Inspektionen und Auditierungen in der Pharmaindustrie - Swiss ...

Inspektionen und Auditierungen
in der Pharmaindustrie
Einleitung, Begriffsdefinition und
rechtliche Grundlagen
Dr. Heinrich Prinz
PDM-Consulting
und CellMed AG,
Groß-Zimmern
Zusammenfassung
Audits und Inspektionen in der Pharmaindustrie werden nicht nur von den
Gesetzen gefordert; sie werden auch erwartet im Hinblick auf regulatorische
Anforderungen im GMP- und DIN-EN-ISO-Bereich.
In allen für die Pharmaindustrie notwendigerweise einzuhaltenden einschlägigen
Regelwerken wird die Durchführung von Inspektionen und Selbstinspektionen
gefordert. Sie erstrecken sich sowohl auf die Durchführung im eigenen
Hause und somit auf die internen Abläufe als auch auf externe Lieferanten
und Dienstleister; zumindest auf jene, die qualitätsrelevante Produkte und
Leistungen erbringen.
Sowohl in der Literatur als auch in den deutschen, europäischen, amerikanischen
und weltweit anerkannten Regelwerken wird die Durchführung von
Überwachung und Überprüfung der Einhaltung von Anforderungen durch
verschiedene Begriffe benannt.
Um ein einheitliches Verständnis für die einzelnen Begriffe zu Grunde zu legen,
werden in dem nachfolgenden Beitrag die jeweils gebräuchlichen Benennungen
im Einzelnen erläutert und deren Zusammenhang kurz dargestellt.
Es ist sinnvoll, dass im Grunde genommen nur zwischen zwei Begriffen unterschieden
werden sollte, den der Selbstinspektion und den der Inspektion.
Beide haben dasselbe Ziel, werden jedoch nur in Hinblick auf ihre Anwendung
und Durchführung unterschieden. Selbstinspektionen sind gemäß
GMP-Regularien interne, d. h. im Unternehmen selbst durchzuführende Inspektionen,
alle anderen Audits/Inspektionen fallen unter den Begriff Inspektionen.
Es wird letztendlich immer die Fähigkeit beurteilt, ob das betrachtete
Unternehmen/die inspizierten Abläufe in der Lage ist/sind, spezifizierte Qualitätsprodukte
zu erzeugen.
Abstract
Inspections and Audits in the Pharma Industry/Introduction, Definition of
Terms and Legal Basics
Performing of audits/inspections in the pharma industry is a regulatory requirement
as well as an expectation to supervise the implementation of the
regulatory requirements of GMP and DIN EN ISO, respectively. The performance
of inspections and self-inspections is necessarily to be followed by the
pharmaceutical companies based on the common requirements and the
laws. They have to be performed in-house on internal procedures and also
for external suppliers and service providers, at least on those for the quality
relevant products.
11

The definition of the performance of the supervision following the requirements
are totally defined in a different way in the literature as well as in the
national, European, American, and worldwide regulations. For a unique understanding/definition
of all these different terms used the definition and, together
with it, the association will be explained.
Finally it is useful to distinguish only between two definitions that of “self-inspection”
and “inspection”.
Both together have the same target but will be different in performance and
use. Self-inspections based on the GMP directive are internal inspections,
i. e. performed in the own working company and departments. All the other
inspections will be named as such. At least it is the common goal to make
sure that the company/the inspected work is fit to assure products of the
desired quality.
Key words
Auditierung · DIN EN ISO · GMP · Inspektionen
1. Regulatorische Vorgaben für Inspektionen
12
1.1 EG-GMP-Regelwerke und Vorgaben aus deutschen Regelwerken
Die europäischen und auch die internationalen Leitlinien der Guten Herstellungspraxis
(GMP-Regelwerke) zusammen mit ihren entsprechenden Anhängen und
weiteren Ausführungen (CPMP, ICH, PIC etc.) sind praktisch die Basis für eine
fachgerechte Herstellung von pharmazeutischen Produkten und Arzneimitteln.
Im Zusammenhang mit diesen Anhängen sollte erwähnt werden, dass im EG-
GMP-Leitfaden, Teil II, die Herstellung und Qualitätskontrolle der pharmazeutischen
Wirkstoffe (API, Active Pharmaceutical Ingredients) geregelt ist. Auch
hier wird die Notwendigkeit der Durchführung von Selbstinspektionen erwähnt.
