Download - AWMF

awmf.org

Download - AWMF

Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

KAPITEL

Erkrankungen der Muskulatur

Diagnostik und Therapie der Myasthenia

gravis und des Lambert-Eaton-Syndroms

Entw icklungsstufe: S1

Stand: September 2012

AWMF-Registernummer: 030/087

COI-Erklärung

Clinical Pathw ay

Federführend

Prof. Dr. Heinz Wiendl, Münster

heinz.w iendl@ukmuenster.de

ERRATUM - Bitte beachten Sie die Änderung

Liebe Leserinnen und Leser,

in dieser Leitlinie war im Abschnitt „Monoklonale Antikörper" eine fehlerhafte Dosierungsangabe für Rituximab

enthalten. Richtig ist: "...scheint die Gabe von... 2 x 1000 mg im Abstand von 14 Tagen eine zuverlässige B-Zell-

Depletion ..." zu bewirken. Die Korrektur ist in dieser Online-Ausgabe durchgeführt. In der Buchausgabe ist diese

Änderung auf Seite 847 zu beachten. (Stand: 16.05.2013)

Was gibt es Neues?

Aktuelle Cochrane-Reviews bzw. Cochrane-Reports befassen sich mit dem Einsatz von Kortikosteroiden

(Schneider-Gold et al. 2005), Immunsuppressiva (Hart et al. 2007), Plasmaaustausch (Gajdos et al. 2002),

hochdosierten Immungobulinen (Gajdos et al. 2008), Cholinesterase-Hemmern (Mehndiratta et al. 2011) und

heben die geringe Zahl randomisierter Studien hervor.

Azathioprin bleibt das einzig zugelassene nicht steroidale Immunsuppressivum für die Myasthenia gravis.

In therapierefraktären Fällen sollte eine erfolgreiche Behandlung mit Rituximab erwogen werden (Lebrun et al.

2009).

Mycophenolatmofetil (MMF) zeigte trotz mehrerer positiver offener Studien in 2 randomisierten,

placebokontrollierten Multicenterstudien über 6 bzw. 9 Monate keinen steroidsparenden Effekt (Muscle Study

Group 2008, Sanders et al. 2008), wogegen die unkontrollierte retrospektive Auswertung des Langzeitverlaufs

einen positiven Effekt nach frühestens 6 Monaten möglich erscheinen lässt (Hehir et al. 2010).

MMF hat vom GBA im Rahmen des Off-Label-Verfahrens 2012 ein positives Votum für die Behandlung der

Myasthenia gravis erhalten.

IVIG und Plasmaaustausch sollen gleichwertig bei der Behandlung schwerer generalisierter Myasthenien als

Therapie angewandt werden (Barth et al. 2011).

Die Anwendung von Immunglobulinen bei der Myasthenia gravis und anderen neurologischen Erkrankungen

wurde in einem Konsensuspapier bewertet (Gold et al. 2007, Henze et al. 2010b) und kann in begründeten Fällen

„off-label" verordnet werden.

Es liegen keine kontrollierten randomisierten Studien zur Behandlung der okulären Myasthenie vor (Benatar u.

Kaminski 2007), jedoch kann eine immunmodulierende Therapie durchgeführt werden. Eine retrospektive Studie

an älteren Patienten ergab, dass dann deutlich weniger Progression zur generalisierten Form auftritt (Allen et al.

2010).

1


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

MG-Patienten mit MuSK-AK zeigen gegenüber der klassischen Myasthenie häufiger eine Betonung

okulopharyngealer Muskelgruppen, oft mit sehr fokaler Erscheinung und Muskelatrophie (Deymeer et al. 2007),

oder aber Fehlen von okulopharyngealen Symptomen, jedoch Schwäche der Nackenextensoren, Atemmuskulatur

oder proximalen Extremitätenmuskeln; sie sprechen schlechter als Patienten mit AChR-AK auf die

symptomatische Therapie mit ACh-Esterase-Inhibitoren an (Guptill u. Sanders 2010) und benötigen häufig eine

intensive immunsuppressive Therapie, wobei bei schweren Verläufen insbesondere Rituximab wirksam zu sein

scheint (Illa et al. 2008).

Eine Thymektomie wird beim Nachweis von MuSK-AK nicht empfohlen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Zur Therapie der MG sollen die Cholinesterase-Inhibitoren Pyridostigmin und Neostigmin verwendet werden. Sie

wirken an der neuromuskulären Synapse und bessern die Symptome der Myasthenie.

Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der ersten Wahl zur Immunsuppression.

Andere Immunsuppressiva können bei Versagen oder Unverträglichkeit der Standardtherapie erwogen werden.

Dabei gilt Ciclosporin A (eine positive kontrollierte Studie, Tindall et al. 1993), als Mittel der ersten Wahl, darauf

folgen in dieser Reihenfolge Mycophenolatmofetil (3 Studien, hiervon 2 Endpunkt-negative randomisierte

kontrollierte Studien mit allerdings sehr kurzer Beobachtungszeit; Muscle Study Group 2008, Sanders et al. 2008,

Hehir et al. 2010), Cyclophosphamid, Methotrexat und Tacrolimus. MMF hat im Rahmen des Off-Label-Verfahrens

des GBA ein positives Votum erhalten. Die Immunsuppression muss meist über viele Jahre, oft lebenslang,

beibehalten werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ebenso wie Männer eine Kontrazeption betreiben.

