Veruche einer kritischen Analyse - Kantonsspital Aarau

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Veruche einer kritischen Analyse - Kantonsspital Aarau

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ZERTIFIZIERTE

FORTBILDUNG

PSA-Screening in der Prostatakarzinomvorsorge

Versuch einer kritischen Analyse

Marco Randazzo, Daniel Seiler, Maciej Kwiatkowski, Franz Recker, Aarau

Die Mortalität des Prostatakarzinoms stellt mit ca. 4%

ein gesundheitspolitisches Problem dar, das aufgrund

der demografischen Entwicklung mit Zunahme der Anzahl

über 55- bis 65-Jähriger sowie aufgrund der steigenden

Lebenserwartung innerhalb der kommenden

Jahrzehnte an Bedeutung gewinnt. Die Mortalitätssenkung

des PSA-Screenings wird kontrovers diskutiert.

Männer im Alter zwischen 50 und 65 Jahren scheinen

den grössten Benefit zu haben. Sie sollten über das

Thema Vorsorge ausführlich informiert werden.

Bei der Beurteilung der Qualität der Studien zur Mortalitätssenkung

des PSA-Screenings sind insbesondere die

Nachbeobachtungszeit (≥10 Jahre), die Kontamination der

Kontrollgruppen, die Compliance und das Ausmass der «nonattenders»

zu beachten. Unter diesen Umständen ergibt sich

ein Benefit im Überleben, der mindestens dem des Mammakarzinom-Screenings

entspricht. Männer zwischen 50 und 65

Jahren scheinen vom PSA-Screening am meisten zu profitieren.

Sie sollten über das Thema Vorsorge inklusive Therapie

und Nebenwirkungen ausführlich informiert werden, sodass

ein «informed consent» (Tab. 1) vor Blutabnahme besteht

(www.urologie.ch/v2/IMG/pdf/informationen_zur_prostatakrebsvorsorge.pdf

). Um das Problem der Überdiagnostik von

rund 50% zu minimieren, stehen verschiedene Nomogramme

sowie die abwartende Therapieoption der Active-Surveillance-

Strategie zur Verfügung.

Screening-Programme spielen zur Mortalitätsreduktion

eine Schlüsselrolle. In kontrollierten randomisierten Studien

gilt es, eine Evidenz zur Mortalitätsreduktion zu erbringen. Zu

berücksichtigen sind aber auch falsch positive Ergebnisse oder

die Entdeckung klinisch insignifikanter Karzinome [1]. Da das

Prostatakarzinom die häufigste bösartige Neubildung beim

Mann sowohl in Deutschland (26,2%) [2] als auch in der

Schweiz (30%) [3] darstellt und die Lebenserwartung in beiden

Ländern kontinuierlich steigt, kommt der Frage des PSA-

Screenings eine besondere epidemiologische und ökonomische

Bedeutung zu.

Durch die breite Verwendung des prostataspezifischen

Antigens (PSA) ist die Anzahl an diagnostizierten Prostatakarzinom-Neuerkrankungen

in den vergangenen Jahrzehnten

drastisch angestiegen. In der Schweiz beträgt die jährliche

Inzidenz 134/100 000 Einwohner [4]. Der demografische Altersbaum

und die verbesserten Überlebensaussichten haben

seit 1990 zu einem Anstieg der Inzidenz des Prostatakarzinoms

um 150% geführt [5]. Das Risiko, die Diagnose eines Prostatakarzinoms

zu erhalten, ist z. B. in den USA doppelt so hoch

wie das Risiko, klinisch daran zu erkranken (8%); das bedeutet,

dass 50% klinisch insignifikant sind.

Die jährlich veröffentlichte Krebsstatistik sowohl der Bundesrepublik

Deutschland, der Schweiz als auch der Vereinigten

Staaten stellt einen Rückgang

der Mortalität des

Prostatakarzinoms zeitverzögert

ab sieben bis

zehn Jahre nach Einführung

des PSA-Tests dar

Marco Randazzo

marco.randazzo@ksa.ch

(Abb. 1) [5–7]. Etzoni et

al. dokumentierten, dass

45–70% durch die Vorverlegung der Diagnose in lokale Stadien

durch die Verwendung des PSAs erzielt wurden. Das

Problem der Überdiagnostik ist jedoch gravierend. In den USA

liegt das Lebenszeitrisiko der Diagnose eines Prostatakarzinoms

mittlerweile bei 16%.