Diese Regelwerke legen auf der einen Seite fest, welche Qualitätsstandards bei
der Herstellung und Kontrolle dieser Produkte angewendet werden müssen. Auf
der anderen Seite stellen sie sicher, dass bei ihrer Umsetzung Produkte von
anerkannter Qualität gefertigt und vertrieben werden. Die Einhaltung dieser Regelwerke
wird durch die nationalen Behörden laufend überwacht. Eine entsprechende
Festlegung über die Durchführung von Inspektionen ist in der Neufassung
der EG-GMP-Direktive aufgeführt (Anlage 1).
In Deutschland ist die gesetzlich festgelegte nationale Überwachung der pharmazeutischen
Hersteller im Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG)
aufgeführt (Anlage 2). Zusammen mit der Verordnung über die Anwendung der
Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen
und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von
Produkten menschlicher Herkunft (AMWHV) und den EG-GMP-Regelwerken
sind sie als Grundlage der behördlichen Inspektionen zu sehen.
Neben der behördlichen Überwachung ist der pharmazeutische Unternehmer
selbst auch in die Pflicht genommen, in seinem Betrieb die einzelnen Abläufe
und Tätigkeiten zu hinterfragen und damit zu inspizieren. Diese Beauftragung
erwächst aus der schon oben erwähnten Betriebsordnung für pharmazeutische
Unternehmen und der einzuhaltenden EG-GMP-Direktive zusammen mit dem
GMP-Leitfaden (Anlagen 3, 4 und 5).
Diese eigenverantwortliche Tätigkeit wird in den Regelwerken als Selbstinspektion
definiert, d. h. die Inspektionen führen Personen des eigenen Unternehmens
aus, die verständlicherweise nicht selbst in diese Arbeiten involviert sind
oder hierfür eine direkte Verantwortung haben.

Neben den erwähnten Inspektionen durch die Behörden in den Pharmaunternehmen
und der Durchführung von Selbstinspektionen werden in zunehmendem
Maße auch externe Lieferanten und Dienstleister inspiziert. Besonders vor der
Aufnahme geschäftlicher Beziehungen und dann nachfolgend laufend wird die
eigenverantwortliche Überwachung durch den Auftraggeber durchgeführt.
Bei der Vergabe der entsprechenden Aufträge ist es wichtig, dass der Auftraggeber
sich von der Qualitätsfähigkeit des Auftragnehmers überzeugt. Dies kann
zum einen über Inspektionen erfolgen oder durch eigene, intern festgelegte Kriterien,
die diese Unternehmer erfüllen müssen. Wie in den schon oben erwähnten
Hinweisen aus der EG-GMP-Direktive als auch dem Leitfaden wird die
Wahrnehmung dieser Verantwortung in den entsprechenden Kapiteln festgelegt.
Es sollte aber darauf hingewiesen werden, dass eine Auditierung nicht
zwingend notwendig ist, sondern dem Auftraggeber überlassen bleibt [5].
1.2 FDA-Vorgaben
Analog nationalen und europäischen Regelwerken sehen die amerikanischen
Gesetze ebenfalls eine Überwachung der pharmazeutischen Betriebe durch die
FDA vor. Neben der gemeinsamen gesetzlichen Verpflichtung der jeweiligen Behörden
zu Inspektionen gibt es Unterschiede zwischen der EU und den USA in
der Zielsetzung und Durchführung der Inspektionen. Sie sollen hier kurz aufgeführt
werden [1].
Gesetzliche Unterschiede
Die Inspektionsberichte der FDA werden öffentlich gemacht (Internet).
Zielsetzung
Der FDA-Standpunkt basiert strikt auf der Überprüfung der Übereinstimmung
mit internen und externen Vorgaben zusammen mit Sanktionen; Europa basiert
auf Vertrauen und Kooperation.
Durchführung
Die FDA führt häufiger unangemeldete Inspektionen in den USA durch und ist
stärker involviert in Inspektionen vor der Zulassung. Im Gegensatz zu europäischen
und deutschen Inspektionen sind sie stärker am Papier orientiert und
die Inspektoren sind länger im Unternehmen. Die Inspektoren der FDA werden
„Investigators“ genannt. Neben der gesetzlichen Aufgabe der FDA gibt es aber
auch die Verpflichtung der pharmazeutischen Hersteller, auf der Grundlage der
cGMP-Regularien der FDA Selbstinspektionen durchzuführen [11]. Die Vorgaben
hierfür sind, da es sich bei den GMP-Regelwerken um nahezu gleichlautende
Anforderungen handelt, generell im Wortlaut und den Erwartungen analog
den nationalen und europäischen Anforderungen. Sie sollen hier nicht nochmals
aufgeführt werden.