Autoantikörper sollen bei myasthener Krise rasch und effizient mithilfe der Plasmapherese (PE) oder semiselektiv

mittels der Immunadsorption (IA) entfernt werden. Die drohende und manifeste myasthene Krise erfordern die

rasche Aufnahme und kompetente Behandlung auf einer Intensivstation. Lebensalter und Ausmaß der

respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren für das Mortalitätsrisiko (Odds Ratio > 9). IA

versus alleinige PE kann die Liegedauer verkürzen und führt zu besserem Outcome (Gold et al. 2008).

Hochdosierte Immunglobuline (IVIG) können in dieser Situation ebenfalls angewendet werden, da sie

gleichwertig wirksam sind und die Beatmungszeit bei myasthener Krise verkürzen; mit 1 g/kg KG wird ein Plateau

der Wirksamkeit erreicht. Eine Erhaltungstherapie mit IVIG kann aufgrund fehlender Evidenz nicht generell

empfohlen werden, kann jedoch im Rahmen individueller Heilversuche in Einzelfällen sinnvoll sein.

Bei Patienten im Alter zwischen 15 und 50 Jahren sollte die Thymektomie früh, d.h. innerhalb von 1–2 Jahren nach

Sicherung der Diagnose, durchgeführt werden, da sie dann am deutlichsten von ihr profitieren. Manche Experten

wählen die Altersgrenzen weniger eng. Die endoskopische Thymektomie wird immer mehr nachgefragt und kann

in erfahrenen Zentren gute Ergebnisse zur Sicherheit des Eingriffs vorweisen. Daten einer randomisierten,

kontrollierten Studie liegen wie bei der klassischen transsternalen Thymektomie nicht vor. Transsternale und

minimalinvasive Operationstechnik führen zu klinisch vergleichbaren Resultaten (Meyer et al. 2009).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–10 Jahren sollte die Thymektomie erst nach Versagen der

medikamentösen Therapie (Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide) in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige

Diagnostik zum Ausschluss eines Thymoms ist in dieser Altersgruppe dennoch erforderlich.

Patienten mit einer Myasthenie ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren oder mit

Autoantikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) profitieren nach der aktuellen Datenlage

nicht von einer Thymektomie.

Treten Thymome auf, soll in jedem Lebensalter unabhängig vom Schweregrad der Myasthenie (okulär oder

generalisiert) eine Operationsindikation gestellt werden, falls der Patient operationsfähig ist. Ältere und

multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden. Die Nachbehandlung unvollständig resezierter

Thymome sollte im Rahmen eines interdisziplinären Therapiekonzepts erfolgen (Strahlentherapie,

Chemotherapie).

Patienten müssen die Möglichkeit einer Verschlechterung ihrer Myasthenie durch bestimmte neuromuskulär

blockierende Medikamente kennen.

Amifampridin (3,4-Diaminopyridin) ist seit 05.01.2010 als Fertigarzneimittel zur symptomatischen Behandlung

des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) zugelassen und ist das Mittel der ersten Wahl.

Definition und Klassifikation

Definition des Gesundheitsproblems

Die Myasthenia gravis (MG) und die anderen myasthenen Syndrome beruhen auf einer Störung der neuromuskulären

Erregungsübertragung (▶ Tab. 68.1). Die häufigste Form der autoimmunen MG wird durch pathogene Autoantikörper

(Auto-AK) gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (AChR) an der neuromuskulären Synapse hervorgerufen. Bei

einer Variante, der für AChR-AK „seronegativen“ Myasthenia gravis, finden sich bei einem Teil pathogene Auto-AK

gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK; Anti-MuSK-AK-assoziierte MG = MAMG). Eine weitere Subgruppe

hat Autoantikörper gegen LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4; Higuchi et al. 2011, Pevzner et al.

2012). Der Autoantikörperstatus dient bisher der Klassifikation, hat aber keinen grundsätzlichen Einfluss auf die

Therapieprinzipien. Sinnvollerweise sollte der Begriff einer seronegativen MG nur für Patienten verwendet werden, die

2


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

weder AChR-AK noch MuSK-AK haben.

Die Therapie des paraneoplastischen und nicht paraneoplastischen Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS)

wird im letzten Teil dieser Leitlinie besprochen. Zur Diagnostik bei LEMS sei auf die Leitlinie „Paraneoplastische

Syndrome“ verwiesen.

Klassifikation und Epidemiologie

Die Inzidenz der MG bewegt sich zwischen 0,25 und 2,0 pro 100.000 Einwohner, die Prävalenz ist dank der

erfolgreichen Therapie und normalen Lebenserwartung heute höher geworden (weltweit 78:100000 (Spannweite: 15–

179; Carr et al. 2010). Rund 10 % sind Kinder im Alter unter 16 Jahren. Es scheint ein erhöhtes familiäres Risiko für

Myasthenia gravis zu bestehen: Das Erkrankungsrisiko für Geschwister von an neuromuskulären Erkrankungen

leidenden Personen liegt bei 4,5 % (Hemminki et al. 2006).

Eine pragmatische Unterteilung unterscheidet die (rein) okuläre Myasthenie, die generalisierte Myasthenie

leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung und die „paraneoplastische“ Myasthenie beim Vorhandensein eines

Thymoms.

