Primäre ZNS-Lymphome

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M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG Überlebenskurve in der RTOG-Studie korrespondierte mit der in einer retrospektiven Auswertung von 308 PZNSL-Patienten ermittelten Fünf- Jahres-Überlebensrate von sieben Prozent (38) und bestätigte, daß die Strahlentherapie trotz der Verwendung maximal tolerabler Dosen in der Behandlung der PZNSL keinen kurativen Stellenwert hat. Die Bestrahlung der Neuroachse verbessert das Überleben der Patienten nicht und kann wegen Zerstörung der Knochenmarkreserve die spätere Durchführung einer Chemotherapie erschweren (29, 49). ✑ Chemotherapie mit Radiotherapie Der erste erfolgreiche Behandlungsversuch eines PZNSL mit systemischer Gabe von hochdosiertem Methotrexat (MTX) mit Leukovorin- Rescue wurde 1977 durchgeführt (55). Seither berichteten mehrere Untersucher über ihre Erfahrungen mit systemischer Chemotherapie bei zumeist kleinen Kollektiven von Patienten mit primären und sekundären ZNS- Lymphomen (Tabelle 2) (3, 6, 8, 10, 13, 14, 19, 22, 28, 31, 40, 52, 58). Die Protokolle enthielten nahezu alle mittelbis hochdosiertes MTX als Monosubstanz oder in Kombination mit anderen Zytostatika und eine konsolidierende Schädelbestrahlung. Einige Arbeitsgruppen konnten mediane Überlebenszeiten von über 40 Monaten und Fünf-Jahres-Überlebensraten von über 30 Prozent erzielen. In der wohl bekanntesten, prospektiven Studie mit 31 Patienten, durchgeführt von DeAngelis (14), konnte mit einer Kombinationstherapie, bestehend aus mittelhochdosiertem MTX systemisch und mehrfach wiederholt intrathekal, Schädelradiatio und anschließend hochdosiertem Cytosinarabinosid (AraC) eine mediane Überlebenszeit von 42,5 Monaten erreicht werden. In zwei Zusammenfassungen der bisher publizierten Studien, die jeweils über 1 000 Patienten umfaßten, betrugen die medianen Überlebenszeiten der nur bestrahlten Patienten 16,6 beziehungsweise 16 Monate und die der kombiniert behandelten Patienten 29,1 beziehungsweise 27 Monate (16, 49). Das Design der meisten Therapieprotokolle ist bisher an die Behandlung systemischer Lymphome angelehnt ohne Berücksichtigung pharmakokinetischer Prinzipien der Medikamentenaufnahme in das ZNS (Tabelle 3). Zwar ist bei großen zerebralen Tumoren initial die Blut-Hirn- Schranke gestört und der Tumor dadurch auch nicht hirngängiger Chemotherapie zugängig. Innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Chemotherapie kommt es jedoch parallel zur Rückbildung des Tumors zu einer vollständigen Restitution der Blut- Hirn-Schranke, wodurch residuelle Tabelle 4 BMPD-Protokoll (nach Thiel) Zytostatikum Dosierung Verabreichung Therapieschema BCNU 80 mg/m 2 IV Tag 1 Methotrexat 15 mg intrathekal Tag 1 1 Methotrexat 1500 mg/m 2 /24 h IV Tag 2 2 Leukovorin-Rescue 30 mg/m 2 IV 36 h, 42 h, 48 h, 54, 15 mg/m 2 IV 68 und 78 h nach 5 mg/m 2 oral Beginn der Methotrexat-Infusion Procarbacin 100 mg/m 2 oral Tag 1–8 Dexamethason 3 x 8 mg oral Tag 1–14 3 1 wiederholt bei positiver Liquorzytologie 2 10% der Dosis über 0,5 h, der Rest über 23,5 h 3 nur im Zyklus 1 BMPD: BCNU, HD Methotrexat, Procarbacin, Dexamethason. Wiederholung Tag 22 Tumorzellen geschützt werden und später zu einem Rezidiv führen (46). Die Bedeutung der Hirngängigkeit der Zytostatika wird offensichtlich durch die fehlende Überlebenszeitverlängerung im Vergleich zur Strahlentherapie allein in Studien, die ausschließlich nicht hirngängige Substanzen verwendeten (9, 35, 54). Eine