Vermehrt wird jedoch – im Gegensatz zu den deutschen und europäischen Behörden
– bei der FDA darauf geachtet, dass mindestens qualitätsrelevante Zulieferer
und Dienstleister von den Auftraggebern vor Auftragserteilung auditiert
worden sind. Eine laufende, regelmäßige Überprüfung mittels Audit wird dann
weiterhin erwartet.
1.3 Qualitätsmanagement-Normen, DIN EN ISO 900X
Immer mehr nehmen in der Pharmaindustrie die Qualitätsmanagement-Normen
der DIN EN ISO 900X Reihe aus dem Jahr 2008 einen Platz zumindest bei der
Implementierung eines Qualitätsmanagement-Systems ein. Diese Normen haben
zur Grundlage, dass ein Unternehmen ein Qualitätsmanagement-System
einführt, das geeignet ist sicherzustellen, dass alle qualitätsrelevanten Abläufe
13

FDA-Inspektionen von
Arzneimittel- und
Wirkstoffherstellern
Dr. Reiner Kirrstetter,
Dr. Kurt E. Moerck
Sanofi-Aventis
Deutschland GmbH,
Global Quality Audit,
Frankfurt/Main
Zusammenfassung
Die Inspektionsschwerpunkte der FDA, basierend auf dem systemorientierten
Inspektionsmodell, werden eingehend beschrieben. Daraus resultierende
GMP-Verletzungen aus Sicht der FDA werden vorgestellt und anhand
von Beispielen erläutert.
Da das Inspektionsmanagement einer Pharma-Firma einen wesentlichen
Einfluss auf den Erfolg einer Inspektion hat, wird der Umgang mit FDA-Inspektoren
umfangreich dargelegt. Die Wichtigkeit der Vorbereitung wird betont,
Grundregeln für den Umgang mit FDA-Inspektoren gegeben und die
Konsequenzen der Inspektionen beschrieben.
Zu Beginn des Artikels werden einige grundsätzliche Anmerkungen zu FDA-
Inspektionen im vorgegebenen politischen Umfeld gemacht. Das Bild wird
abgerundet mit Erfahrungen aus Sicht der Pharma-Industrie und einem Ausblick
auf die nahe Zukunft.
Abstract
FDA Inspections of Manufacturers of Drugs and Active Pharmaceutical Ingredients
The main topics of FDA inspections based on the integrated quality systembased
approach are described in detail. GMP deficiencies that FDA has
found when inspecting each system are presented with examples.
As the inspection management of a company has a direct influence on the
results of an inspection, preparing and hosting of FDA inspections are outlined
extensively. The importance of preparation is emphasized, ground rules
on how to deal with inspectors are provided, and consequences arising from
FDA inspections are described.
At the beginning of the article, some basic remarks concerning FDA inspections
in the current political climate are given. Finally, the experience of the
pharmaceutical industry in the last few years is provided together with a look
into the future.
80
Key words FDA-Inspektionen · GMP-Verletzungen · Inspektionsmanagement,
Industrieerfahrungen

1. Grundsätzliches zu FDA-Inspektionen: Das politische Umfeld
Für die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration)
steht der Schutz der öffentlichen Gesundheit in den USA im Mittelpunkt.
Ihre Aufgabe ist die Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit von Human- und
Tierarzneimitteln, biologischen Produkten, Medizinprodukten, Lebensmitteln
und strahlenemittierenden Geräten. Dies trifft sowohl für alle in den USA hergestellten
wie auch importierten Produkte zu. Daher ist die Überwachung der
GMP-gerechten Herstellung und Verteilung von Arzneimitteln, pharmazeutischen
Wirkstoffen, Biologika und Impfstoffen eine der Hauptaufgaben der
FDA. Federal Food, Drug and Cosmetic Act, Code of Federal Regulations
(21 CFR) und zahlreiche Richtlinien und Anweisungen sowohl an die pharmazeutische
Industrie als auch an die FDA-Inspektoren selbst bilden die Grundlagen,
wie die GMP-Überwachungen vorgenommen werden sollen. Dabei gibt es
aber auch persönliche Interpretationen der Überwachungsbeamten.
