords: thrombotic thrombocytopenic purpura;
HIV; metalloprotease
Zusammenfassung
Ein 35jähriger Patient mit fortgeschrittener
HIV-Infektion präsentiert wechselhafte zerebrale
Symptome mit schwerer hämolytischer
Anämie und Thrombopenie. Nach 7 Tagen stabilen
Verlaufs trübt er akut ein und verstirbt im
kardiogenen Schock. Autoptisch lassen sich die
klassischen Befunde der thrombotisch-thrombozytopenischen
Purpura in Gehirn, Herz und
Pankreas nachweisen. Die Pathogenese und
Differentialdiagnose dieser fulminanten Erkrankung
werden diskutiert.
Keywords: thrombotisch thrombozytopenische
Purpura; HIV; Metalloprotease
Fallbeschreibung
E. Colombo
Jetziges Leiden
Der 34jährige Patient wurde zur internistischen Abklärung einer seit
einer Woche bestehenden Blässe von der Psychiatrischen Universitäts-Poliklinik
zugewiesen.
In der Anamnese beschrieb der Patient einen eine Woche vor Eintritt
aufgetretenen Ausschlag, nicht juckend, vor allem an den Oberarmen
und am Bauch. Er habe sich wiederholt übergeben, das
Erbrochene sei dunkel gewesen. Der Stuhlgang sei unauffällig, dagegen
sei der Urin sehr bräunlich verfärbt gewesen.
In den letzten Wochen vor Eintritt habe er sich schwach gefühlt, sei
vermehrt müde gewesen und leide bereits bei geringer Anstrengung
unter starker Atemnot.
Patientenanamnese
Der Patient war in regelmässiger psychiatrischer Behandlung wegen
einer paranoiden Schizophrenie. Zum Zeitpunkt des Eintritts waren
keine floriden psychotischen Symptome vorhanden. Er litt unter
einer Polytoxikomanie. Die Opiatabhängigkeit wurde mit Methadon
(Ketalgin) und die Benzodiazepinabhängigkeit mit Diazepam
(Valium) im Rahmen eines Methadonprogramms substituiert. Daneben
bestand ein fortgesetzter, zum Teil massiver Alkoholabusus.
Er war seit 1989 HIV-positiv, verweigerte jedoch eine retrovirale
Therapie. Er hatte eine Hepatitis B durchgemacht und war Hepatitis-C-positiv.
Es bestand ein Status nach Seminom des Hodens rechts mit Ablatio
testis und Prothesenimplantation 6/90. In einem CT des Abdomens
(7/97) konnten keine metastasenverdächtigen Befunde erhoben
werden.
Korrespondenz:
PD Dr. med. M. Krause
Chefarzt
Medizinische Klinik
Thurgauisches Kantonsspital
CH-8596 Münsterlingen
2009

Klinisch-pathologische Konferenz (CPC) Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 51/52
Befunde bei Eintritt
Der Patient war in deutlich reduziertem Allgemeinzustand. Der
Blutdruck betrug 154/87 mm Hg, der Puls 78/Minute und die Kerntemperatur
37,5 °C.
Die Haut und Schleimhäute waren sehr blass, die Skleren ikterisch
und die Pupillen miotisch. Petechien waren an Bauchwand und an
den Vorderarmen beiderseits, nicht an den Beinen sichtbar. Es bestanden
Prankenhände bei Status nach i.v.-Drogenabusus. Die Leber
war palpatorisch vergrössert mit etwa 13 cm. Über dem Herzen
war ein 2/6 Systolikum auskultierbar.
Der übrige Status war unauffällig.
Laborresultate
Es lag eine normochrome normozytäre Anämie mit einem Eintritts-
Hämoglobin von 5,2 g% (MCV 79,6 fl, MCH 28,2 pg) sowie eine
Thrombozytopenie mit 1810 9 /l vor.
Die Retikulozyten waren mit 106‰ deutlich erhöht. Es bestand eine
Anisozytose ++, eine Anisochromie + und eine Polychromie ++.
Sphärozyten (+) sowie Fragmentozyten ++ und Erythroblasten
2/200 waren nachweisbar. Das weisse Blutbild war unauffällig (Lc
5,7510 9 /l, 71,6% Neutrophile, 15,7% Lymphozyten, 7,6% Monozyten,
1,6% Eosinophile, 0,4% Basophile, 3,1% LUC-Zellen).
Die Elektrolyte lagen im Normbereich, das Bilirubin war leicht erhöht
mit 35 µmol/l. Sämtliche Leberenzyme und die alkalische
Phosphatase waren erhöht (ASAT 79, ALAT 66, GGT 158 alk Phos
158). Das CRP war im Normbereich. Die LDH war mit 3153 U/l
stark erhöht, die Gerinnung normal.