Verbesserung der Blut-Hirn-Schranken- Penetration wurde von Neuwelt durch die osmotische Disruption mit Mannitol in einem sehr aufwendigen Verfahren erreicht (44). Einfacher und ebenfalls effektiv ist die Verwendung ausschließlich hirngängiger Zytostatikakombinationen, wie zum Beispiel das von uns entwickelte BMPD-Protokoll (Tabelle 4). Von den elf auswertbaren Patienten mit primären und sekundären ZNS-Lymphomen konnte mit Chemotherapie allein eine Remission bei acht Patienten erreicht werden; die Nebenwirkungsrate war auch bei über 70jährigen Patienten erstaunlich gering. Nach einer konsolidierenden Schädelbestrahlung betrugen die Überlebenszeiten bis zu vier und 42 Monate (58). Einen CT- Verlauf nach BMPD-Therapie demonstriert die Abbildung. ✑ Chemotherapie allein Mit Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten mit PZNSL gewinnt das Problem der späten neurologischen Toxizität in Form von Ataxie und Demenz an Bedeutung. Ihre Häufigkeit beträgt bei über 50jährigen bis 41 Prozent (14). Prädisponierend sind: fortgeschrittenes Alter, hohe Strahlendosen und Behandlung mit Chemotherapie nach bereits erfolgter Schädelbestrahlung (14, 58). Zwar ist die Leukenzephalopathie auch nach hochdosiertem MTX allein berichtet worden, ihre Häufigkeit steigt jedoch deutlich bei zusätzlicher Verwendung von Strahlentherapie. Es wurde daher von einigen Untersuchern bewußt auf den Einsatz von Strahlentherapie zur Konsolidierung des Chemotherapieeffektes verzichtet (Tabelle 5) (11, 18, 44). In der bereits erwähnten Studie behandelte Neuwelt A-356 (48) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999
M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG 16 Patienten mit einem aufwendigen Protokoll, das aus hyperosmolarer Blut-Hirn-Schranken-Disruption in Verbindung mit hochdosiertem MTX, Endoxan und Procarbacin bestand, wodurch eine mediane Überlebenszeit von 44,5 Monaten erreicht wurde (44). In den Studien von Freilich und Cher (11, 18) erhielten die Patienten mittelbis hochdosiertes MTX-enthaltende Chemotherapieprotokolle und wie bei Neuwelt, Schädelbestrahlung nur bei keinem Ansprechen oder bei Rezidiv. Die mediane Überlebenszeit betrug 30 Monate. Unter Berücksichtigung der kleinen Patientenkollektive scheinen die Therapieergebnisse in diesen Studien im Hinblick auf die Remissions- und Überlebenszeiten mit denen kombinierter Behandlungsverfahren vergleichbar zu sein. Eine randomisierte Überprüfung dieses Therapiekonzeptes bei den ZNS-Lymphomen ist das Ziel einer von uns initiierten multizentrischen Studie. Das Behandlungsprotokoll sieht eine initiale Therapie mit dem BMPD-Schema (58) und bei ungenügendem Ansprechen Umstellung auf das Idarubicin/Ifosfamid-Protokoll vor. Alle Patienten, die unter der Chemotherapie eine komplette Remission erreichen, erhalten randomisiert entweder eine Schädelbestrahlung oder einen konsolidierenden Chemotherapiezyklus; die Schädelbestrahlung wird in jedem Fall bei Versagen der Chemotherapie und im Rezidiv durchgeführt. Neben der Effektivität der Therapie wird in dieser Studie der Langzeiteinfluß der Therapie auf die kognitive Leistung mit Hilfe neuropsychologischer Tests evaluiert (Näheres zum Studienprotokoll bei den Autoren). ✑ Intrathekale Chemotherapie Die intrathekale Zytostatikainstillation (MTX, AraC) ist wegen der minimalen Hirnpenetration der Zytostatika aus dem Liquor zur Behandlung intrazerebraler Tumoren nicht geeignet (4). Sie stellt allerdings ein Standardverfahren zur Behandlung einer Meningealbeteiligung