Die okuläre Myasthenie betrifft lediglich die äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae und

äußert sich mit einer Ptose und Doppelbildern. Die Doppelbilder können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren

und folgen keinem neurogenen Muster. Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie. Im

Ermüdungstest (prolongierter Blick nach oben über eine Minute) lassen sich latente Störungen aufdecken und

bestehende Symptome verstärken (Toyka 2006). Okuläre Symptome sind oft Initialsymptome einer später

generalisierten MG.

Nur bei 10–20 % der Patienten bleibt die Schwäche stets auf die Augenmuskeln beschränkt, wobei als Zeitraum bis

zur Generalisierung etwa bis maximal 24 Monaten angenommen wird (Robertson et al. 1998). Bei der Mehrzahl

entwickelt sich in diesem Zeitraum eine generalisierte Myasthenie. Die generalisierte MG ist hier als jegliche

Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur definiert, unabhängig von Verteilung und

relativer Ausprägung. Dabei sind Patienten mit einer deutlichen Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur stärker

gefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden. Der Verlauf der Myasthenie

während einer Schwangerschaft ist nicht vorhersehbar, meist aber vor allem im 2. und 3. Trimenon etwas milder

(Batocchi et al. 1999, Hoff et al. 2007). Im Rahmen des Geburtsvorgangs kann eine Ermüdung der Muskulatur und

damit eine Indikation zur Sectio entstehen. Myasthenikerinnen sollten an einer Klinik mit der Möglichkeit zur

intensivmedizinischen Nachbetreuung der Kinder entbinden (s. u. neonatale Myasthenie).

Die amerikanische Myasthenia-gravis-Gesellschaft MGFA hat eine Modifikation der ursprünglich von Osserman 1958

entworfenen Klassifikation der Myasthenia gravis vorgeschlagen, um Patienten mit gleichartigen klinischen

Charakteristika in Kohorten zu kategorisieren. Diese Klassifikation dient nicht der Messung des klinischen

Behandlungserfolgs und des aktuellen Status, sondern folgt dem maximalen klinischen Schweregrad (▶ Tab. 68.2).

3


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Auf dem Boden klinischer, epidemiologischer, (immun-)genetischer Befunde und der Thymuspathologie wurde

bereits Anfang der 1980er Jahre (Compston et al. 1980) die Heterogenität der autoimmunen Myasthenia gravis

dargestellt (▶ Tab. 68.3). Die generalisierte MG mit frühem Beginn (< 45 Jahre „early-onset“ MG, EOMG), wird von

derjenigen mit spätem Beginn (> 45 Jahre „late-onset“ MG, LOMG) unterschieden. Bei etwa 15 % aller MG-Patienten

bleibt die MG rein okulär (OMG; Robertson et al. 1998, Tackenberg et al. 2001). Bei der EOMG findet sich in der

überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine lymphofollikuläre Hyperplasie (LFH) des Thymus, bei der LOMG findet sich

eine altersentsprechende Involution des Thymus. 10–15 % aller Patienten haben ein Thymom („Thymom-assoziierte“

MG, TAMG), das je nach Malignität und histologischem Befund als A, AB, B1-B3 und C klassifiziert wird.

Myasthene Krise

Die myasthene Krise ist eine lebensbedrohliche Exazerbation der MG mit respiratorischer Insuffizienz und Aspiration.

Häufigste Ursachen sind Infektionen und Medikamenteneinnahmefehler sowie die unzureichende Immunsuppression

oder gar deren zu frühe Beendigung. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit instabilen bulbären und

respiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1000 ml bei Frauen bzw. < 1500 ml bei Männern) und multimorbide

Patienten im höheren Lebensalter. Ohne intensivmedizinische Therapie inklusive Plasmaaustausch (siehe auch

4


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

▶ Tab. 68.9) hatte die myasthene Krise eine hohe Mortalität, die allerdings auch unter guten intensivmedizinischen

Verhältnissen immer noch bis zu 5 % beträgt (in Deutschland 2–3 %) (Thomas et al. 1997, Ahmed et al. 2005,

Lacomis 2005, Jani-Acsadi u. Lisak 2007). Lebensalter, Multimorbidität und Ausmaß der respiratorischen (Partial-

)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren (OR > 9) für das Überleben einer myasthenen Krise (Alshekhlee et al.

2009).

Neonatale Myasthenie

Autoantikörper der IgG-Klasse passieren die Plazentaschranke, gelangen in den kindlichen Blutkreislauf und können

unabhängig vom klinischen Zustand und Antikörperstatus der Myasthenie der Mutter (Antikörper gegen AchR, MuSK

oder unbekannte AK) (O’Carroll et al. 2009, Murray et al. 2010) eine transiente neonatale Myasthenie hervorrufen

(Häufigkeit etwa 1:12 Neugeborene myasthener Mütter). Auch beim Stillen werden Autoantikörper über die Muttermilch

übertragen. Jedoch bestehen aus Expertensicht keine Einwände gegen das Stillen, auch unter Einnahme von

Pyridostigmin und Prednisolon in üblicher Dosierung. Bei adäquater Akuttherapie (Pyridostigmin oral, per

Nasensonde oder parenteral, sehr selten Austauschtransfusion) ist die Prognose sehr gut. Die Symptome klingen

meist innerhalb weniger Wochen ab. AChR-AK sind (bei Antikörper-positiver MG der Mutter) nach mehr als 3 Monaten

nicht mehr nachweisbar. Mit einer späteren Myasthenie beim Kind muss nicht gerechnet werden. Extrem selten ist ein

neonatales Syndrom, gekennzeichnet durch intrauterine Hypomobilität des Fetus, multiple Gelenkversteifungen,

Totgeburt oder Abort, das als autoimmun vermittelte Variante der Arthrogryposis multiplex congenita durch

Autoantikörper gegen fetale AchR (Gamma-Untereinheit) hervorgerufen wird.