38,7 °C. Die CD4-Zellen waren mit 316/µl erniedrigt, der Coombs-
Test fiel negativ aus. Im Ultraschall des Abdomens wurde eine Splenomegalie
ohne weitere Pathologie gefunden.
Am 5. Hospitalisationstag war das subjektive und objektive Befinden
des Patienten deutlich besser. Wegen der Zytopenie wurde eine
Knochenmarkpunktion durchgeführt. Nach dem Eingriff verliess
der Patient gegen den Willen der behandelnden Ärztin und trotz psychiatrischer
Intervention mit liegendem Venflon erneut die Abteilung
und wurde nach Fahndung wegen Selbstgefährdung zurückgebracht.
Am 6. und 7. Hospitalisationstag blieb der Patient stabil. Mitpatienten
beobachteten, wie er sich Drogen i.v. applizierte. Am 8. Hospitalisationstag
war der Patient erneut von der Abteilung verschwunden.
Er wurde bewusstlos in einer Toilette im Keller des Spitals
aufgefunden. Der Patient hatte ein GCS von 6, eine spontane
Atmung und war kardiopulmonal stabil. Bei Verdacht auf Methadon-Intoxikation
brachte eine Narkan-Applikation keine Veränderung
des GCS. Im CT des Neurokraniums konnte weder eine Blutung
noch eine Raumforderung nachgewiesen werden. Im EEG
fanden sich generalisierte schwere Allgemeinveränderungen ohne
Herde oder Hinweise auf zerebrale Übererregbarkeit, insbesondere
lagen keine Epilepsiepotentiale vor. Im Verlauf wurde der Patient
zunehmend tachypnoisch. Bei Verdacht auf Methadon-Entzug
wegen der Narcan-Applikation wurde Methadon i.v. gespritzt, ohne
eine Veränderung zu erreichen. Während der Vorbereitung zur elektiven
Intubation kam es zur rapiden Allgemeinzustandsverschlechterung
mit anschliessender Asystolie. Der Patient wurde notfallmässig
intubiert und mechanisch reanimiert. Bei elektromechanischer
Dissoziation wurde der Patient 25 Minuten reanimiert, ohne
dass es zu erneuter spontaner Herzaktivität gekommen wäre.
Verlauf
Bereits am Eintrittstag war der Patient spurlos von der Abteilung
verschwunden, wurde jedoch nach einigen Stunden durch die Sanität
erneut von zu Hause zurückgebracht. Gleichentags wurden 2
Ec substituiert. Agitiert und unruhig stürzte der distanzlose Patient
wiederholt auf der Abteilung und war insgesamt schwer zu führen.
Eine geplante Gastroskopie scheiterte am 2. Hospitalisationstag.
Tags darauf fiel das Hämoglobin erneut auf 4,9 g% bei stabiler
Thrombozytenzahl.
2 EC-Konserven konnten verabreicht werden, danach verweigerte
der Patient ausser der Methadon- und Valium-Substitution jede weitere
Medikation. Gegen Nachmittag entwickelte er Fieber bis
Klinische Diagnosen
– Anämie und Thrombozytopenie unklarer Ätiologie
– Differentialdiagnose: medikamentös-toxisch
– Im Rahmen einer schweren gastrointestinalen Blutung
und chronischer Leberschädigung
– Intravasale Hämolyse
– Verdacht auf obere gastrointestinale Blutung
– Chronisch paranoide Schizophrenie
– Polytoxikomanie (Alkohol-, Opiat- und Benzodiazepinabusus)
– Zustand nach Seminom des Hodens
– HIV-Infektion
Diskussion
M. Krause
Die langjährige Krankengeschichte dieses
35jährigen Patienten endet mit einer fulminant
verlaufenden Erkrankung, die innerhalb von
2 Wochen zum Tode führte. Sein aktuelles
Leiden beginnt mit Schwäche, Anstrengungsdyspnoe,
Nausea und Erbrechen. Gleichzeitig
bemerkt der Patient ein purpuriformes Exanthem
und dunklen Urin. Der Verlauf im Spital
ist gekennzeichnet durch ein wechselndes, teils
delirantes zerebrales Zustandsbild und Fieber
über 38 °C. Anämie und Thrombopenie sind
die augenfälligsten Laborbefunde. Da bekannt
ist, dass er nebst Methadon regelmässig Benzodiazepine
und Alkohol konsumiert, besteht
der dringende Verdacht, dass er auch während
der Hospitalisation Drogen zu sich nimmt. Am
8. Hospitalisationstag wird er komatös auf
der Toilette aufgefunden. Sein Bewusstseinszustand
bleibt auch nach Naloxon und Flumazenil
unverändert, ein toxikologisches Screening
für Barbiturate und trizyklische Antidepressiva
ist negativ. Innerhalb von 3 Stunden wird er
zunehmend tachypnoisch und tachykard und
verstirbt schliesslich an kardialem Pumpversagen.