Analyse der PSA-Screening-Studien

Die kumulative Inzidenz des Prostatakarzinoms in Screening-

Studien betrug 8,2% über neun Jahre (European Randomized

Tab. 1 PSA-Test: «Informed consent» (www.urologie.ch)

Vorsorgeuntersuchung

Individuelle klinische Entscheidung →

Gespräch Hausarzt/Patient

Zeitpunkt ˘ ohne fam. Anamnese: 50–70 Jahre

˘ mit fam. Anamnese: 45–70 Jahre

Risikohinweis ˘ häufigster Tumor (ca. 8–10%)

˘ zweithäufigste Todesursache maligner

Genese (ca. 3–4%)

Benefit

Ergebnis Level A und B: Überlebensvorteil

(Cave: Überbehandlung)

Nebenwirkungen

bei

˘ Prostatektomie (ED: 22–80%, Inkontinenz:


CME-Schwerpunk t

Tab. 2

Studie

Überblick verschiedener (Screening-)Studien

Teilnehmerzahl

Screening/

Kontrolle

Kum. Inzidenz

Screening/

Kontrolle (%)

Mediane

Followup-Zeit

NNS NND Schlussfolgerung/Kommentar

Prostata:

ERSPC [10]

72 890/89 353 6830 (8,2)/4781

(4,8)

8,8 1410 48 Reduktion Mortalität um 20%, hohes

Risiko für Überdiagnosen, Reduktion der

Mortalität allerdings unterschätzt [15],

Studienquantifizierung erfolgte zu früh

Prostata:

Göteborg [12]

Prostata, Lunge,

Kolon, Ovarien:

PLCO/Komorbiditätsstudie

[41]

Prostata, Lunge,

Kolon, Ovarien:

PLCO [11]

7558/9952 1046 (13,8)/718

(7,2)

14 293 12 Reduktion der Mortalität um fast 50%

AS in 27,6% als Antwort auf

Überdiagnose

Screening >70. LJ zeigt fraglichen

Nutzen

21 175/47 203 ‡ – 10 723 5 Selektives PSA-Screening reduziert

die Mortalität im Falle von fehlender

Komorbidität

38 343/38 350 3452 (8,9)/2974

(7,8)

9 – – Kein signifikanter Unterschied zwischen

beiden Gruppen; Probleme:

˘ PSA-Kontamination der Kontrollgruppe

˘ Follow-up bis 10 Jahre nur in 67%

der Fälle

˘ Compliance lediglich 50%

˘ 44% der Teilnehmer bereits Vor-

Screening gehabt

Prostata:

SPGC-4 [29]

347/348† – 12,8 – Gesamt: 15


CME-Schwerpunk t

ein Leben zu retten [12]. Bemerkenswert deutlich tritt in dieser

Studie die Relevanz der Beobachtungszeit zutage: Ein deutlicher

Unterschied der beiden Gruppen im Überleben zeigt

sich im Nelson-Aalen-Verfahren nach einer Zeit von elf Jahren

(Abb. 2). Aufgrund der langen «natural history» des Prostatakarzinoms

sollten kürzere Beobachtungsstudien von daher mit

Vorsicht interpretiert werden. Von den 44 im Vergleich zur

Kontrollgruppe (78) verstorbenen Männern waren überdies

nur 27 «attendies», hingegen 17 «non-attendies». Zudem wurden

von den 27 verstorbenen «attendies» 13 in der ersten

Screening-Runde detektiert und waren grösstenteils bei Diagnose

bereits über 60 Jahre alt. Die Autoren diskutierten, dass

ein Screening-Programm mit Start ab dem 50. Lebensjahr

potenziell mit stärkeren Mortalitätsreduktionen vergesellschaftet

sein könnte [16].

Die PLCO-Studie hingegen weist demgegenüber ausgeprägte

methodische Mängel sowie eine zu hohe Kontamination

auf, sodass ihre Ergebnisse weder mit der Göteborg-Studie, noch

mit der gesamten ERSPC vergleichbar sind (siehe unten) [17].

Die Studienteilnehmer zeigten eine nicht zulässige Präselektion,

da sich 44% der Studienteilnehmer bereits einem Vor-Screening

unterzogen hatten. Die effektive Compliance der Screening-

Gruppe hingegen betrug lediglich rund 50%. Hingegen lag die

PSA-Kontamination der Kontrollgruppe bei 40–52%, d. h. die

Teilnehmerzahlen reichten unter diesen Bedingungen nicht aus,

um einen statistischen Unterschied zu zeigen [15]. Leider verhindert

der Einschluss einer solchen Studie in eine Metaanalyse

eine entsprechende Aussagekraft [21, 22].