Medikamente, die eine Myasthenia ​gravis verschlechtern können

Die neuromuskuläre Synapse weist bei Erkrankungen wie der Myasthenia gravis und dem Lambert-Eaton-Syndrom

einen reduzierten Sicherheitsfaktor der Neurotransmission auf. Dies bedeutet eine geringere Toleranz gegenüber

allen Medikamenten, die direkt oder indirekt die Funktion der dort befindlichen Ionenkanäle oder der Acetylcholin-

Esterase beeinflussen. Viele Substanzklassen können mit der Neurotransmission interferieren, dabei eine

Myasthenia gravis verschlechtern oder eine latente Störung demaskieren. Konsequenterweise sollte beim Beginn

einer Behandlung mit neuen Medikamenten auf Veränderungen der Myasthenie-Symptome geachtet werden. Die

wichtigsten Substanzen und Stoffgruppen sind in ▶ Tab. 68.4 genannt. Praktische Bedeutung hat die stark erhöhte

Empfindlichkeit gegenüber muskelrelaxierenden Substanzen vom Curare-Typ (Dosisanpassung notwendig),

Benzodiazepinen und Strukturverwandten sowie einigen Antibiotika (Aminoglykoside, Tetrazykline, Gyrasehemmer,

Makrolide und Ketolide).

5


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Im Zweifelsfall muss eine Abwägung zwischen einer vitalen Therapieindikation und einer potenziellen

Verschlechterung der Myasthenie erfolgen. Im Allgemeinen wird aber aus Sorge um eine medikamentenbedingten

Verschlechterung der Fehler gemacht, bei myasthener Verschlechterung und gleichzeitigem Infekt zu lange mit der

Antibiotikagabe zu warten.

D-Penicillamin und Chloroquin werden als Basistherapeutika in der Rheumatologie verwendet und können selbst

eine autoimmune AChR-AK-positive MG auslösen, die nach Absetzen reversibel ist (sicher weit unter 1 % aller

Myasthenie-Patienten). D-Penicillamin und Chloroquin sollen bei Myasthenie-Patienten nicht eingesetzt werden.

Pathophysiologie

Autoimmunpathogenese

Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von funktionsfähigen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) an

der motorischen Endplatte durch Autoantikörper (AK). In ähnlicher Weise sind auch Autoantikörper gegen MuSK

pathogenetisch relevant. Sie interferieren mit der Agrin-induzierten Clusterbildung von AChR an der Endplatte (Hoch et

al. 2001). Das gemeinsame Vorkommen von AchR-AK und MuSK-AK wird, von seltenen Einzelfällen abgesehen,

6


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

praktisch nicht beobachtet (Diaz-Manera et al. 2007). Histologische Befunde der Anti-MuSK-positiven Myasthenie

zeigen auch myopathische und mitochondriale Veränderungen, die das schlechtere Ansprechen auf symptomatische

Therapie verständlich erscheinen lassen (Martignago et al. 2009).

Die MG manifestiert sich bei prädisponierten Personen mit bestimmten immungenetischen Merkmalen oder als

paraneoplastisches Syndrom, aber nur bei Thymom und nicht bei anderen malignen Tumoren oder

hämatoonkologischen Erkrankungen. Einzelne Fälle einer MG wurden im Rahmen einer Graft versus Host Disease

nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation beobachtet. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wurde eine

Funktionsstörung regulatorischer T-Zellen beschrieben (Balandina et al. 2005, Luther et al. 2005).

Thymus und Myasthenie

Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der MG-Patienten pathologische Veränderungen auf und scheint

eine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen. Bis zu 70 % der Patienten zeigen im

Thymus eine Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) mit Keimzentren als Ausdruck eines aktiven immunologischen

Prozesses. Ursache scheint eine genetisch bedingte Störung der Toleranzinduktion gegenüber dem AChR im Thymus

zu sein (Giraud et al. 2007). Bei 10–15 % tritt die MG (unabhängig von der klinischen Ausprägung) als

paraneoplastisches Syndrom bei einem Thymom auf. Unter den thymomassoziierten paraneoplastischen Syndromen

ist die MG mit 60 % am häufigsten. Die neue WHO-Klassifikation der Thymome und die Assoziation mit der MG sind in

▶ Tab. 68.5 zusammengestellt. Nahezu alle Patienten mit einem MG-assoziierten Thymom haben positive AChR-AK.

Titin-AK (MGT-30) sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert (Voltz et al. 1997). Thymome

wurden bei Patienten mit MuSK-AK bisher nur in Einzelfällen gefunden (Leite et al. 2005, Lauriola et al. 2005).