Welche seiner vorbestehenden Erkrankungen
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Klinisch-pathologische Konferenz (CPC)
bringen uns auf die richtige Spur, um diese
rasch und tödlich verlaufende Krankheit zu
erkennen? In unsere Überlegungen einzuschliessen
sind eine langjährige paranoide
Schizophrenie, eine Semicastratio rechts wegen
Seminom vor 9 Jahren, eine Hepatitis-C-Infektion
und eine HIV-Infektion. Mit seinem psychiatrischen
Leiden kann die aktuelle Symptomatik
nicht in Zusammenhang gebracht werden.
Vom Seminom war er durch die Operation
geheilt. Über die Aktivität der Hepatitis C
liegen keine Untersuchungen vor, die leicht erhöhten
Leberenzyme könnten Ausdruck einer
aktiven Infektion sein. Die HIV-Infektion besteht
über 10 Jahre, ist unbehandelt und hat
noch keine opportunistischen Infektionen zur
Folge gehabt. Dennoch ist die HIV-Infektion
bereits fortgeschritten, da die Zahl der CD4-T-
Lymphozyten deutlich reduziert ist (316/µl).
Der Autor glaubt deshalb, dass die HIV-Infektion
und die eindrücklichen hämatologischen
Befunde auf die richtige Fährte führen.
Die schwere Anämie (Hb 5,2 g/dl) erklärt die
Schwäche und Anstrengungs-Dyspnoe des Patienten.
Die hohe Retikulozytenzahl mit ausgeschwemmten
Erythroblasten, das erhöhte
Bilirubin, die hohe Lactatdehydrogenase (LDH
3153 U/l) und das fehlende Haptoglobin lassen
leicht die Diagnose einer hämolytischen Anämie
stellen. Das kleine durchschnittliche
Erythrozytenvolumen (79,6 fl) lässt zwar beim
ersten Blick einen Eisenmangel vermuten, doch
spricht das erhöhte Ferritin (667 ng/ml bei
normalem C-reaktivem Protein) dagegen. Die
B 12 - und Folsäure-Spiegel sind normal. Der hämolytische
Prozess zerstört auch transfundierte
Erythrozyten, was sich daran erkennen
lässt, dass das Hämoglobin auch nach insgesamt
4 Erythrozytenkonzentraten nicht angestiegen
ist. Gleichzeitig liegt eine schwere
Thrombopenie vor (1810 9 /l). Thrombopenien
sind bei HIV-Patienten häufig. Sie entstehen
sowohl durch verminderte Produktion
als auch durch einen erhöhten Verbrauch der
Plättchen [1]. Die beim Patienten frisch aufgetretene
Purpura ist Hinweis dafür, dass die
niedrige Plättchenzahl relativ rasch entstanden
ist.
Wie kann die Kombination «Hämolyse und
Thrombopenie» mit der HIV-Infektion in Verbindung
gebracht werden?
Eine Erklärung bieten Autoantikörper gegen
Blutzellen, welche diese Bizytopenie verursacht
haben. Autoimmun-assoziierte Phänomene
werden bei HIV-Infektionen häufig beobachtet,
und autoimmun-getriggerte Hämolysen sind
beschrieben worden [2]. Das gleichzeitige Auftreten
von Autoantikörper gegen Plättchen und
Erythrozyten wäre nicht ungewöhnlich (sog.
Evans-Syndrom), doch kann damit der akute
und letale Krankheitsverlauf nicht genügend
erklärt werden. Ein weiterer Beweis dagegen ist
der direkte Coombs-Test, welcher negativ ist
und eine Destruktion der Erythrozyten durch
Antikörper weitgehend ausschliesst.
Eine Coombs-negative Erythrozytendestruktion
mit Thrombopenie wird beim Hämophagozytose-Syndrom
beobachtet. Dabei handelt
es sich um eine überschiessende Makrophagenaktivierung
mit fulminantem klinischem
Verlauf. Fieber, Erbrechen, Zerfall des Allgemeinzustands,
Hepatosplenomegalie, Panzytopenie,
exzesshaft hohe Ferritinwerte, Hypofibrinogenämie
sowie erhöhte Triglyzeride,
LDH und Leberenzyme gehören zu den Symptomen
und Zeichen dieser aussergewöhnlichen
Krankheit [3]. Im Knochenmark erkennt
man die Erkrankung an der ausgeprägten
Erythrozytophagie durch Makrophagen. Die
Letalität ist hoch. Die Hämophagozytose wird
häufig durch Epstein-Barr-Virusinfekte und T-
Zell-Lymphome ausgelöst [3]. Sie wird auch
gehäuft in Assoziation mit HIV-Infektionen beschrieben
[4]. Da viele Elemente der Hämophagozytose-Krankheit
beim Patienten nicht
zutreffen, soll diese Diagnose nicht weiter in
Betracht gezogen werden.
