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ZUSAMMENFASSUNG
Zusammenfassung
Bei Infektionen und/oder Verletzungen werden im menschlichen Blut neben dem
Komplementsystem auch das Kallikrein-Kinin-System, das Gerinnungssystem und die
Fibrinolyse aktiviert. Alle diese Kaskaden sind auch Teil der angeborenen Immunantwort und
eng untereinander vernetzt. Das Komplementsystem spielt eine besonders wichtige Rolle bei
der Abwehr von Infektionserregern. C3 ist das zentrale Protein des Komplementsystems und
wird bei einer Aktivierung zum Opsonin C3b und Anaphylatoxin C3a gespalten. Neben den
Komplement C3-Konvertasen können auch Plasmaproteasen außerhalb des
Komplementsystems, wie z.B. Kallikrein (Kontaktaktivierung) und Plasmin (Fibrinolyse) auf
C3 einwirken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein deutlicher Unterschied zwischen den
Funktionen von Kallikrein und Plasmin im Komplementsystem aufgezeigt. Während für
Kallikrein eine komplementaktivierende, C3b-generierende Funktion nachgewiesen wurde,
übt Plasmin im Gegensatz dazu eine komplementhemmende Wirkung als C3b-Prozessierer
aus. Erstmals wurde für Kallikrein eine C3-Spaltung unter Freisetzung von aktivem C3b
nachgewiesen. Weiterhin spaltet Kallikrein auch Faktor B zu den Produkten Bb und Ba. Die
gebildeten Spaltprodukte C3b und Bb formieren eine aktive C3-Konvertase. Demnach ist
Kallikrein -sobald es über die Kontaktaktivierung aus Präkallikrein generiert wird- alleine in
der Lage, eine aktive C3-Konvertase C3bBb auszubilden. Diese kallikreinvermittelte
Komplementaktivierung wurde, vergleichbar mit dem alternativen Komplementweg, durch
den Komplementregulator des alternativen Weges Faktor H inhibiert. Diese Ergebnisse
lassen folglich auf einen neuen Komplementaktivierungsweg schließen, der über die
Erkennung von fremden Oberflächen Kallikrein erzeugt, welches dann C3 und Faktor B
aktiviert und der über Faktor H reguliert wird. Im Gegensatz zu Kallikrein wirkt das zentrale
Enzym der Fibrinolyse Plasmin als Komplementinhibitor. Plasmin inaktiviert neben C3 und
C3b auch Faktor B sowie die C3-Konvertase des alternativen Weges C3bBb. Neben Plasmin
können auch weitere „Nicht-Komplementproteine“ die Komplementantwort beeinflussen. In
dieser Promotionsarbeit konnte außerdem das Gerinnungs-und Fibrinolyse regulierende
Plasmaprotein β2GPI als neuer Komplementinhibitor identifiziert werden. Dabei bindet das
β2GPI I-IV Fragment an C3b und verstärkt die Faktor I vermittelte C3b-Inaktivierung in
Gegenwart von Faktor H. Weiterhin reguliert β2GPI die Assemblierung des terminalen
Komplementkomplexes (TCC).
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