Diagnostik

Die Diagnose einer Myasthenia gravis bereitet bei typischen anamnestischen Hinweisen und klinischen Symptomen

in der Regel keine besonderen Schwierigkeiten. Bei jungen Frauen und Fehlen von eindeutigen okulomotorischen

Symptomen geht der Diagnose nicht selten eine psychopathologische Fehldiagnose voraus. Bei ungewöhnlicher

Präsentation ist stets eine umfassende Diagnostik zur Sicherung der Diagnose erforderlich. Typische diagnostische

Probleme bereiten MG-Patienten mit autoimmunen Mehrfacherkrankungen wie Morbus Basedow, Hashimoto-

Thyreoiditis, SLE; bei okulärer MG sind es insbesondere komplexe strabologische Vorerkrankungen.

Anamnese

Gezieltes Fragen nach Doppelbildern, Kau-, Schluckbeschwerden, Gewichtsabnahme; abnorme Ermüdung

proximaler Muskelgruppen unter Belastung vor allem in der zweiten Tageshälfte; transiente Verschlechterung der

Symptome bei Infekten, Einnahme bestimmter Medikamente oder bei Frauen zu Zeiten der Menstruation.

Klinische Untersuchung

Auffällig normaler Allgemeinbefund! Kompletter neurologischer Status vorzugsweise mit Quantifizierung der

Muskelfunktionen (Myasthenie-Score). Typischerweise finden sich rein motorische Störungen: Ptose (uni- oder

bilateral), Doppelbilder, unter Belastung zunehmend (Belastungstests). Untersuchung auf Zeichen eines

Begleitschielens (Cover-Test u. a. auf Heterophorie/Heterotropie); bulbäre Symptome (Rhinolalie, Dysarthrie,

verschliffene Artikulation beim Zahlenreihensprechen); vorzeitige Ermüdbarkeit der Haltemuskulatur bei guter

Motivation; eingeschränkte Vitalkapazität. Ein umfassender quantitativer Myasthenie-Score (Besinger et al. 1983, QMG,

7


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

erweitert von Jaretzki et al. 2000) erleichtert die klinische Dokumentation und Verlaufsbeurteilung.

Elektrophysiologie

Supramaximale, repetitive Nervenstimulation des N. accessorius oder N. facialis mit 3 Hz (Schumm u. Stöhr 1984):

Ein Dekrement (> 10 % Flächendekrement oder Amplitudendekrement von über 12–15 % typischerweise zwischen

dem 5. und 7. Stimulus) ist pathologisch und findet sich bei maximal etwa 20 % mit okulärer und etwa bei 80 % mit

generalisierter Myasthenie. Die Einzelfaser​elektromyografie mit typisch erhöhtem Jitter und Blockierungen wird trotz

ihrer diagnostischen Empfindlichkeit heute seltener angewandt.

Pharmakologische Tests

Der Edrophonium-Test (mit Camsilon oder Tensilon) und der Neostigmin-Test sind nur sinnvoll bei objektivierbaren

und somit auch vor und nach Testapplikation erfassbaren Symptomen. Beide können bei schwierig einzuschätzender

organischer Symptomatik mit der repetitiven Nervenstimulation kombiniert werden. Der Nachweis einer

neuromuskulären Störung ist nicht spezifisch für die autoimmune Myasthenia gravis. Als einfachere Variante gilt der

orale Test mit Pyridostigmin (s. u.). Eine Fotodokumentation vor/nach Gabe der Medikation ist sinnvoll.

Edrophonium-Test

Für die sichere Durchführung wird folgendes Vorgehen empfohlen:

schriftliche Aufklärung über Indikation und typische, in der Regel harmlose muskarinische Nebenwirkungen

Test im Sitzen mit Möglichkeit zur raschen Lagerung

stabiler venöser Zugang für i. v. Gabe

Aufziehen von 1 ml = 10 mg Edrophonium-Chlorid, verdünnt mit 9 ml physiologischer Kochsalzlösung in eine 10-

ml-Spritze. Placebokontrolle (Kochsalzlösung) ist nur bei zweifelhaftem Ergebnis nötig (s. u. Neostigmin-Test).

Das Antidot Atropin (0,5-1,0 mg) sollte injektionsfertig bereit liegen und bei ausgeprägten muskarinen

Nebenwirkungen (Bradykardie, hypotone Kreislaufreaktion, Bronchospasmus) sofort verabreicht werden

(Anmerkung: Man kann es auch abschirmend vorab spritzen und ggf. einen Placeboeffekt testen!)

Nach einer Testdosis (2 ml = 2 mg) Wirkung über die nächsten 30–60 Sekunden beobachten: Bei guter

Verträglichkeit restliche Dosis in 2 Teilen fraktioniert (3-ml-/5-ml-Bolus) im Abstand von etwa einer Minute

applizieren und die Wirkung auf die klinischen Symptome registrieren (objektivierbare Besserung der

Kernsymptome wie Ptose, Augenmotilität, Zahlensprechen etc.). Bei positiver Reaktion braucht Restmenge nicht

mehr verabreicht zu werden. An den Augenlidern tritt als Ausdruck des ACh-Überangebots oft ein

vorübergehendes Faszikulieren und Augentränen auf.

Bei Kindern werden 2–3 fraktionierte Gaben von 0,02 mg/kg KG empfohlen.