Viele schwere Infektionskrankheiten gehen mit
Thrombozytenverbrauch einher. Gewisse Infektionen
können zusätzlich starke Hämolysen
auslösen [5]. Da die HIV-bedingte Immunsuppression
zu vielen Infektionen prädisponiert,
muss eine infektiöse Genese erwogen werden.
Die Pathomechanismen der Infekt-assoziierten
Hämolyse sind sehr unterschiedlich (Tab. 1).
Erreger, welche direkt eine Erythrozytendestruktion
verursachen, konnten nicht nachgewiesen
werden. Die Malaria und die Babesiose
Tabelle 1
Hämolyse-induzierende
Erreger (vereinfachend
modifiziert nach [5].
direkte Destruktion durch Erreger
a) direkter Befall der Erythrozyten Malaria, Babesiose, Bartonella
b) Toxinbildung Clostridium perfringens
indirekt
a) Antikörper gegen Erythrozyten Mycoplasma, Lues, Epstein-Barr-Virus
b) hämolytisch-urämisches Syndrom Shigella, Escherichia coli
c) mechanische Hämolyse an Klappen Endokarditis (verschiedene Erreger)
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Abbildung 1
Blutausstrich eines Patienten mit thrombotisch-thrombozytopenischer
Purpura. Es sind
viele Fragmentozyten vorhanden. Sie sind
daran zu erkennen, dass sie wie «halbierte»
Erythrozyten aussehen, die an der Bruchstelle
einen unregelmässigen Rand haben (zu Demonstrationszwecken
wurde das Blutbild
eines anderen Patienten gewählt).
sind im Blutbild leicht auszuschliessen. Infektionen
mit Bartonella bacilliformis kommen
bei uns nicht vor. Sie sind endemisch in den
Anden in Peru und Ecuador und führen zu
schweren intravasalen Hämolysen. Bei HIVinfizierten
Personen sind Infektionen mit anderen
Bartonella-Spezies beschrieben worden,
nämlich B. henselae und B. quintana. Klinisch
imponieren diese Infekte aber nicht mit einer
Hämolyse, sondern mit gefässreichen entzündlichen
Proliferationen auf der Haut oder in der
Leber, welche mit dem Begriff «bazilläre Angiomatose»
umschrieben werden. Eine Endokarditis
kann durch mechanische Hämolyse an
den veränderten Klappen eine Anämie mit Bildung
von Fragmentozyten verursachen. Fragmentozyten
sind mechanisch lädierte Erythrozyten,
die im Blutausstrich wie zerbrochene
Eierschalen aussehen (Abb. 1). Sie verkleinern
das im Automaten durchschnittlich errechnete
Erythrozytenvolumen, welches bei Hämolysen
normalerweise wegen der Retikulozytose erhöht
ist. Im Blutausstrich des Patienten sind
Fragmentozyten vorhanden und auskultatorisch
ist ein Systolikum zu hören. Obwohl die
sterilen Blutkulturen eine Endokarditis nicht
ausschliessen, glaubt der Autor, dass die Fragmentozyten
beim Patienten auf eine andere
Krankheit hinweisen.
Fragmentozyten entstehen nicht nur an Herzklappen,
sondern auch am veränderten Endothel
von mikrovaskulären Gefässzonen. Diese
Erkrankungen, kurz Mikroangiopathien genannt,
gehen typischerweise mit Hämolyse und
Thrombopenie einher. Die Hämolyse ist
Coombs-negativ, und die Thrombopenie ist
durch einen Plättchenverbrauch verursacht [6].
Die klinische Präsentation der Mikroangiopathien
ist durch das akute Auftreten von Fieber,
Anämie, Blutungen und Mikrozirkulationsstörungen
in verschiedenen Organen gekennzeichnet.
Der Verlauf ist oft fulminant. Mikroangiopathien
kommen beispielsweise bei ausgedehnter
intravasaler Metastasierung oder bei
angiotropen Lymphomen gleichzeitig mit einer
Aktivierung der Gerinnung vor. Die HIV-Infektion
prädisponiert zu Non-Hodgkin-Lymphomen
der B-Zellreihe, die zwar häufig extranodal,
aber selten exklusiv intravaskulär
lokalisiert sind. Die Gerinnung des Patienten
zeigt keinen Verbrauch an, weshalb ein intravaskuläres
Lymphom kaum in Frage kommt.
