Carnitin bei Nieren-, Leber- versagen – und sonst ? - AKE

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Carnitin bei Nieren-, Leber- versagen – und sonst ? - AKE

Carnitin bei Nieren-, Leberversagen

und sonst ?

J. Kletzmayr

AKE, St. Wolfgang, 14.10.05


Carnitin

• 1905: VS Gulewitsch und R Krimberg

entdecken eine Substanz im Muskel von

Säugetieren, die für die Muskelfunktion

erforderlich ist -> Carnitin

• 1952: G Fraenkel beschreibt die

lebensnotwendige Funktion von L-Carnitin

für Mehlwürmer -> Vitamin BT


Carnitin

• γ-Trimethylamino-β-Hydroxy-Buttersäure

Aminosäure, Vitaminoid; L-Carnitin

• 75% aus der Nahrung, tierisches Eiweiß

(Zufuhr 2-12 µmol/kg/d, Absorptionsrate 65-75%, sättigbarer,

strukturspezifischer Prozess in der intestinalen Mucosa, Abbau des nichtresorbierten

Anteils durch intestinale Microorganismen)

• 25 % de novo Synthese in Leber, Niere, Gehirn

1,2 µmol/kg/d, Trimethyl-Lysin aus Proteinturnover (Methionin, Lysin) im

Skelettmuskel; Freisetzung in die Zirkulation nur aus Leber und Niere


Carnitin Synthese

Essentielle AS:

Lysin, Methionin

Co-Faktoren:

Eisen (Fe 2+ )

Vitamin C

Vitamin B 6

Niacin (NAD)

Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002;

TMLD: TML-Dioxygenase, HTMLA: HTML-Aldolase, TMABA-DH:

TMABA-Dehydrogenase, BBD: Butyrobetain-Dioxygenase


Carnitin Homeostase

• 98% in Herz- und Skelettmuskel

• 1,5% in Leber und Niere

• 0,5% in extrazellulärer Flüssigkeit

Carnitin-Fraktionen Blut:

- Plasma und Erythrozyten

- Freies (FC),

- Short-Chain-Acyl (SCAC) und

- Long-Chain-Acyl (LCAC) Carnitin

Renale Ausscheidung:

Glomeruläre Reabsorption 84%,

vorwiegend FC

-> free / total carnitine ratio

Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002;

Schwarz: Aktive Aufnahme, Rot: Sekretion,

BBD nur in Leber, Niere,Gehirn


Metabolische Carnitin-Effekte

• Transport von langkettigen Fettsäuren in

Mitochondrien (ß-Oxidation); Stimulation der

Ketogenese in der Leber

• Modulation der Ratio freies/gebundenes CoA

• Intramitochondrialer CoA-Gehalt, Export von

überschüssigen Acylgruppen

• Metabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren

• Stimulation der Gluconeogenese


Carnitin und Fettsäureoxidation

Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002;

CPT: Carnitin-Palmitoyltransferase, CACT: Carnitin-Acylcarnitin-Translokase

CAT: Carnitin-Acetyltransferase


Carnitin Effekte

• Essentiell in Geweben, die den Energiebedarf

vorwiegend durch Fettsäureoxidation decken

• Glucosestoffwechsel, Insulinresistenz

• Membranzusammensetzung

• Famularo G et al: Carnitine and its congeners: a

metabolic pathway to the regulation of immune

response and inflammation. Ann NY Acad Sci 2004


Carnitin Bestimmung

• Freies und Kurz- bzw. Langkettiges Acyl-

Carnitin in Plasma, Erythrozyten (F/T-Ratio)

• Korrelation zu Muskel-Carnitin ?

(Reichmann H et al 1994)

• Radioenzymatische Bestimmung (Cederblad

und Lindstedt 1972)

• Enzymaktivität, Transkriptionsraten - mRNA

(CAT, CPT2, hOCTN2)


Carnitin-Mangel

• Primäre Carnitin-Mangel-Syndrome

Primary systemic carnitine deficiency (Carrier-Defekt)

Myopathic Carnitine Deficiency (normale Serum-Werte)

• Sekundärer Carnitin-Mangel

Genetische Defekte im AS-Abbau (Propionic Aciduria) und

Lipid-Metabolismus (Medium Chain Acyl-CoA-Dehydrogenase

Deficiency)

Carnitin Verlust (Dialyse, Fanconi Syndrom, Medikamente

(ValproinA, Nukleosid-Analoga, Ifosfamid/Cisplatin, PivalylA-

Antibiotica)

Reduzierte Synthese (Malabsorptionssyndrome, Frühgeborene)


L-Carnitin-Substitution

• Chronische Hämodialyse Patienten

Anämie, Hypertriglyceridämie, Dialyseassoziierte Hypotonie und

Muskelkrämpfe

• Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz

• Periphere Arterielle Verschlusskrankheit

Lebererkrankungen

• (Chronische) parenterale Ernährung

• Mb. Alzheimer, Demenz (Acetyl-L-Carnitin)

• HIV-Infektion

• Spermienmotilität

• Anti-Aging (Ratten)


Carnitin und Myocardinfarkt

• Reduktion des Ischämie-Schadens durch vermehrte

Glucose-Oxidation im Tiermodell (Lopaschuk G, Am

Heart J 2000, 139: S115-119)

• Widersprüchliche Studien

+ Davini P et al., Drugs Exp Clin Res 1992

- Iyer R et al., J Postgrad Med. 1999

+/- CEDIM, Ilecito S et al, J Am Coll Cardiol 1995

Kein Unterschied in komb. Endpunkt Tod/CHF und ischäm.