Eine wesentlich Studie über Früherkennung digital rektal

entdeckter Tumore ist die SPCG-(«Scandinavian Prostate Cancer

Group»-)4-Studie (radikale Prostatektomie vs. «watchful

waiting»). Sie wies initial eine Reduktion der Mortalität um

40% zugunsten der Prostatektomie-Gruppe nach einem medianen

Überleben von 8,2 Jahren nach [28]. Die kürzlich

publizierten Daten dieser Gruppe konnten nach einer medianen

Beobachtungszeit von 12,8 Jahren einen Vorteil zugunsten der

Prostatektomie-Gruppe in der Altersgruppe der unter 65-Jährigen

sowohl hinsichtlich der Mortalität (relative Risikoreduktion,

RR: 0,49; Konfidenzintervall, KI:

0,31–0,79) als auch des Risikos für Metastasen

(RR: 0,47; KI: 0,32–0,70) im Vergleich

zur Watchful-Waiting-Gruppe do-

0,010

Abb. 2

kumentieren. Insbesondere bei Low-risk-

Tumoren mit einem Gleason-Score unter

0,008

7 bzw. einem WHO-Grad von 1 zeigte sich

hier im Vergleich mit der abwartenden

0,006

Haltung eine deutlichere relative Risikoreduktion

für Metastasen (0,43; KI: 0,23–0,79)

0,004

[29]. Laut Patrick Walsh («Vater des Prostatakarzinoms»)

zeigt sich auf diese Weise auch

der klare Support eines Tumor-Debulking,

0,002

da zwei Drittel der Tumoren pathologisch

organüberschreitend waren.

0

Ergebnisse der Metaanalyse

Im Jahr 2010 wurde im British Medical

Journal von Djulbegovic et al. eine Meta-

Nelson-Aalen-Schätzer für kumulative Risikorate

Abb. 1

150

135

120

105

90

75

60

45

30

15

Prostatakrebs: Inzidenz und Mortalität

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006

Erkrankungsrate Männer

Sterberate Männer

analyse über sechs randomisierte klinische Studien publiziert.

Es handelte sich hierbei um den PLCO-Trial [11] (Kritik siehe

oben), die Quebec-Studie [18] (keine Compliance), den ER-

SPC-Trial [10], den französischen Teil der ERSPC (nur 4

Jahre Nachbeobachtung) [19], die Göteborg-Studie [12] sowie

die Norrköping-Studie (DRU) [20]. Die Autoren kamen zu

folgendem Schluss [21]: «The existing evidence from randomized

controlled trials does not support the routine use of

screening for prostate cancer with prostate specific antigen

with or without digital rectal examination.» Zu einem ähnlichen

Ergebnis kommt die Cochrane Collaboration von Ilic et al.

[22].

Die publizierten Metaanalysen beweisen leider eindrücklich,

wie sehr die Qualität der verwendeten Dateneingabe und

ihre kritische Begutachtung bei Metaanalysen wesentlich ist,

um überhaupt eine Aussage treffen zu können. Es ist bedauernswert,

dass diese Metaanalysen ihre Fragestellungen verfehlen.

Dem Screening sämtlicher Tumorentitäten haftet eine

Überdiagnostik und Übertherapie an in Bezug auf die Mortalität

und Morbidität.

Mortalität des Prostatakarzinoms

Screening-Gruppe

Kontrollgruppe

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Zeit seit Randomisierung (Jahre)

«Number at risk»

Screening-Gruppe 9952 9333 8585 7746

Kontrollgruppe 9952 9345 8580 7755

Daten aus Deutschland (aus [40])

aus [12]

Hausarzt PraXIS 2011 | 15 13


CME-Schwerpunk t

Tab. 3 ERSPC-Studie: Ergebnisse des Schweizer Arms

Aargauer Screening-Resultate (n=4832)

PSA-Intervall

Anteil

Männer (%)

0–0,9 49,4 –

1–1,9 25,6 –

2–2,9 10,2 –

Anteil

Männer mit

Krebs (%)

3–3,9 5,5 20,8 86

4–9,9 7,7 23,8 71

10–19,9 1,3 56,3 41

≥20 0,4 100

pT2 (%)

Risiko eines Prostatakarzinoms mit steigendem PSA: Je höher das PSA, desto

geringer die Wahrscheinlichkeit einer lokal kurativen Therapie (% pT2).