Zwei klassische Formen der Mikroangiopathie
ohne signifikante Verbrauchskoagulopathie
sind die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämische
Syndrom (HUS). Bei der thrombotisch-thrombozytopenischen
Purpura ist in erster Linie
die zerebrale Mikrozirkulation behindert,
während beim hämolytisch-urämischen Syndrom
vor allem die Niere mit akutem Versagen
betroffen ist. Oft ist es aber wegen überlappender
Klinik nicht möglich, die beiden Entitäten
eindeutig voneinander zu trennen [6].
Die pathogenetische Kette von Ereignissen,
welche diesen Erkrankungen zu Grunde liegt,
ist durch kürzlich veröffentlichte Arbeiten bereichert
worden. Der Überschuss von ungewöhnlich
grossen Multimeren des Von-Willebrand-Faktors
führt am Endothel an Stellen
mit hohen intravasalen Scherkräften zur vermehrten
Plättchenaggregation. Die dadurch
vor allem in kleinen Gefässen entstehenden
Plättchenthromben behindern die Mikrozirkulation
und führen zu einer mechanischen Lädierung
der Erythrozyten mit Fragmentation.
Wie Furlan et al. gezeigt haben, ist die Aktivität
jener Metalloproteinase stark reduziert, welche
die Multimerformen des Von-Willebrand-
Faktors in kleinere Einheiten schneidet [7]. Erstaunlicherweise
scheinen beim hämolytischurämischen
Syndrom andere Mechanismen
eine Rolle zu spielen, da die Aktivität der Metalloprotease
normal ist [7]. Verschiedene Infektionen
und Medikamente (Ticlopidin, Zytostatika)
sind als Trigger von TTP/HUS-Schü-
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ben bekannt [6, 8]. Schübe können aber auch
rezidivieren, ohne dass ein Auslöser zu erkennen
ist. Auch familiäre Formen kommen vor.
Bei HIV-Patienten werden TTP-Schübe gehäuft
beobachtet [9–11]. Diese treten meist
erst im fortgeschrittenen Stadium ihrer Krankheit
auf. In einer Untersuchung von Patienten
mit thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura,
welche auch zwei HIV-Patienten einschloss,
liessen sich IgG-Antikörper mit hemmender
Wirkung gegen die Metalloprotease
nachweisen [12]. Ob ein solcher Autoimmunmechanismus
bei der HIV-assoziierten thrombotisch-thrombozytopenischen
Purpura wirklich
vorliegt, muss an einer grösseren Zahl von
Patienten bewiesen werden.
Der hier vorgestellte Patient ist an einem akuten
Schub einer HIV-assoziierten thrombotisch-thrombozytopenischen
Purpura verstorben.
Das wechselnde Bild mit Verwirrung,
Delir und schliesslich Koma ist auf die zerebrale
Mikrozirkulationsstörung zurückzuführen,
welche im Schädel-Computertomogramm erwartungsgemäss
nicht zu erkennen ist. Das letale
kardiale Pumpversagen mit EKG-Veränderungen
und Laktatazidose (12,5 mmol/l) ist
mit einem terminalen Schub einer myokardialen
Mikroangiopathie zu erklären. Nausea und
Erbrechen lassen einem Mitbefall der gastrointestinalen
Gefässe, die bei Eintritt festgehaltene
Hämaturie eine diskrete Mitbeteiligung der
Niere vermuten. Möglicherweise ist der terminale
Mikroangiopathie-Schub durch eine Sepsis
ausgelöst worden, für deren Diagnose allerdings
keine Zeit mehr zur Verfügung stand.
Der Autor ist überzeugt, dass das behandelnde
Ärzteteam bewusst auf die TTP-Standardbehandlung
mit Kortikosteroiden, Plasmainfusionen
und -apherese verzichtet hat.
Diagnosen
1. HIV-assoziierte thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura, mit zerebralem, myokardialem,
eventuell intestinalem und renalem
Befall;
2. HIV-Infektion Stadium A2;
3. terminale Sepsis (?).