Für das 21. Jahrhundert wurden zwei Prioritäten der FDA festgelegt, die das
konkrete Handeln bestimmen sollen:
Strong Science (starke Wissenschaftsorientierung)
Product Safety (Produktsicherheit)
Mit diesen Zielvorgaben will die FDA erreichen, dass regulatorische Entscheidungen
klar und nachvollziehbar getroffen werden. Gesundheitsrisiken für die
Bevölkerung sollen schnell erkannt und Maßnahmen zu deren Behebung umgehend
eingeleitet werden können. Als Hauptziel bleibt, die Sicherheit aller medizinischen
Produkte für den amerikanischen Bürger zu gewährleisten oder, wenn
möglich, noch weiter zu verbessern. Einige Kernaussagen der FDA hierzu sind
in Abb. 1 wiedergegeben.
Aber kann die FDA mit ihrem GMP-Überwachungsprogramm zufrieden sein? Es
sieht kaum danach aus. Schon vor einigen Jahren (2002) sagte ein hoher FDA-
Beamter: „We need to re-invent our inspections. We are supposed to inspect
most manufacturers of products every other year. But we do it less than 10 %.
We´ve got to find some innovative ways of reforming the process, because the
creditability is drifting away“ (FDA Senior Associate Commissioner Bill Hubbard).
Vergleicht man dieses Statement mit einer Aussage vom April 2008 („The
FDA of the last century is not configurated to regulate this century´s globalized
pharmaceutical industry”; FDA Director Janet Woodcock), bleibt es bei den
FDA about FDA
“Our work is a blending of law and science aimed at protecting consumers”
“FDA´s regulatory and quality control systems for pharmaceutical products have
become a gold standard for the world”
“The FDA requirements and expectations are well known and should offer no
surprises to those being inspected”
“We need to be able to assure that both the product and site of manufacture are
acceptable before a drug gets into our country”
Abb. 1: Zitate der FDA über sich selbst.
81

82
selbstkritischen Aussagen. Seit Jahren sieht sich die FDA auch von außerhalb
kritisiert, dass ihre Entscheidungsprozesse nicht transparent seien. Eine Task
Force zu diesem Thema soll nun eingesetzt werden. Bezüglich Inspektionen
wirft der „Government Accountability Office Report“ 2008 der FDA vor, GMP-
Übertretungen bei Auslandsinspektionen nicht zeitgerecht zu verfolgen, die zu
Warning Letters geführt haben [3].
Die großen Herausforderungen der FDA können an einigen Beispielen verdeutlichen
werden:
Die gegenwärtigen Rahmenbedingungen der FDA ermutigen die pharmazeutische
Industrie immer noch nicht, Innovationen vorzunehmen. Viele Pharmafirmen
warten daher meistens ab, bis sie durch konkrete Anweisungen der
FDA dazu veranlasst werden.
Die Entwicklungskosten eines neuen Arzneimittels sind deutlich gestiegen,
die klinischen Prüfungen werden immer umfangreicher und führen damit auch
zu höheren Kosten. Andererseits fordern die betroffenen Patienten neue Medikamente
sowohl von der Industrie als auch von der FDA.
Das Budget der FDA ist für den Inspektionsbereich nicht sehr viel größer geworden.
Es floss viel Geld in die Bekämpfung des Terrorismus, aber auch der
Arzneimittelfälschungen. Im Juli 2009 veröffentlichte die FDA den Entwurf
einer neuen Richtlinie (Draft Guidance for Industry) zur Eindämmung von Arzneimittelfälschungen.
Im Juni 2009 verabschiedete der amerikanische Kongress neue Gesetze, mit
denen der FDA Verantwortung und Autorität bei der Bekämpfung des Nikotinmissbrauchs
übertragen wurden.
Auch die vielen pharmazeutischen Wirkstoffe, die aus China und Indien in die
USA importiert werden, fordern die FDA heraus. Auf nähere Einzelheiten wird
im Kapitel 6 eingegangen.
Die FDA selbst hat erkannt, dass es in ihrer großen Behörde viele Unstimmigkeiten
und Reibungsverluste gibt: zwischen den Beamten in Washington (genannt:
Headquarter) und den Inspektionsbeamten (genannt: Field), aber auch
zwischen den verschiedenen Großabteilungen CDER (Center for Drug Evaluation
and Research), CBER (Center for Biologics Evaluation and Research)
und ORA (Office of Regulatory Affairs).
Die Zukunft wird zeigen, welche Konsequenzen die Schwerpunkte des neuen
FDA-Commissioner Dr. Margaret Hamburg haben werden. In ihrer ersten Rede
beim Food and Drug Law Institute im August 2009 kündigte sie einige Maßnahmen
an, die die Effektivität der Behörde erhöhen sollen; unter anderem sagte
sie: „When FDA finds that a firm is significantly out of compliance, we expect a
prompt response to our findings. In some cases, serious violations have gone
unaddressed for far too long. These include violations involving product quality
and safety, adulteration and misbranding; false, misleading or otherwise unlawful
labelling; and misleading advertising” [4].
