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142 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | TWINCORE, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH Sparwasser baut Dr. Matthias Lochner derzeit eine Arbeitsgruppe auf, deren Schwerpunkt auf der Untersuchung der Rolle von DCs bei der Induktion und Kontrolle von inflammatorischen (Th17) und regulatorischen T-Zellpopulationen bei Infektionen und Entzündungsreaktionen im Darm liegt. Nicole Fisch, Venkateswaran Ganesh, Wiebke Ginter, Catharina Schrauf, Christian Mayer und Ina Lu (v. l. n. r.) bei der gemeinsamen Analyse von Scatter Plots Foto: Twincore/HZI Aktivierung spezifischer DC-Unterpopulationen bei gleichzeitiger Vermeidung der Treg-Expansion oder Induktion bestehen. Impfstudien zu Tregs und DCs im Mausmodellsystem unterliegen jedoch dahingehend Einschränkungen, dass in vivo-Analysen von Tregs und DC-Unterpopulationen äußerst schwierig sind. Zum Beispiel kommen Unterpopulationen von DCs in verschiedenen lymphatischen Organen nur in sehr kleiner Zahl vor. Diese haben in unterschiedlichen Fällen hochspezialisierte Aufgaben, wozu auch die Induktion der Toleranz gehört. Da diese „regulatorischen Immunzellen“ gewöhnlich hoch sensibel auf eine Ex vivo- Isolierung reagieren und sich bis heute noch nicht gut genug in vivo handhaben lassen, ist das Wissen über die Funktion und Bedeutung der Tregs und DC-Unterpopulationen für die adaptiven Immunreaktionen immer noch unvollständig. Eines der Hauptziele ist daher die Entwicklung molekularer Werkzeuge, mit denen eine genetische Manipulation der DCs und Tregs möglich ist. Wir wollen diese Modelle zur Untersuchung der Funktion von Tregs und Unterpopulationen von DCs bei der Infektion, Allergie und Toleranz verwenden. In humanisierten Modellen wird die Rolle der PRRs, wie z.B. des menschlichen TLR7 und DC-SIGN, analysiert, und es werden auf diese Moleküle ausgerichtete Impfstrategien in vivo getestet. Am Institut von Prof. Die Forschungsgruppe um Prof. Dr. Susanne Häußler | susanne.haeussler@twincore.de Die Erfolge der modernen Medizin werden zunehmend durch opportunistische bakterielle Infektionen beeinträchtigt. Bei chronischen bakteriellen Infektionen können sich die Erreger häufig in sogenannten Biofilmen zusammenschließen und sind dann besser vor Angriffen durch Zellen des Immunsystems oder Antibiotika geschützt. Außerdem verschafft das Leben in der Population den Bakterien zusätzliche Anpassungsmechanismen auf Stresssituationen, die über die üblichen Reaktionen von Einzelzellen hinausgehen. Bei Mukoviszidose- Patienten mit einer chronischen Lungeninfektion ist Pseudomonas aeruginosa der dominante pathogene Erreger. Obwohl die meisten Patienten mit nur einem P. aeruginosa Klon befallen sind, finden sich in der Lunge verschiedene bakterielle Morphotypen. Diese Diversität scheint eine große Rolle bei der Persistenz des Keims und damit bei der Ausbildung einer chronischen Infektion zu spielen. Wir wollen die molekularen Mechanismen aufklären, die der Generierung dieser Diversität zugrunde liegen. Bei Mukoviszidose-Patienten mit einer chronischen P. aeruginosa- Infektion der Lunge finden sich gehäuft sogenannte „Small Colony Variants” (SCVs), die besonders effizient Biofilme ausbilden. Um die Mutationen zu identifizieren, die zur Entstehung solcher SCVs führen, sequenzieren wir die Genome von klinischen P. aeruginosa-Isolaten mittels der sogenannten „next generation sequencing“-Technologie. Bei der vergleichenden Analyse der chromosomalen DNA Sequenz von P. aeruginosa-Isolaten mit ähnlichen phänotypischen Eigenschaften, suchen wir nach typischen Basenaustauschen, und überprüfen, ob diese ursächlich an der Ausprägung des Phänotyps beteiligt sind. In der Zukunft wollen wir so klinisch relevante adaptive Mutationen identifizieren, die in P. aeruginosa unter in vitro Biofilm- Wachstumsbedingungen und in vivo im Laufe einer chronischen Infektion entstehen. Das Wissen um die Die Arbeitsgruppe von Prof. Tim Sparwasser (von links nach rechts): Christina Hesse, Christian Klemann, Amrita Nandan, Matthias Lochner, Stefanie Pohl, Christian Mayer, Zuobai Wang, Franz Puttur, Catharina Schrauf, Luciana Berod, Christopher van Helt, Julia Huntenburg, Wiebke Ginter, Nicole Fisch, Martina Thiele, Stephanie Dippel, Christine Jänke, Janika Quindt, Esther Ermeling, Abdul Mannan Baru, Venkateswaran Ganesh, Siona Hauer, Tim Sparwasser. Foto: Twincore/HZI
WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | TWINCORE, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH 143 Genotypen, die zu unterschiedlichen Infektionsstadien selektioniert werden, soll uns helfen, neue erfolgsversprechende Therapiestrategien zu entwickeln. P. aeruginosa produziert neben zwei gut charakterisierten Homoserinlakton-Signalmolekülen ein drittes interbakterielles Signal - molekül, das Pseudomonas Quinolone Signal (PQS). PQS reguliert in Abhängigkeit von der Zelldichte - ebenso wie die Homoserinlaktone – die Produktion von Virulenzfaktoren und ist essentiell an der Etablierung von P. aeruginosa- Biofilmen beteiligt. Der molekulare Mechanismus der Umsetzung des PQS Signals in ein bakterielles Verhalten auf Einzelzellebene ist allerdings weitgehend unbekannt. Ein Enzym, das von pqsE, dem letzten Gen auf dem PQS Biosynthese-Operon, kodiert ist, scheint dabei eine zentrale Rolle zu spielen. Die Aufklärung der Funktion von PqsE ist ein Foschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe. Die Arbeitsgruppe von Prof. Michael Ott (v. l. n. r.): Johan Waern, Michael Rothe, Martin Pacher, Michael Ott, Urda Rüdrich, Gesa Riedel, Quinggong Yuan, Ina Rittelmeyer (es fehlt Michael Bock). Foto: Twincore/HZI Prof. Susanne Häußler während einer Besprechung mit ihren Mitarbeitern (v. l. n. r.): Vera Nöding, Kathi Klimmek, Susanne Häußler, Mathias Müsken, Andrea Blanka Foto: Twincore/HZI Die Forschungsgruppe um Prof. Dr. Michael Ott | ott.michael@mh-hannover.de Wir entwickeln zell- und gentherapeutische Verfahren für die Behandlung von ver - erbbaren Leberkrankheiten. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Entwicklung eines Mausmodells mit chimärem Lebergewebe vom Menschen/von der Maus und dem menschlichen Immunsystem zur Erforschung von Impfstrategien gegen HIV und HCV. Die Repopulation der Leber mit menschlichen Leberzellen und die Transplantation von menschlichen Stammzellen in Mäusen mit einem Immundefekt stellen weiterhin eine große Herausforderung an die Wissenschaft dar. Um an der alb-uPA-transgenen, immundefizienten (RAGγc) Maus Impfstrategien erforschen zu können, ist der Einsatz von menschlichen Zellen eines Spenders zur Repopulation in der Maus erforderlich. Dort, wo Primärgewebe als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist die Isolierung der beiden Zellpopulationen nur unter Verwendung von Lebergewebe aus Föten möglich. Bei unseren Transplantationsexperimenten hat sich herausgestellt, dass die Transplantation von Fötushepatoblasten eindeutig ineffizienter ist als die Transplantation von primären Hepatozyten von Erwachsenen. Alternativ dazu konnte die Forschungsgruppe zum ersten Mal die Transplantation von Lebergewebe menschlicher Föten unter die Kapsel der zu testenden Leber des Empfängers durchführen. Die ersten kombinierten Transplantationen von menschlichen Blutstammzellen und von Fötuslebergewebe in einen neu entwickelten Mausstamm sollen bald stattfinden. Aufgrund der mangelnden Verfügbarkeit von primärem menschlichen Zellmaterial zur Humanisierung des Mausmodells sowie zur Zelltherapie beim Menschen führt die Forschungsgruppe umfangreiche Untersuchungen zur Erschließung alternativer Quellen für die Bereitstellung von Zellmaterial durch. In Zusammenarbeit mit anderen MHH-Gruppen und internationalen Partnern wird zurzeit an hepatischen Differenzierungsprotokollen für embryonale Stammzellen und iPS-Zellen geforscht. Ein anderes Projekt analysiert die Risiken der Insertionellen Mutagenese beim lentiviralen Gentransfer. Durch eine Serientransplantation von ex vivo genetisch modifizierten Hepatozyten lässt sich die Inzidenz von Lebertumoren in Abhängigkeit von der Anzahl der lentiviralen Insertionen untersuchen. Desweiteren leitet die Forschungsgruppe eine klinische Studie über Zelltransplantation bei Patienten mit einer Harnstoffzyklusstörung. Mit diesem Projekt wird die weltweit erste kontrollierte Studie über die Zelltherapie bei erblich bedingten Leberstoffwechselkrankheiten durchgeführt. Schlüsselpublikationen von TWINCORE Im Jahr 2010 konnten von Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern am TWINCORE insgesamt 54 Artikel publiziert werden. In 2011 sind 24 Artikel entweder bereits veröffentlicht oder befinden sich im Druck (siehe „Vollständige Liste aller von Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern am TWINCORE in 2010 und 2011 veröffentlichter und in Druck befindlicher Publikationen“). Besonders wichtige Forschungsergebnisse sind auf den folgenden Gebieten erarbeitet worden:
Seite 1 und 2: FORSCHUNGSBERICHT 2010/2011 Helmhol
Seite 3 und 4: WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT
Seite 5: WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT
Seite 9 und 10: WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT
Seite 11: WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT

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