Autopsiebefunde
H. Moch
Bei der Autopsie liessen sich vor allem in
Gehirn, Herz und Pankreas zahlreiche hyaline
Mikrothromben, überwiegend in den präkapillären
Arteriolen und Kapillaren, jedoch
nicht in grossen Gefässen nachweisen. Die immunhistologische
Untersuchung zum Nachweis
von Fibrin zeigte, dass die hyalinen Mikrothromben
überwiegend aus Fibrin bestehen
(Abb. 2a und b). Eine entzündliche Infiltration
der Gefässwand fehlte. Teilweise fand sich
auch subendothelial hyalines Material. Die
Mikrothromben im Gehirn waren überwiegend
im Grosshirnkortex, weniger im Marklager
und vereinzelt auch in Kleinhirn und
Hirnstamm nachweisbar. Es bestand ein mässiges
raumforderndes Hirnödem (Hirngewicht
1550 g), jedoch keine Anhaltspunkte für eine
hypoxämische Enzephalopathie, eine Hirnblutung
oder eine Basilaristhrombose.
In den Nieren und im Knochenmark konnten
nur vereinzelt hyaline Mikrothromben nachgewiesen
werden (Abb. 2c). Folge dieser Mikrothromben
waren ischämische Veränderungen:
Im Herzen waren zahlreiche perakute
Herzmuskelfaser-Gruppennekrosen vorhanden,
im Pankreas lagen ebenfalls fokale Nekrosen
und ausgedehnte Hämorrhagien vor.
Daneben bestanden Zeichen einer hämorrha-
Abbildung 2a
Grosshirnkortex: Purpura cerebri. Nachweis
von hyalinen Fibrin-Mikrothromben in kleinen
Gefässen. Teilweise Exsudation von Fibrin
und Erythrozyten aus Gefässlumen (rechts).
Immunhistochemie (ABC-Elite-Methode) zum
Nachweis von Fibrinogen (217).
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Abbildung 2b
Myokard: zahlreiche hyaline Fibrin-
Mikrothromben. Immunhistochemie
(ABC-Elite-Methode) zum Nachweis von
Fibrinogen (280).
Abbildung 2c
Niere: glomerulärer Mikrothrombus.
SFOG-Färbung (560).
Abbildung 2d
Lunge: Fremdkörperriesenzelle mit
Phagozytose von kristallinem
Fremdmaterial in Alveolarsepten
bei i.v.-Drogenabusus. HE (560).
gischen Diathese in Form von diffusen Petechien,
subepikardial, subendokardial, im Myokard,
der Trachea, des distalen Ösophagus, im
Magen, Nierenbecken und in der Harnblase.
HIV-assoziierte Erkrankungen, wie z.B. eine
HIV-Enzephalitis, eine HIV-assoziierte Pneumopathie,
ein Kaposi-Sarkom oder eine HIV-
Lymphadenopathie, liessen sich nicht nachweisen.
Vereinzelt fand sich kristallines Fremdmaterial
in den Lungensepten (Abb. 2d), ein
Befund, der häufig bei intravenösem Drogenabusus
beobachtet werden kann. In der Leber
bestanden Hinweise für eine Hepatitis-C-Infektion
in Form einer teils follikulären lymphoplasmazellulären
Portalfeldinfiltration und
eines inkompletten bindegewebigen Leberparenchym-Umbaus.
Hinweise für eine Metastasierung
des vor 9 Jahren durch Orchiektomie
behandelten Seminoms lagen nicht vor.
2014

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Pathologisch-anatomische Diagnose:
Herzversagen bei thrombotisch-thrombozytopenischer
Purpura (M. Moschcowitz) in Assoziation
mit HIV-Infektion.
Pathologisch-anatomische Diskussion:
Die 1924 von Moschcowitz beschriebene
thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
(TTP, M. Moschcowitz) [13] gehört gemeinsam
mit dem 1955 von Gasser beschriebenen
hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS, M.
Gasser) [14] zu den thrombotischen Mikroangiopathien.
Bei beiden Syndromen kommt es
zur Bildung hyaliner Plättchenthromben und
damit zur Minderperfusion abhängiger Gewebe.
Während beim hämolytisch-urämischen
Syndrom die histologischen Veränderungen
vor allem die Nieren betreffen, sind bei der
thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura
die Hauptbefunde im Gehirn, aber auch häufig
in Herz, Pankreas und Nebennieren zu finden.
Ätiologisch geht dem hämolytisch-urämischen
Syndrom, vor allem bei Kindern, ein Infekt mit
Durchfällen voraus. Bei der Mehrzahl der Patienten
kann das Shigella-ähnliche Toxin von
Eschericha coli O 157: H 7 nachgewiesen werden.