dar. Da bei Verwendung entsprechend hoher CT-Aufnahmen des Schädels einer 72jährigen Patientin mit primärem ZNS-Lymphom bei Diagnosestellung (am 22. Februar 1994) und 40 Monate nach der Behandlung mit drei Zyklen des BMPD- Chemotherapieprotokolls und konsolidierender Schädelbestrahlung dokumentieren eine lang anhaltende komplette Remission. Dosierung und optimaler Infusionszeiten auch nach systemischer Gabe von MTX oder AraC therapeutische Spiegel im Liquor erreichbar sind (53, 56) und andererseits intrathekale MTX-Instillationen das Risiko einer späteren Leukenzephalopathie erhöhen, sollte die Notwendigkeit einer intrathekalen Chemotherapie bei PZNSL ohne Meningealbeteiligung kritisch hinterfragt werden. Intraokuläre Lymphome sollten analog zu dem intrazerebralen Lymphom primär mit systemischer Chemotherapie behandelt werden. Anschließend sollte eine biokuläre Bestrahlung durchgeführt werden. Bei den sehr seltenen intramedullären Lymphomen ist eine umgehende Involved-field-Bestrahlung indiziert. ✑ Prognosefaktoren Eine ungünstige Prognose ist mit einem Alter über 60 Jahre (3, 5, 6, 22, 47, 59), schlechtem Karnofsky-Index (5, 44, 47), multifokalem Hirnbefall (3, 28), tiefer Lokalisierung der Läsionen (47) und hoher Proteinkonzentration im Liquor (5) assoziiert. PZNSL bei HIV-Patienten Die Fortschritte, die in der Behandlung der PZNSL bei Immunkompetenten in den letzten Jahren erreicht wurden, lassen sich leider bisher nicht auf die PZNSL der HIV-Patienten übertragen. Das durchschnittliche Überleben der Patienten mit AIDSassoziiertem PZNSL ist mit 2,6 Monaten unvergleichbar kürzer (16). Die Mehrzahl der in der Metaanalyse von Fine erfaßten Patienten mit AIDS-assoziiertem PZNSL erhielt eine Schädelbestrahlung und erreichte darunter eine mediane Überlebenszeit von drei Monaten, während die mediane Überlebenszeit der ebenfalls nur bestrahlten nicht an AIDS erkrankten Patienten bei 16,6 Monaten lag (16). Möglicherweise ist die unterschiedliche Biologie der PZNSL in den beiden Patientengruppen sowie eventuell auch eine niedriger dosierte Strahlentherapie in der AIDS-Gruppe für den Unterschied verantwortlich. Der wichtigste Faktor erscheint jedoch die HIV-Infektion selbst zu sein mit der resultierenden Immunsuppression. Bei der Mehrzahl der Patienten mit AIDS-assoziiertem PZNSL beträgt die CD4-Zellzahl weniger als 50/mm 3 (36). Da die Todesursache bei den meisten Patienten mit AIDS-assoziiertem PZNSL eine opportunistische Infektion ist, erscheint es fraglich, ob eine erfolgreiche Behandlung des Lymphoms das Überleben dieser Patienten beeinflussen würde. Eine Ausnahme stellen HIVinfizierte Patienten dar, bei denen ein PZNSL die einzige beziehungsweise primäre AIDS-definierende Erkrankung darstellt. Diese Patienten sind die einzigen in der Literatur berichteten Langzeitüberlebenden. Bei letzteren ist der Stellenwert der Chemotherapie aufgrund der nur spärlichen Daten nicht ausreichend geklärt. Therapieempfehlung HIV-negative Patienten sollten initial eine systemische MTX-haltige Chemotherapie erhalten. Bei Verwendung wenig toxischer Protokolle wie zum Beispiel des BMPD-Protokolls und Beachtung adäquater Begleitmaßnahmen ist ein fortgeschrittenes Alter allein keine Kontraindikation für eine systemische Chemotherapie. Ob eine konsolidierende Schädelbestrahlung notwendig ist, ist zur Zeit Gegenstand von Untersuchungen. Bei mangelhaf- Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (49) A-357
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