Kontraindikationen für den Edrophonium-Test: bradykarde Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale. Nutzen und

Risiko sorgsam gegeneinander abwägen. Patienten mit Neigung zu Orthostase und Bradykardie bereits vor dem Test

½–1 Ampulle Atropin i.v. verabreichen und Kreislaufparameter beobachten. Notfallkoffer und Blutdruckmessgerät

müssen unmittelbar verfügbar sein.

Bezugsquelle von Edrophonium-Chlorid: über Apotheken oder Arzneimittelimport von Bioniche Pharma

(bionichepharmausa.com/products/enlon.asp).

Neostigmin-Test

Beim Neostigmin-Test (früher Prostigmin-Test) ist der Eintritt der Wirkung erst nach einigen Minuten zu erwarten und

hält über etwa eine Stunde an. Der Test empfiehlt sich, wenn die Beurteilung der Symptome erschwert ist,

insbesondere bei psychogener Überlagerung oder dissoziativen Symptombildern.

Alternativen zum „Tensilon“-Test

Besonders bei älteren Patienten und in der ambulanten Situation hat sich der orale Pyridostigmin-Test mit 30–60 mg

Mestinon oder Kalymin bewährt. Falls nach 45–60 Minuten (z. B. nach einer Kaffeepause des Patienten) eine

eindeutige Besserung sichtbar wird, ist er als positiver pharmakologischer Test zu werten. Der Patient verbleibt aus

Sicherheitsgründen (s. o. bei Edrophonium-Test) während der Wartezeit in der Ambulanz oder Sprechstunde unter

ärztlicher Überwachung. Der Effekt sollte fotografisch oder videografisch dokumentiert werden.

Der „Ice-on-Eyes“-Test kommt als relativ einfach durchzuführende und nicht pharmakologische

Untersuchungstechnik zusätzlich in Frage (Reddy u. Backhouse 2007, Chatzistefanou et al. 2009, Kearsey et al. 2011).

Insbesondere wenn Cholinesterase-Hemmer vermieden werden sollen, ist der Test hilfreich, allerdings nicht

spezifisch für die neuromuskuläre Übertragungsstörung.

Der „Cogan-Lid-Twitch“-Test (Singman et al. 2011) zeigte bei einem Kollektiv von 117 Patienten mit rein okulären

Symptomen einer neuroopthalmologischen Ambulanz eine Sensitivität von 75 %.

8


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Labordiagnostik

Routinelabor mit Standardparametern zur Einschätzung komplizierender Begleiterkrankungen (Diabetes,

Nephropathie, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Kreatinkinase!) und zur Überwachung der Immuntherapie

(vgl. ▶ Tab. 68.8).

Autoantikörperdiagnostik:

Anti-AChR-AK: positiv bei ca. 50 % mit okulärer MG, bei bis zu 90 % bei generalisierter MG (Toyka u. Heininger

1986), bei nahezu 100 % bei paraneoplastischer Myasthenie mit Thymom

Autoantikörper gegen Skelettmuskulatur: positiv bei bis zu 60 % aller MG-Patienten und bei ca. 80 % mit einem

Thymom (Toyka et al. 1979)

Anti-Titin-AK: bei Patienten < 60 Jahren häufig assoziiert mit einem Thymom, bei Patienten > 60 Jahren häufig

ohne Krankheitswert erhöht

weitere Autoantikörper und Screening auf begleitende Autoimmunerkrankungen (Komorbidität von ca. 10–14 %;

Meriggioli u. Sanders 2009): Thyreoiditis (häufig), rheumatoide Arthritis (häufig), SLE, perniziöse Anämie,

Pemphigus vulgaris, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa/Morbus Crohn, Glomerulonephritis u. a. (selten)

Bildgebung

Thorax-CT mit Kontrastmittel (heute auch vielfach MRT wegen fehlender Strahlenbelastung bei jungen

Erwachsenen und Frauen im gebärfähigen Alter) zur Klärung der Frage eines Thymoms; bei Kindern kann bereits

eine transthorakale Sonografie aufschlussreich sein.

Röntgenaufnahme des Thorax zur Klärung der Frage einer alten Tbc; diese kann eine Steroidtherapie

komplizieren.

Im Einzelfall erforderliche ​Unter​suchungen (zur Klärung differenzial​diagnostischer Fragen)

bei fehlendem Nachweis von AChR-AK erweiterte Autoimmundiagnostik:

Bestimmung der Anti-MuSK-AK (muskelspezifische Tyrosinkinase MuSK; positiv bei etwa 40–70 % mit

generalisierter MG ohne AChR-Antikörper, MAMG)

Bestimmung der Auto-AK gegen Kalziumkanäle (VGCC): positiv bei bis zu 90 % mit Lambert-Eaton-Syndrom.

Selten ist die Myasthenie mit einem Lambert-Eaton-Syndrom vereint mit AChR- und VGCC-Antikörpern (Toyka

u. Schneider-Gold 2003).

Bei „doppelt seronegativer" MG sind indirekte Hinweise wie Autoantikörper anderer Spezifität diagnostisch

hilfreich, reichen aber zur Sicherung einer MG nicht aus. In seltenen Fällen kann eine „diagnostische"

Plasmapherese erfolgen, um die pathogene Rolle von vermuteten, aber nicht identifizierbaren Antikörpern

gegen Endplattenstrukturen zu untermauern.