Die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura kann idiopathisch, aber auch im Rahmen
verschiedenster Erkrankungen wie Infektionserkrankungen
oder Immunprozessen beobachtet
werden. Die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura kann durch Zytostatika
oder Immunsuppressiva ausgelöst werden sowie
Folge einer Bestrahlung oder neoplastisch
bedingt sein. Ein gehäuftes Auftreten wird
auch in der Schwangerschaft beschrieben (vor
allem im 3. Trimenon und postportal). Lange
Zeit wurde für beide Krankheitsbilder ein disseminierter
Endothelschaden in der Mikrozirkulation
postuliert. In jüngster Zeit lassen
verschiedene Untersuchungen vermuten, dass
ein Inhibitor der Von-Willebrand-Faktor-Cleaving-Protease
in der Pathogenese der thrombotisch-thrombozytopenischen
Purpura, aber
nicht des hämolytisch-urämischen Syndroms
beteiligt ist [15]. Mit dem Nachweis der Von-
Willebrand-Faktor-Cleaving-Protease ist in der
Zukunft möglicherweise ein hämolytisch-urämisches
Syndrom von einer thrombotischthrombozytopenischen
Purpura sicher abzugrenzen.
In dem hier besprochenen Fall tritt die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura bei
einem HIV-positiven Patienten auf. Bei HIV-
Infektionen werden signifikant höhere Inzidenzen
der verschiedenen Formen von Mikroangiopathien
beobachtet. So werden häufiger
zerebrale Vaskulitiden, okuläre Mikroangiopathie-Syndrome
und leukozytoklastische
bzw. eosinophile nekrotisierende Vaskulitiden
beobachtet. Häufig finden sich bei HIV-Infektionen
auch immunologisch bedingte Autoimmun-Thrombozytopenien.
Immunologisch
bedingte Thrombozytopenien mit plättchenreaktiven
Autoantikörpern treten bei bis zu
20% der HIV-positiven Patienten auf.
Ein Zusammenhang zwischen thrombotischen
Mikroangiopathien und HIV-Infektion wurde
erstmals 1987 von Jokela et al. beschrieben
[16]. Seitdem wurden über 93 Patienten mit
HIV-Infektion und thrombotischer Mikroangiopathie
publiziert [17–21]. Die Analyse dieser
Fälle zeigt bestimmte Besonderheiten der
thrombotischen Mikroangiopathien bei HIV-
Infektion: Die thrombotischen Mikroangiopathien
(HUS und TTP) haben bei HIV-Patienten
eine äusserst hohe Prävalenz, bei fortgeschrittenen
Aids-Stadien bis zu 5,9%. Während in
fortgeschrittenen Aids-Stadien häufiger das
hämolytisch-urämische Syndrom auftritt, sieht
man die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura schon in früheren Aids-Stadien. Oftmals
ist die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura das erste Symptom einer HIV-
Infektion [22]. Der Verlauf von thrombotischthrombozytopenischer
Purpura und hämolytisch-urämischem
Syndrom bei HIV-Infektionen
ist sehr schlecht [23–30]. In einer Untersuchung
zeigte sich, dass 63% der Patienten mit
hämolytisch-urämischem Syndrom an diesem
Krankheitsbild starben, aber auch 43% der
TTP-Patienten [17]. Damit haben thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura und hämolytisch-urämisches
Syndrom die schlechteste
Prognose aller Aids-assoziierten Erkrankungen.
Wegen der Häufigkeit und der prognostischen
Relevanz der thrombotischen Mikroangiopathien
erscheint es gerechtfertigt, die
thrombotischen Mikroangiopathien zu den
Aids-assoziierten Erkrankungen zu zählen.
2015

Klinisch-pathologische Konferenz (CPC) Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 51/52
Literatur
1 Ballem PJ, Belzberg A, Devine DV, Lyster D, Spruston B,
Chambers H, et al. Kinetic studies of the mechanism of
thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency
virus infection. N Engl J Med 1992;327:1779–84.
2 De-Angelis V, Biasinutto C, Pradella P, Errante D. Mixedtype
auto-immune haemolytic anaemia in a patient with HIV
infection. Vox Sang 1995;68:191–4.
3 Su I-J, Wang C-H, Cheng A-L, Chen R-L. Hemophagocytic
syndrome in Epstein-Barr virus-associated T-lymphoproliferative
disorders: disease spectrum, pathogenesis and management.
Leuk Lymphoma 1995;19:401–6.
4 Grateau G, Bachmeyer C, Blanche P, Jouanne M, Tulliez M,
Galland C, et al. Haemophagocytic syndrome in patients infected
with the human immunodeficiency virus: nine cases
and a review. J Infect 1997;34:219–25.
5 Berkowitz FE. Hemolysis and infection: categories and mechanisms
of their interrelationship. Rev Infectious Dis 1991;
13:1151–62.
6 Krause M, Fehr J, Gmür J, Keusch G, Frick P, Oelz O. Die
mikroangiopathischen hämolytischen Anämien. Schweiz
Med Wochenschr 1986;116:1666–74.