Die US-Behörde hat in den letzten Jahren eine Reihe neuer Initiativen gestartet.
Im August 2002 wurde von dem kommissarischen Leiter der FDA, Dr. Lester M.
Crawford, die neue GMP-Initiative für das 21. Jahrhundert vorgestellt, mit dem
Untertitel: „A science and risk-based approach to product quality regulation
incorporating an integrated quality systems approach“ [5, 6]. Bei dieser Initiative
ging es laut der damaligen Leiterin der Zulassungsabteilung für Arzneimittel
CDER, Dr. Janet Woodcock, „not just about cGMPs. It is about regulation of
drug quality“. Die aus Sicht der FDA erreichten Ergebnisse während der Laufzeit
der Initiative über zwei Jahre wurden in einem Abschlussbericht der FDA vom
September 2004 beschrieben [7, 8].

Kunden-Audits aus Sicht der
Lieferanten von Ausgangsstoffen
zur Herstellung von
Arzneimitteln
Ein Erfahrungsbericht
Dipl.-Chem.
Karl Metzger
gmPlan GmbH,
Pinneberg
Zusammenfassung
In dem nachfolgenden Beitrag geht es um die Vorbereitung, die Durchführung
und die Nachbereitung von Audits durch Kunden bei Lieferanten von
Ausgangsstoffen zur Verwendung in der Herstellung von Arzneimitteln. Der
Erfahrungsbericht basiert auf Erkenntnissen von einigen Dutzend Kunden-
Audits aus Sicht des Auditierten. Neben der − sicherlich subjektiven − Schilderung
von Eindrücken soll dieser Beitrag einerseits als ein Werkzeug für den
Auditierten zur Überprüfung, wo die Abwicklung von Kunden-Audits noch
optimiert werden kann, und andererseits für Auditoren zur Reflektion des Eindrucks,
den man unter Umständen beim Kunden hinterlässt, dienen.
Abstract
Audits by Customers from the Point of View of Suppliers of Ingredients for the
Manufacture of Medicinal Products / Report on experience
The following article is about the preparation, the performance, and the follow-up
of audits by customers at suppliers of active pharmaceutical ingredients
and excipients to be used in the manufacture of medicinal products.
This report is based on the experience of many of customer audits with the
view of the auditee. Apart from the − probably subjective − description of
impressions this contribution should serve as a tool on the one hand for the
auditee to check at which points the handling of customer audits might be
optimised, and on the other hand for auditors to reflect the impression that
one might leave at the customer.
Key words Arzneimittelherstellung · Audit· Lieferantenbewertung · Wirkstoffherstellung
120
1. Vorbemerkung
Der EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel fordert vom
pharmazeutischen Unternehmer, dass er am Einkauf von Ausgangsstoffen qualifiziertes
Personal beteiligen soll, das die Zulieferer genau kennt. Ausgangsstoffe
sollten nur von zugelassenen Lieferanten bezogen werden. Die Durchführung
eines Audits ist eine der besten Möglichkeiten, den Lieferanten, sein Qualitätssystem
und seine Produkte kennenzulernen.

Um solch ein Audit effektiv zu gestalten, sollte es von beiden Seiten strukturiert
abgewickelt werden. Da zwar nach wie vor − in der Idealvorstellung − der
Lieferant den Kunden als König erachtet, der Kunde inzwischen den Lieferanten
aber als Partner ansieht, sollte ein Audit partnerschaftlich ablaufen,
damit beide Parteien den optimalen Nutzen aus solch einem Audit ziehen können.
2. Eigene Vorbereitung
Die Vorbereitung des Audits beginnt mit der Anfrage des Kunden. Zunächst
sollten die gegenseitigen Erwartungen abgeklärt sowie ein für beide Seiten geeigneter
Termin vereinbart werden.
Für den Lieferanten ist es wichtig, dass er sich mit den Erwartungen des Kunden
vertraut macht. Dazu gehört vor allem die Klärung der folgenden Fragen:
Welche Produkte sind für den Kunden interessant?
Welche internen Prozesse betreffen den Kunden?
Sind Schnittstellen zum Kunden definiert und wenn ja: welche und wie?
Welche Qualitätsstandards erwartet der Kunde?
Wieviele Mitarbeiter des Kunden werden zum Audit erscheinen und aus welchen
Bereichen (z. B. Qualität, Einkauf, Entwicklung) kommen sie?