Als Anhaltspunkt für die verschiedenen Grössenordnungen

kann man die NNS/NND der ERSPC/Göteborg-Studie mit

jenen anderer Screening-Programme vergleichen (Tab. 2). Eine

Senkung der Mortalität z. B. bei kolorektalen Karzinomen

konnte durch Atikin et al. 2010 beschrieben werden. Nach

einer medianen Beobachtungszeit von 11,2 Jahren zeigte sich

eine Reduktion der Mortalität um 31% (RR: 0,69; KI: 0,59–

0,85). Die berechnete NNS erbrachte einen Wert von 489

Personen, die sich einmalig einer Endoskopie unterziehen

mussten, um einen Todesfall zu vermeiden. Die Daten für das

Mammakarzinom-Screening sind in Tabelle 2 dargestellt. Zur

Gesamtbeurteilung sämtlicher Screening-Verfahren müssen

die Einschränkungen der Lebensqualitäten herangezogen werden,

die u. a. tumor- und therapiespezifisch und von der sozialen

Belastung her unterschiedlich sind. Das einheitliche Thema

der Beurteilung wird individuell zukünftig lauten: «More benefit

than harm!»

Vermeiden der Übertherapie

Da die Rate an Überdiagnosen in der ERSPC bis 56% beträgt

[14], wird der Überwachungsstrategie der «active surveillance»

in Zukunft eine besondere Rolle zukommen. Bisherige Studien

dokumentieren keinen onkologischen Nachteil [30] bei engen

Einschlusskriterien [31] sowie stringentem Beobachtungsprotokoll.

Bisher sind mehrere Studienergebnisse mit optimistischen

Resultaten publiziert worden [32–34]. Nomogramme

wie die von Kattan oder Steyerberg helfen, die Wahrscheinlichkeit

eines «indolenten Karzinoms» anhand weiterer prätherapeutischer

Parameter vorherzusagen [35, 36].

Praktisch bedeutet das, dass das Gespräch mit dem Patienten

bezüglich einer Früherkennungsuntersuchung auf ein

Prostatakarzinom umfassend erfolgen muss (Informationsblatt

der SGU, siehe Kasten «Weiterführende informationen»). Einen

Überblick über die Korrelation von PSA-Wert und das

Risiko eines Prostatakarzinoms sowie über die Wahrscheinlichkeit

eines kurativen lokalen Befunds zeigt Tabelle 3.

Literaturliste beim Verlag

Marco Randazzo

Urologische Klinik und Prostatazentrum

Kantonsspital Aarau

5000 Aarau

marco.randazzo@ksa.ch

Weiterführende Informationen zum Thema im Internet

FAZIT FÜR DIE PRAXIS

˘ www.erspc.org

˘ www.prostatecancer-riskcalculator.com

˘ www.psa-entscheidungshilfe.de

˘ www.prosdex.com

˘ www.nhs.uk

Die Schweizerische Gesellschaft für Urologie stellt auf ihrer Webseite

(www.urologie.ch) zum Download ein Informationsblatt

zur Prostatakrebsvorsorge für Patienten bereit (Kurzfassung:

http://www.urologie.ch/v2/IMG/pdf/information_an_interessierte_prostatakrebs-vorsorge.pdf,

Langfassung: http://www.

urologie.ch/v2/IMG/pdf/informationen_zur_prostatakrebsvorsorge.pdf).

˘

˘

˘

˘

Männer im Alter zwischen 50 bis maximal 70 Jahren sollten

über die Vorsorgemöglichkeit informiert werden. Dazu gehören

neben den diagnostischen und therapeutischen Schritten

auch das Nebenwirkungsprofil.

Besteht die Bereitschaft zur Abklärung, sollte sofort ab einem

PSA über 4 ng/ml die Biopsie der Prostata durchgeführt werden.

«Nicht jedes früh erkannte Prostatakarzinom muss behandelt

werden, aber das Behandlungswürdige muss früh erkannt

werden!»

Die Active-Surveillance-Strategie stellt in vielen Fällen des

insignifikanten Karzinoms eine Therapiealternative dar, die

die Überbehandlung verhindern kann.

14 Hausarzt PraXIS 2011 | 15

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