Alzheimer-Demenz

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Alzheimer-Demenz

Demenz

• Definition

• Nachlassen kognitiver Leistungen in

einem Ausmaß das die gewohnte

Lebensführung beeinträchtigt


Demenz: Differentialdiagnose

• Degenerative Demenzen (60%)

Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper Demenz,

Frontotemporale Demenz

• Metabolisch-toxisch (20%)

– Medikamente (Anticholinergika!), Hypothyreose,

VitB12, Elektrolytstörungen, hepatische E.

• Entzündlich (5%)

– Infektiös: Pilzinfektion, Syphilis, HIV

– Autoimmun: Vaskulitis, MS

• Strukturell (10%)

– Normaldruckhydrozephalus, Tumor,

Multiinfarktdemenz


Alois Alzheimer 1864-1915

Alzheimer A (1906) Ueber einen eigenartigen

schweren Erkrankungsprozess der Hirnrinde.

Neurologisches Centralblatt 25: 1134


Alzheimer-Demenz (DSM-IV, Saß et al., 1996)

A. Entwicklung multipler kognitiver Defizite, die sich zeigen in

sowohl

(1) einer Gedächtnisbeeinträchtigung als auch

(2) mindestens einer der folgenden kognitiven Störungen:

Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störungen der

Exekutivfunktionen.

B. Die kognitiven Defizite verursachen Beeinträchtigungen in

sozialen oder beruflichen Funktionsbereichen

C. Schleichender Beginn und fortgesetzter kognitiver Abbau

D. Ausschluss anderer Ursachen


Alzheimer´s Disease Hallmark Lesions

Cerebral Amyloidosis

Extracellular deposits of A in

the parenchyma and vessel wall

Neurofibrillary Tangles

Intraneuronal aggregates of

hyperphosphorylated Tau protein

Neurodegeneration


Gesund

Alzheimer


Häufigkeit der Alzheimer

Krankheit

60

%

40

20

Familienangehörige

1. Grades

Risiko

nahezu

verdoppelt

Allgemeinbevölkerung

50 60 70 80 90

Alter


Alzheimer Demenz

Monogen: AD1 21p21 APP (Amyloid-

(


Amyloid Precursor Protein (APP)


Apolipoprotein E




codon 112 codon 158

- - - - Cys - - - - - - - Cys - - - -

- - - - Cys - - - - - - - Arg - - - -

- - - - Arg - - - - - - - Arg - - - -

%

5 - 10

70 - 80

10 - 20


Apolipoprotein E

Saunders et al., 1996


Erkrankungswahrscheinlichkeit

Apolipoprotein E4 als

Risikofaktor für Alzheimer Demenz

Apolipoprotein E-Isoformen

2 .....Cys..........Cys........

3 .....Cys..........Arg........

4 .....Arg..........Arg........

Apo E4 Genfrequenz

Kontrollen 0.18

AD 0.42

4/4

2/3

3/4

Erkrankungsalter


DGN- Leitlinien Therapie

1. Cholinesterasehemmer sind bei Patienten mit leichter bis

mittelschwerer AD wirksam (Doody et al., 2001, ). Ihre

Wirksamkeit ist jedoch individuell verschieden, daher sind

Erfolgskontrollen erforderlich. Bei ungebremster

Progression ist die Behandlung abzusetzen.

2. Zur Wirksamkeit von Amantadin, Memantine, Selegilin

und Statinen bei AD liegen einzelne positive Ergebnisse

vor, eine abschließende Bewertung ist derzeit jedoch nicht

möglich (). Die Studienlage für Gingko biloba ist derzeit

nicht eindeutig.


Moderne Cholinesterase-

Hemmstoffe

Rivastigmin

(Exelon)

Initial 2x 1.5 mg/Tag

Nach 2 Wochen auf

2 x 3mg steigern

Nach weiteren 2 Wochen

jeweils Dosissteigerungen

möglich

Max. 6-12mg/Tag

Donepezil

(Aricept)

Zunächst 1x 5mg/abends

Nach > 1 Monat auf 10mg

steigerbar

Max. 10mg/Tag

Galantamin

(Reminyl)

Initial 2x 4 mg/Tag

Nach 4 Wochen auf

2 x 8mg steigern

Max. 24mg/Tag

Typisches cholinerges Nebenwirkungsspektrum

Cholinesterase-Inhibition

Zusätzl. allosterische

Nicotinrezeptor-

Sensitivierung


Kognitive Leistung

Was können Cholinesterase-Inhibitoren?

Verblindete

Studienphase

Aktive Phase

Gestaffeltes

Placebo

Verum

Symptomatischer

Effekt

Studiendesign

Galantamin

(Reminyl ® ) bei

AD

Nach Coyle et al.