Thorax-MRT zur Klärung des Invasionsstatus eines Thymoms (Kardio-MRT) oder wegen fehlender

Strahlenbelastung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Bei rein okulären oder okulopharyngealen Symptomen: kraniales CT bzw. kraniozervikales MRT zur Frage einer

Raumforderung/Läsion intrakraniell bzw. im Hirnstamm

FDG-PET, PET-CT oder 111 In-DTPA-Octreotid-SPECT in Einzelfällen bei unklarem Mediastinaltumor oder Frage

nach Thymomrezidiv (El-Bawab et al. 2007, Guidoccio et al. 2011).

Liquoruntersuchung: Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen

EMG zur Differenzialdiagnose

Muskelbiopsie zur Klärung der Frage einer Myopathie bzw. einer Mitochondrienerkrankung

molekulargenetische Diagnostik bei seronegativer Myasthenie und Verdacht auf ein kongenitales myasthenes

Syndrom mit Manifestation im Erwachsenenalter (z. B. RAPSN und DOK-7-Mutation) (Burke et al. 2003, Mueller et

al. 2007, Alseth et al. 2011)

pharmakologisch relevante SNP-Analyse auf Thiopurin-S-Methyl-Transferase (TPMT; katalysiert den

Azathioprinabbau). Bei Heterozygotie ist eine Dosisreduktion erforderlich, bei Homozygotie besteht eine absolute

Kontraindikation für den Einsatz von Azathioprin, da myelotoxisch.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Myasthenia gravis sind in ▶ Tab. 68.6 aufgeführt.

9


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Therapie

Die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Medikamente sind in ▶ Tab. 68.7 und ▶ Tab. 68.8 aufgelistet.

Einen schematischen Überblick gibt ▶ Abb. 68.1. Unabhängig vom nachgewiesenen Antikörper (Anti-AChR-AK oder

Anti-MuSK-AK) wird die MG nach denselben Prinzipien behandelt, wobei es unter den MAMG-Patienten häufiger

schwerere Verläufe mit der Notwendigkeit einer Therapieeskalation zu geben scheint (Guptil et al. 2011).

10


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

11


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Systematische Bewertungen der Therapie bei Myasthenia gravis der Cochrane Library

(http://summaries.cochrane.org/CD006986/acetylcholinesterase-inhibitor-treatment-for-myasthenia-gravis) liegen vor

für den Einsatz von Cholinesterase-Inhibitoren (Mehndiratta et al. 2011), von Immunglobulinen (Gajdos et al. 2008),

der Plasmapherese (Gajdos et al. 2002), von Glukokortikosteroiden (Schneider-Gold et al. 2005), von

Immunsuppressiva (Hart et al. 2007) und für die Therapie des LEMS (Keogh et al. 2011).

Eine „Task Force“ einiger europäischer Myasthenie-Experten hat nach Sichtung der publizierten Therapiestudien eine

Fortschreibung des ersten Konsensusreports aus dem Jahr 2006 zur Behandlung neuromuskulärer

Autoimmunkrankheiten vorgelegt (Skeie et al. 2010). Darüber hinaus wurden vom Ärztlichen Beirat der Deutschen

Myasthenie Gesellschaft (DMG) für den deutschsprachigen Raum vertiefende Empfehlungen für die Immuntherapie

der MG verfasst, die erfahrenen Neurologen eine weitere Orientierung geben können (Henze et al. 2010a, Henze et al.

2010b). Bisher liegen keine randomisierten Studien oder evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie der okulären

Myasthenie vor (Benatar u. Kaminski 2007, Luchanok u. Kaminski 2008).

12


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Abb. 68.1 Schema zur eskalierenden Immuntherapie (Stufentherapie) der Myasthenia gravis.

Zum Problem des Off-Label-Einsatzes: Nur wenige Pharmaka, die in der Praxis seit vielen Jahren mit Erfolg

eingesetzt werden, sind für die Therapie der MG zugelassen. Das trifft auch auf einige Substanzen zu, die

wissenschaftlich ausreichend geprüft wurden. Die Einschränkungen der freien Therapiewahl durch die

Zulassungsproblematik darf aber nicht dazu führen, Patienten eine potenziell wirksame Therapie vorzuenthalten.

Aufgrund der aktuellen Rechtsprechung müssen Patienten vor dem Off-Label-Einsatz eines Medikaments auf diese

Tatsache hingewiesen werden und die Notwendigkeit einer Zustimmung zur Kostenübernahme durch den

Kostenträger kennen. Daher empfiehlt es sich in der Praxis, die Aufklärung über die Indikation und typischen

Nebenwirkungen nicht zugelassener Medikamente schriftlich festzuhalten und vom Patienten abzeichnen zu lassen.

Der Off-Label-Einsatz kann damit begründet werden, dass die MG eine schwerwiegende chronische, die

Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung mit potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen ist, dass

die hier im Folgenden genannten Therapieoptionen in wissenschaftlichen Studien in ihrer Wirksamkeit geprüft

wurden, es dazu keine Therapiealternative gibt und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, mit den

13


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

eingesetzten Präparaten einen Behandlungserfolg zu erzielen.