Was möchten die Auditoren sehen?
Wie lange soll das Audit dauern?
Beim Lieferanten sind intern folgende Punkte zu klären:
Gibt es bereits Geheimhaltungsvereinbarungen oder sind solche abzuschließen?
Gibt es Dinge oder Bereiche, die der Kunde (z. B. aus Wettbewerbsgründen)
nicht sehen sollte?
Der Zeitpunkt des Audits ist ein nicht zu vernachlässigender Faktor. Es nützt
beiden Parteien nichts, wenn der Lieferant − eventuell unter Druck gesetzt −
einem kurzfristig anberaumten Termin zustimmt, aber eigentlich (noch) nicht bereit
für ein Audit ist.
3. Das Audit
Am Anfang des Audits steht die Begrüßung. In diesem Rahmen sollten die beteiligten
Personen und die ihnen zugedachte Rolle während des Audits vorgestellt
werden. Geklärt werden sollte hier vor allem, wer die zentralen Ansprechpartner
der beteiligten Parteien sind. Ferner macht es Sinn, die zu auditierende
Firma vorzustellen und dabei Punkte wie z. B.
Firmenstruktur und -geschichte
Produktpalette
Personal und Organigramme
Werksgelände
Qualitätssicherungssystem
in Grundzügen zu erklären. Oft kann es hilfreich sein, dass auch der Kunde einen
Überblick über die eigene Firma, deren Aktivitäten und die Perspektive der
Beziehungen zum Auditierten präsentiert.
121

Zum Schluss dieser Eröffnungsphase sollte der weitere Ablauf des Audits noch
einmal − am besten auf Grundlage eines vorliegenden Zeitplanes − abgestimmt
werden.
Anschließend geht es dann im Allgemeinen in „medias res“, d. h. entweder steht
zunächst ein Betriebsrundgang an − hier hat sich inzwischen die Verfolgung des
Materialflusses vom Wareneingang zum Warenausgang oder umgekehrt eingebürgert
− oder der Kunde beginnt mit der Sichtung von Dokumenten. In dieser
Phase ist entscheidend, mit welchem Typ Auditor man es zu tun hat.
122
4. Der menschliche Faktor − Teil 1: Die Auditoren
Je nach Auditor muss man sich auf unterschiedliche Verläufe, Schwerpunkte
und Diskussionen einstellen. Im Folgenden werden verschiedene Typen von Auditoren
und ihre Vorgehensweisen erörtert.
Der Qualifizierte
Der Qualifizierte ist der Auditor, von dem man − sofern man nichts zu verbergen
hat − als Lieferant träumt. Der Qualifizierte ist sattelfest in der Theorie, d. h. er
kennt die relevanten Richtlinien und hat ausgiebige Praxiserfahrung in den Bereichen
Herstellung, Qualitätssicherung und Audit-Durchführung. Er ist gut vorbereitet
und mit den Produkten, die Gegenstand seines Audits sind, vertraut.
Der Qualifizierte stellt zwar unter Umständen die wirklich unangenehmen Fragen,
weil er die wunden Punkte aus seiner eigenen Erfahrung kennt, hat aber oft
auch gute Tipps zur Beseitigung von Schwachstellen. Er ist guten Argumenten
gegenüber aufgeschlossen, so dass erkannte Probleme teilweise schon in der
Diskussion vor Ort geklärt werden können.
Der Theoretiker
Der Theoretiker kennt zumindest eine relevante Guideline, und zwar sehr genau.
Bedauerlicherweise hat er keine Praxiserfahrung und ist auch nicht willens,
praktische Aspekte zu akzeptieren. ’Sollte’ heißt bei ihm ’muss’, und jeglicher
Interpretationsspielraum hinsichtlich der Auslegung und Umsetzung der Richtlinien
in die betriebliche Praxis ist für ihn − wahrscheinlich aus Unsicherheit aufgrund
der fehlenden praktischen Erfahrung − nicht existent. In solch einem Fall
nützen die besten Argumente und auch wissenschaftlich fundierte Nachweise
nichts.