Biol Psychiatry 2001

Modifikation des Krankheitsverlaufs

Zeitverlauf


APP transgenic mice: parenchymal

and vascular amyloid

Promoter

cDNA

6 months (male) 24 months (male)


A immunization inhibits cerebral

amyloidosis

- A immunization

- Anti A-antibodies

4

3

APP tg

Schenk et al., Nature 1999

2

1

1 2 3 4 5

Immunisiert

Wildtyp

Trials


Demenz: Differentialdiagnose

• Degenerative Demenzen (60%)

Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper Demenz,

Frontotemporale Demenz

• Metabolisch-toxisch (20%)

– Medikamente (Anticholinergika!), Hypothyreose,

VitB12, Elektrolytstörungen, hepatische E.

• Entzündlich (5%)

– Infektiös: Pilzinfektion, Syphilis, HIV

– Autoimmun: Vaskulitis, MS

• Strukturell (10%)

– Normaldruckhydrozephalus, Tumor,

Multiinfarktdemenz


Demenz

• Corticale

Alzheimer-Demenz

• Subcorticale

Demenz bei Parkinson-Syndrom

Demenz bei PSP

– Vaskuläre Demenz


Demenz bei Parkinson-Syndrom

Demenz meist spätes Krankheitssymptom

• Prävalenz 20 bis 70%

Lewy Pathologie


Demenz bei Parkinson-Syndrom

•Lewy Körper Demenz

–Dementielles Syndrom

• V.a. Frontale Funktionen

• und Visuell-räumliche Leistungen

–Typische Charakteristika

• Fluktuierende Vigilanz

• Halluzinationen (visuell >> auditorisch)

Demenz vor oder innerhalb von 2 Jahren

nach Beginn der Parkinson-Symptomatik


Demenz bei Parkinson-Syndrom

•Lewy Körper Demenz: Therapie

–Dementielles Syndrom

• Cholinesterasehemmer

–Parkinson-Syndrom

• vorsichtig (!) L-Dopa

–Verwirrtheit, Halluzinationen

•Atypische Neuroleptika (Clozapin,

Quetiapin)

•Nie (!!) typische Neuroleptika


Demenz bei Parkinson-Syndrom

Parkinson-

Syndrom

Cholinerges

Defizit

Lewy-Körper

Demenz

Alzheimer-

Demenz


Behandlung des cholinergen

Defizits

• Cholinesterase-Hemmer

– Donezepil (Aricept ® ) 5 – 10 mg/d

– Rivastigmin (Exelon ® ) 6 – 12 mg/d

– Galantamin (Reminyl ® ) 8 – 24 mg/d


Arnold Pick (1892)

Über die Beziehungen der senilen

Hirnatrophie zur Aphasie.

Prager medicinische Wochenschrift 17:165-

167.


The frontotemporal dementias

Alzheimer

Frontotemporal

atrophy

Generalized

atrophy


The frontotemporal dementias

Eosinophilic and

argyrophilic inclusions

(Pick bodies)

Plaques and

Tangles

(Alzheimer lesions)


Tauopathies

Microtubule associated protein Tau, MAPTau

• usually prominent parkinsonism

– Progressive supranuclear palsy

– Corticobasal degeneration

• occasionally prominent parkinsonism

– Frontotemporal dementia with parkinsonism

linked to chromosome 17

• usually prominent dementia

Alzheimer‘s disease

– Pick disease


Tauopathien

4Repeat-Tau

3 Repeat-Tau

„straight filaments“

PSP

„paired helical filaments“

Alzheimer Demenz

„twisted ribbons“

Frontotemporale Demenz

„ Pick bodies“

Pick‘sche Erkrankung


Frontotemporale Demenz

• Frontale Variante

• Semantische Demenz

• Progressive nicht-flüssige Aphasie

• Dominant erblich (~ 20% - 40%)

– FTDP-17 (Tau-Mutationen und Tau-Aggregate)

– FTDP-U (Progranulin-Mutationen, TDP-43-

Aggregate)

– Andere seltene Gene

• Sporadisch


Frontetemporale Demenz

• Frontale Variante

– Verhaltens- und Persönlichkeitsstörung

– Disinhibition, Verlust der Impulskontrolle

– Ruhelosigkeit, Erregbarkeit, Aggression

– Hypersexualtiät

– Stereotypien und Perseverationen

– Zwangssymptome


Frontetemporale Demenz

• Semantische Demenz

– Wortfindungsstörungen

– Semantische Paraphasien

– Sprachverständnisstörungen

• Progressive nicht-flüssige Aphasie

– Wortfindungsstörungen

– Reduzierte Sprachproduktion

– Einsichtsfähigkeit besser erhalten


Das Tau-Gen


The frontotemporal dementias

FTLD-Tau (FTDP-17)

FTLD-U (FTLD-TDP43)