7 Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA,
Brenner B, et al. Von Willebrand Factor-cleaving protease in
thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic
uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339:1578–84.
8 Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, Yarnold
PR, Kwaan HC, Green D. Thrombotic thrombocytopenic
purpura associated with ticlopidine. Ann Intern Med 1998;
128:541–4.
9 Nair JMG, Bellevue R, Bertoni M, Nair JMG, Bellevue R,
Bertoni M, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in
patients with the acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS) related complex: a report of two cases. Ann Intern
Med 1988;109:209–12.
10 Chu QD, Medeiros LJ, Fisher AE, Chaquette RF, Crowley
JP. Thrombotic thrombocytopenic purpura and HIV infection.
South Med J 1995;88:82–6.
11 Moore RD. Schistocytosis and a thrombotic microangiopathy-like
syndrome in hospitalized HIV-infected patients. Am
J Hematol 1999;60:116–20.
12 Tsai HM, Lian EC-Y. Antibodies to von Willebrand factorcleaving
protease in acute thrombotic thrombocytopenic
purpura. N Engl J Med 1998;339:1585–94.
13 Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles
and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc N Y
Pathol Soc 1924;24:21–4.
14 Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann R, Oechslin R.
Hämolytisch-urämische Syndrome: bilaterale Nierenrindennekrosen
bei akuten erworbenen hämolytischen Anämien.
Schweiz Med Wochenschr 1955;85:905–9.
15 Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA,
Brenner B, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in
thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolyticuremic
syndrome [see comments]. N Engl J Med 1998;339:
1578–84.
16 Jokela J, Flynn T, Henry K. Thrombotic thrombocytopenic
purpura in a human immunodeficiency virus (HIV)-seropositive
homosexual man. Am J Hematol 1987;25:341–3.
17 Sutor GC, Schmidt RE, Albrecht H. Thrombotic microangiopathies
and HIV infection: report of two typical cases, features
of HUS and TTP, and review of the literature. Infection
1999;27:12–5.
18 Avery RA, Denunzio TM, Craig DB. Thrombotic thrombocytopenic
purpura associated with HIV and visceral Kaposi’s
sarcoma treated with plasmapheresis and chemotherapy.
Am J Hematol 1998;58:148–9.
19 Badesha PS, Saklayen MG. Hemolytic uremic syndrome as a
presenting form of HIV infection. Nephron 1996;72:472–5.
20 Bell WR, Chulay JD, Feinberg JE. Manifestations resembling
thrombotic microangiopathy in patients with advanced human
immunodeficiency virus (HIV) disease in a cytomegalovirus
prophylaxis trial (ACTG 204). Medicine (Baltimore)
1997;76:369–80.
21 Beris P, Dunand V, Isoz C, Reynard C. Association of thrombotic
thrombocytopenic purpura and human immunodeficiency
virus infection. Nouv Rev Fr Hématol 1990;32:
277–80.
22 Cruccu V, Parisio E, Pedretti D, Villa A, Confalonieri F. HIVrelated
thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) as first
clinical manifestation of infection. Haematologica 1994;
79:277–9.
23 de Man AM, Smulders YM, Roozendaal KJ, Frissen PH.
HIV-related thrombotic thrombocytopenic purpura: report
of 2 cases and a review of the literature. Neth J Med 1997;51:
103–9.
24 Gadallah MF, el-Shahawy MA, Campese VM, Todd JR, King
JW. Disparate prognosis of thrombotic microangiopathy in
HIV-infected patients with and without AIDS. Am J Nephrol
1996;16:446–50.
25 Henry K, Flynn T. Association of thrombotic thrombocytopenia
purpura (TTP) and human immunodeficiency virus
(HIV) infection [letter]. Am J Hematol 1988;29:182.
26 Jorda M, Rodriguez MM, Reik RA. Thrombotic thrombocytopenic
purpura as the cause of death in an HIV-positive
child. Pediatr Pathol 1994;14:919–25.
27 Leaf AN, Laubenstein LJ, Raphael B, Hochster H, Baez L,
Karpatkin S. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated
with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)
infection. Ann Intern Med 1988;109:194–7.
28 Prasad VK, Kim IK, Farrington K, Bussel JB. TTP following
ITP in an HIV-positive boy. J Pediatr Hematol Oncol 1996;
18:384–6.
29 Salem G, Terebelo H, Raman S. Human immunodeficiency
virus associated with thrombotic thrombocytopenic purpura:
successful treatment with zidovudine. South Med J
1991;84:493–5.
30 Veenstra J, van der Lelie J, Mulder JW, Reiss P. Low-grade
thrombotic thrombocytopenic purpura associated with HIV-
1 infection. Br J Haematol 1993;83:346–7.
2016