Der Bedenkenträger
Der Bedenkenträger hat etwas vom Theoretiker, kennt aber leider oft nicht einmal
eine relevante Guideline richtig. Dafür hat er schon die schrecklichsten Geschichten
gehört und doziert auch gerne bei der Besichtigung der Herstellung
der ersten Wirkstoffvorstufen über Umgebungsanforderungen, die im Allgemeinen
nur für die Sterilherstellung vorgesehen sind. Dass Wirk- oder Hilfsstoffe
nicht nur aus wohldefinierten weißen Pulvern gemischt werden, sondern unter
Umständen aus biologischen Systemen oder Bergwerken gewonnen werden,
sprengt seine Vorstellungskraft. Mit dem Verweis auf Gesetze, Verordnungen
oder den Stand von Wissenschaft und Technik ist ihm nicht beizukommen; entscheidend
ist „nach meinem persönlichen Empfinden...“, und Bedenkenträger
sind meist ziemlich empfindlich. Sie konstruieren die haarsträubendsten Szenarien.
Eine Frage, die während eines Audits durch den Auditor gestellt wurde,
lautete: „Wie stellen Sie sicher, dass LKWs, die auf Ihr Werksgelände fahren,
keine Fremdprodukte am Fahrgestell haben, die zur Kreuzkontamination Ihrer
Produkte führen könnten?“ Der Auditor meinte hier tatsächlich das Äußere von
LKWs und fragte nicht etwa nach Reinigungszertifikaten für Tanks.

Third Party Audits: Aspekte von
Audit-Gemeinschaften
Dr. Heinrich Prinz 1 ,
Rudolf Völler 2
1
PDM-Consulting
und CellMed AG,
Groß-Zimmern,
2
Regierungspräsidium
Darmstadt
140
Zusammenfassung
Gemäß der Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis
bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung
der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher
Herkunft müssen „Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel (...) gewerbsmäßig
herstellen, prüfen, lagern, verpacken, in Verkehr bringen oder in
den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes verbringen (...)“ sicherstellen,
dass Arzneimittel die für den beabsichtigten Gebrauch erforderliche Qualität
aufweisen. In diesem Zusammenhang kommen der Herstellung und Prüfung
im Lohnauftrag sowie der Lieferantenqualifizierung beim Einkauf von Ausgangsstoffen
besondere Bedeutung zu. Die Herstellung und Prüfung im Auftrag
ist ausdrücklich zulässig. Das Auftrags-Audit zur Qualifizierung von Lieferanten
wird derzeit kontrovers diskutiert.
In jedem Fall aber hat sich der Auftraggeber zu vergewissern, dass der Auftragnehmer
das Arzneimittel bzw. der Lieferant die Ausgangsstoffe ordnungsgemäß
herstellt und prüft. Nachfolgend soll die Durchführung von Auftrags-
Audits, sog. „Third Party Audits“, zur Lieferantenqualifizierung als Möglichkeit,
die zunehmende Vielzahl von Audits einzuschränken, diskutiert werden. Dabei
werden die derzeit organisierten Third Party Audits vorgestellt.
Abstract
Third Party Audits: Aspects of Audit Pooling
Due to the German law „Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis
bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über
die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten
menschlicher Herkunft“ (Operational Ordinance for Pharmaceutical Entrepreneurs)
(... ) firms and institutions which commercially produce pharmaceutical
products (drugs), control, store, package, distribute or introduce
inside the scope of the German law (...) have to assure that the quality of the
pharmaceutical products is fit for the intended use. Beside this the toll manufacture
and control as well as the qualification of the supplier for the purchase
of starting materials has to be well controlled. Toll manufacturing and control
is explicit allowed; the toll-audit for the qualification of the supplier is discussed
very controversially. But anyhow, the customer has to make sure that
the contractor is going to manufacture and control the pharmaceutical products
according to the rules.

In this article the performance of toll-audits, so called third party audits, for
the qualification of the suppliers will be discussed as a possibility to reduce
the growing amount of audits. Beside this the already organised third party
audits will be presented.
Key words
Audits
Audit-Kosten · GMP · Lieferantenqualifizierung · Third Party
1. Lieferantenqualifizierung
Gesetzliche Pflicht des pharmazeutischen Unternehmers
Gemäß den Anforderungen des EG-GMP-Leitfadens [1] ist der pharmazeutische
Unternehmer für die Qualität der von ihm verarbeiteten Ausgangsstoffe,
d. h. von Wirk- und Hilfsstoffen, sowie von Verpackungsmaterialien verantwortlich.
Sein angestellter oder durch Vertrag gebundener Kontroll-Leiter hat die
Verpflichtung des § 14 der AMWHV bei Blutprodukten und anderen Blutbestandteilen
sowie Produkten menschlicher Herkunft und § 23 bei Wirkstoffen
nicht menschlicher Herkunft zu erfüllen, d. h. der pharmazeutische Unternehmer
kann haftungsrechtlich für Schäden, die durch qualitativ minderwertige
Ausgangsstoffe verursacht werden, in die rechtliche Pflicht genommen werden.