Ereignissen; kein Unterschied LVEF, Enddiastolisches und

Endsystolisches Volumen signifikant reduziert


Carnitin bei Herzinsuffizienz

• Anand I et al, Cardiavasc Drugs Ther 1998: 12:291, Propionyl-L-Carnitin

Peak Oxygen Consumption + 45 %

Exercise Time + 21%

Peak Exercise Heart Rate + 12 %

-> increased exercise capacity, reduced ventricular size

• Rizos I et al, Am Heart J 2000:139:S120-123

Significant better survival in CHF-patients NYHA III-IV after

34+12 months, L-carnitine 2g/d p.o.


Periphere AVK - Claudicatio

• Brevetti G et al, Eur Heart J 1992: 13: 251

Größere Effizienz von Propionyl-Carnitin

• Brevetti G et al, J Am Coll Cardiol 1999:34: 1618

Verlängerte Gehstrecke bei Ausgangswert


L-Carnitin und TPN

• Verminderung von Plasma- und Harn-

Carnitin bei Neugeborenen unter TPN

• Verbesserter Fettmetabolismus durch

Zusatz von L-Carnitin bei Neugeborenen

und kritisch Kranken oder malnutrierten

Patienten

Balogh et al 1986, Polytrauma Patienten


Carnitin bei Lebererkrankungen

• Krahenbuhl S et al, Hepatology 25:148-53, 1997

Erhöhte LCAC bei zirrhotischen Patienten

• Pugliese D et al, Drugs Exp Clin Res 18:147-153, 1992

Hämodynamische Effekte bei Leberpatienten (Child A-C),

Senkung des Lebervenendrucks

• De Olmo JA, Adv Exp Med Biol 272:197-208, 1990

Kein Effekt auf Ammonium Toleranz Test

• Malaguarnera M et al, Dig Dis, 21: 271-5 2003

Signifikanter positiver Effekt bei hepatischer Enzephalopathie


Carnitin Spiegel bei chron. HD

• Plasma FC vermindert in der Mehrzahl der bis 1983

publizierten Daten

• Plasma Carnitin gesamt vermehrt

• Kurzkettige AC vermehrt, langkettige AC unverändert

• Freies Carnitin vermindert

-> verminderte F/T Ratio

• RBC: Gesamt-Carnitin vermehrt, AC unverändert, FC

vermehrt

-> erhöhte F/T Ratio


Carnitin Veränderungen bei HD

• Verlust der Nierenfunktion

Synthese (Präcursoren unverändert)

Präferentielle Elimination von AC

• Plasma Carnitin-Reduktion 70% während HD

• FC > SCC >LCC (im Dialysat nicht bestätigt)

Carnitin-Verlust HD = Urinausscheidung beim Gesunden

• Verlust von Präcursoren und Cofaktoren

Carnitinmangel bei einem Teil der Dialysepatienten

• Dialysis related Carnitin-Disorder (DCD) vor allem bei

verminderter F/T-Ratio


Carnitin-Spiegel HD

Plasma FC < Ref (34-52 µmol/l) bei 26/40 Patienten

Plasma AC > Ref (m: 10-18 µmol/l, f: 1-7µmol/l) bei 33/40

N=40 male female p

P-FC 31,3 + 12,0 35,4 + 12,5 26,7 + 10,0


Carnitin-Effekte bei HD

• Lipid Metabolismus (Hypertriglyceridämie)

•Anämie

• Exercise Capacity

• Hämodynamische Effekte, LVF

• HD-assoziierte Symptome

Muskelkrämpfe

Hypotonie


Carnitin Subsitution HD

• Hurot J-M et al: Effects of L-Carnitine Substitution im

Maintenance Hemodialysis Patients: A Systematic Review.

J Am Soc Nephrol 2002: 13: 708

• Eknoyan G et al: Practice Recommendations for the Use of

L-Carnitine in Dialysis-Related Carnitine Disorder.

Am J Kidney Dis 2003: 41: 868


Carnitin-Substitution

Metaanalyse Hurot et al.

• 482 Patienten in 18 Studie

• Kein Effekt auf Triglyceride, Cholesterin

• Positiver Effekt auf Anämie vor EPO

• Verminderte EPO-Resistenz

• Myokardiale Funktion, Arrhythmien,

Leistungsfähigkeit nicht evaluierbar


Practice Recommendations

NKF

• Dialysis Related Carnitine Disorder (DCD)

als funktionelle Störung

• Derzeit keine Möglichkeit, Patienten zu

identifizieren, die von Substitution

profitieren werden

• Nachweis von vermindertem freiem Carnitin

oder F/T-Ratio nicht erforderlich

• DCD ist eine klinische Diagnose


Verdacht DCD

• rHu-EPO Resistenz

• Intradialytische Hypotonie

• Kardiomyopathie

• Muskelschwäche

Ausschluss anderer Ursachen und

Standardtherapie vor Diagnose DCD


Therapieempfehlungen

• L-Carnitin 20mg/kg i.v. post HD

• Vor Therapiebeginn Festlegung

objektivierbarer Response-Kriterien

• Evaluierung in 3-Monatsintervallen

• Entscheidung über Dauer-Therapie nach 9-

12 Monaten

• Abbruch bei Non-Response


Zusammenfassung

• Dialysis Related Carnitine Disorder ist eine klinische Diagnose,

Evaluierbarer Therapieversuch bei rHuEPO-Resistenz, evtl. bei

dialyseassoziierter Hypotonie, Kardiomyopathie und

Muskelschwäche

• Mögliche weitere Einsatzgebiete sind

Malnutrition, Parenterale Ernährung

Hepatische Enzephalopathie

Chronische Herzinsuffizienz

PAVK

Und .........

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