Frontotemporal

atrophy


The frontotemporal dementias


Kortikobasale Degeneration (CBD)

Klinische Leitsymptomatik

- halbseitiger

Parkinsonismus

plus

• Dyspraxie

• kortikal sensor. Defizite

• sog. Alien-Hand-Syndrom

• Myoklonus

(dysprakt. Gangstörung)

Demenz

Neuropathologie

- asymmetrische

frontoparietale Atrophie

- achromatische Neuronen-

Schwellung

- Zellverlust und Gliose, u. a.

in Cortex und S. nigra

- tau-positive

Einschlusskörperchen

- keine L-Dopa-Response

- rasche Progression


Kortikobasale Degeneration (CBD)

cMRT

Unilaterale kortikale Atrophie der Perizentralregion

(Nachweisbarkeit in >50% der Fälle)


Progressive Supranukleäre

Blickparese

• Hauptkriterien

– sporadisches Parkinson-

Syndrom

– Supranukleäre

Blickparese

• Zusatzkriterien

– Haltungsstörung

– Dysphagie

– axialer Rigor

– subcorticale Demenz


Progressive Supranukleäre

Blickparese

Mikrotubuliassoziiertes

Protein Tau

(MAP Tau)


• Degenerative Demenz-Erkrankungen

Alzheimer-Demenz:

• Ablagerung von Aß-Protein

• Kortikale Störungen

– Lewy-Körper Demenz /Parkinson-Demenz:

• Ablagerung von alpha-Synuklein

• Parkinson-Syndrom, fluktuierende Vigilanz

– Frontotemporale Demenz

• Ablagerung von Tau-Protein

• Verhaltensstörungen, extrapyramidale Syndrome


Geriatrische Probleme

bei Parkinson Patienten

Multimorbidität

Demenz


Demenz: Differentialdiagnose

• Degenerative Demenzen (60%)

Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper Demenz,

Frontotemporale Demenz

• Metabolisch-toxisch (20%)

– Medikamente (Anticholinergika!), Hypothyreose,

VitB12, Elektrolytstörungen, hepatische E.

• Entzündlich (5%)

– Infektiös: Pilzinfektion, Syphilis, HIV

– Autoimmun: Vaskulitis, MS

• Strukturell (10%)

– Normaldruckhydrozephalus, Tumor,

Multiinfarktdemenz


Medikamentös induzierte

kognitive Störungen

Präparat

Alternative

Anticholinergika

Trihexiphenidyl (Artane ® )

Bornaprin (Sormodren ® )

Budipin (Parkinsan ® )

Scopolamin (TTS)

Oxybutinin (Dridase ® )

Dosissteigerung dopaminerger

Medikation

Hypersalivationsbehandlung mit BoNT A

lokal

Dopaminergika

Trizyklische Antidepressiva

SSRIs


Demenz: Differentialdiagnose

• Degenerative Demenzen (60%)

Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper Demenz,

Frontotemporale Demenz

• Metabolisch-toxisch (20%)

– Medikamente (Anticholinergika!), Hypothyreose,

VitB12, Elektrolytstörungen, hepatische E.

• Entzündlich (5%)

– Infektiös: Pilzinfektion, Syphilis, HIV

– Autoimmun: Vaskulitis, MS

• Strukturell (10%)

– Normaldruckhydrozephalus, Tumor,

Multiinfarktdemenz


Demenz: Differentialdiagnose

• Degenerative Demenzen (60%)

Alzheimer-Demenz, Lewy-Körper Demenz,

Frontotemporale Demenz

• Metabolisch-toxisch (20%)

– Medikamente (Anticholinergika!), Hypothyreose,

VitB12, Elektrolytstörungen, hepatische E.

• Entzündlich (5%)

– Infektiös: Pilzinfektion, Syphilis, HIV

– Autoimmun: Vaskulitis, MS

• Strukturell (10%)

– Normaldruckhydrozephalus, Tumor,

Multiinfarktdemenz


Leitsymptome

– „Extrapyramidale“

Bewegungsstörung

Bilateralität

„Frontale“ Gangstörung

(Gang-Apraxie) bei

geringer feinmotorischer

Behinderung der Hände

Demenz

Hypertonus/Diabetes

Keine L-Dopa-Response

cMRT bei SAE

(Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie)


MRT bei Normaldruck-Hydrozephalus

(NPH)

Leitsymptome

– „Frontale“ Gangstörung

(Gang-Apraxie) bei

geringer feinmotorischer

Störung der Hände

Demenz

Blasenfunktionsstörung

Oft rasche Progression

Transiente klinische

Besserung nach LP

Keine L-Dopa-Response


Limbische Enzephalitis

Entzündlich:

Viral (HSV-1)

Paraneoplastisch

unbekannt

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