Der pharmazeutische Unternehmer hat sich also von der Qualität der von ihm
oder in seinem Auftrag verarbeiteten Ausgangsstoffe zu überzeugen. Hier ist
besonders die Qualified Person in die Pflicht genommen, da sie durch die Zertifizierung
des Produktes die Qualität in der gesamten Herstellungskette und
damit auch die Ausgangsstoffe und Lohnherstellung verantworten muss. Vor
diesem Hintergrund kommt dem Lieferantenmanagement eine Schlüsselfunktion
zu. Dabei müssen insbesondere die Auswahl der Lieferanten, deren Auditierung,
eine plausible Lieferantenqualifizierung sowie die systematische Bewertung
der gelieferten Ware (Geschichte des Produktes) und eine Sicherstellung
kontrollierter Wechsel etc. erwartet werden. Neben den zuvor aufgeführten
Punkten sollte es ebenso wichtig sein, sich vertraglich mit dem Lieferanten in
weiteren Einzelheiten detailliert zu einigen, damit eine eindeutige und spezifikationsgerechte
Lieferung der gewünschten Ware sichergestellt ist. Überschneidungen
bei der Beschreibung von Aufgaben sollten gemieden bzw. genau beschrieben
werden.
Besondere Bedeutung kommen im Rahmen der Lieferantenqualifizierung dem
Lieferanten-Audit als Audit-by-Mail und dem Vor-Ort-Audit zu (Abb. 1). Es sollte
an dieser Stelle jedoch darauf hingewiesen werden, dass ein Lieferanten-
Audit erstmal grundsätzlich keine zwingende Forderung der gesetzlichen Regelungen
ist, der Auftraggeber aber gesetzlich verpflichtet ist, „sich zu
vergewissern, dass der Auftragnehmer die Arzneimittel ordnungsgemäß und
entsprechend der Herstellungs- und Prüfanweisung herstellt und prüft.“ Wie er
das macht, ist ihm prinzipiell überlassen; ein qualifiziert durchgeführtes Audit
ist allerdings ein wirkungsvolles Mittel für die Beurteilung eines Geschäftspartners.
Der Gesetzgeber hat aber vorgesehen, dass, „soweit es sich um Hersteller
von Wirkstoffen oder gegebenenfalls auch anderen kritischen Ausgangsmaterialien
für die Arzneimittelherstellung handelt“, ein Audit vor Ort durchzuführen
ist. Die in § 11 AMWHV genannten Selbstinspektionen können das „Lieferantenbewertungssystem“
als Managementsystem in Form eines jährlichen Auditprogrammes
im eigenen Betrieb unterstützen. Generell ist festzuhalten, dass
ein Audit eines Leistungserbringers das Mittel der Wahl ist, die Geeignetheit
dieses Betriebes festzustellen. Es muss von den Behörden dann gefordert wer-
141

gesetzt werden.
New Supplier
or
First Evaluation
of Supplier
Performance
Audit
Audit by Mail
Ask for Sample
Satisfactory
Result
no
Inform
Supplier
Successful
Co-operation
possile?
yes
yes
Test Samples
Audit Report
Re-Audit
yes
no
Sample OK?
Audit Follow-up
Satisfactory
Result
no
Search for
Alternative
Supplier
yes
no
Audit
Necessary?
no
Rating/
Classification
yes
Supplier
Database
Agreement
Supplier
Approval
Abb. 1: Abb. Lieferantenmanagment 1: Lieferantenmanagment (aus: (aus: W. W. Schumacher: Schumacher: How Howto toBuild Build a Supplier a Supplier Qualification
System, in: Pharmaceutical in: Pharmaceutical Quality Quality Systems, Systems, Ed.: Ed.: O. O. Schmidt; Schmidt; Interpharm Interpharm Press. Press.
Qualification
System,
2000). 2000).
142
den, wenn ein plausibles Bewertungssystem nicht erkennbar und dokumentiert
ist. In der Regel wird immer erwartet werden, dass ein Auftragnehmer einem
systematischen Audit seiner Auftraggeber ausgesetzt ist – was nicht bedeuten
muss, dass jeder einzelne Auftraggeber jeden seiner vergebenen Schritte auditieren
muss. Die Durchführung von Lieferanten-Audits ist – wie nachfolgend im
Einzelnen dargestellt – jedoch mit einer Reihe von Problemen für das auditierende
sowie für das auditierte Unternehmen verbunden.