Symptomatische Therapie

Die Behandlung mit Cholinesterase-Inhibitoren (ChEI; ​Pyridostigmin, Neostigmin, Ambenonium) stellt die wichtigste

symptomatische Basistherapiemaßnahme dar. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist durch elektrophysiologische

Untersuchungen belegt, ihr breiter Einsatz in der Therapie der MG gründet sich jedoch im Wesentlichen auf

unkontrollierte Beobachtungsstudien, Fallberichte/-serien und die tägliche klinische Erfahrung (Skeie et al. 2010,

Mehndiratta et al. 2011), weswegen sich aus ethischen Gründen placebokontrollierte RCTs verbieten. So findet sich in

der aktuellen Cochrane-Analyse zum Einsatz von ChEI nur eine randomisierte kontrollierte Studie aus dem Jahr 1996,

in der die Wirksamkeit von Neostigmin bei 10 Patienten mit generalisierter MG gegen Placebo in einem methodisch

nicht vollständig transparenten Cross-over-Design gezeigt wurde (Badrising et al. 1996 als Abstract publiziert,

Mehndiratta et al. 2011).

Patienten mit MAMG haben in unkontrollierten Fallserien schlechter auf ChEI angesprochen als Patienten mit AChR-

AK-positiver MG. In diesen Fällen waren meist höhere Dosen erforderlich, was aufgrund der bei MAMG-Patienten

bestehenden ACh-Hypersensitivität mit der Gefahr vermehrter systemischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen

(UAW) einhergehen kann und zu besonderer ärztlicher Aufmerksamkeit führen muss (Punga et al. 2006, Evoli et al.

2008). Bei manchen dieser Patienten ist Ambenonium-Chlorid als ChEI wirksam und eine sinnvolle Alternative.

Die enterale Resorption von ChEI ist gering und individuell sehr variabel. Zu den empirischen Äquivalenzdosen bei

oraler und parenteraler Applikation sei auf ▶ Tab. 68.8 verwiesen.

Pyridostigmin-Bromid* ist heute das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung. Cholinerge

Überdosierungserscheinungen sind bei Dosierungen unter 300 mg/d in der Regel nicht zu erwarten. Die in diesem

Dosisbereich auftretenden UAW sollen nicht mit dem Terminus der „cholinergen“ Krise belegt werden. Unter i.v. Gabe

kann es dagegen rasch zu starker Bronchialsekretion, Bronchospasmus und dem Bild einer cholinergen Intoxikation

(früher „cholinerge“ Krise) kommen (verstärkte myasthene Muskelschwäche mit cholinergen Intoxikationszeichen:

abdominelle Krämpfe, Harndrang, Hypersalivation, Schwitzen, AV-Block, Miosis). Die parenterale Behandlung

(kurzzeitig können maximal 24 mg/d i.v. gegeben werden) erfordert immer eine besondere Überwachung auf einer

Intensivstation. Die häufigsten systemischen UAW bei oraler Gabe sind gastrointestinale Beschwerden (in bis zu 30 %

Diarrhö, Krämpfe), Hypersalivation (6 %), Schwitzen (4 %), Bradykardien, Verschwommensehen und vereinzelt

Albträume (Skeie et al. 2010, Mehndiratta et al. 2011). Zur Äquivalenzdosierung bei oraler oder intravenöser Gabe

siehe ▶ Tab. 68.8.

Ambenonium-Chlorid ist ein wenig verbreitetes, preiswertes Medikament, das bei Bedarf über den Arzneimittel​import

bezogen werden muss. Ambenonium hat weniger muskarinerge, aber häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen als

Pyridostigmin. Bei seltener Bromunverträglichkeit ist Ambenonium eine Alternative zu Pyridostigmin.

Edrophonium-Chlorid (früher als Tensilon im Handel) wird wegen seiner kurzen Wirkungszeit nur zu diagnostischen

Zwecken eingesetzt. Auch bei der klinischen Frage, ob und in welchem Ausmaß eine cholinerge Intoxikation

entscheidend zur myasthenen Krise beiträgt, kann man unter intensivmedizinischer Beobachtung rasch und

ungefährlich die Information erhalten, ob eine Myasthenie-bedingte Schwäche (kurzfristige Besserung) oder eine

relevante cholinerge Symptomatik (weitere Verschlechterung) vorliegt. Aus unserer Erfahrung liegt weitaus häufiger

eine myasthene Krise vor, die auf symptomatische Therapie eben nicht mehr ausreichend anspricht.

Neostigmin war die erste Substanz, die klinisch eingesetzt wurde (Walker 1935) und auch parenteral bei

Schluckstörungen gegeben werden konnte. Tabletten sind bei uns leider nicht mehr im Handel (verfügbar in USA und

Kanada).

In einer kleinen placebokontrollierten, randomisierten Pilotstudie zeigte der β 2 -Agonist Terbutalin einen positiven

Effekt auf die Muskelkraft bei 5 von 8 behandelten MG-Patienten (Soliven et al. 2009). Es bleibt abzuwarten, ob der

Effekt in einer größeren Studie ebenfalls nachzuweisen ist.

Außer einer negativen placebokontrollierten Studie für den Einsatz von 3,4-Diaminopyridin bei Kindern und

Jugendlichen (Anlar et al. 1996) existieren keine Daten zur Wirksamkeit bei autoimmuner MG. Der Einsatz wird bei der

autoimmunen MG aktuell nicht empfohlen.

Immuntherapie

Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten Myasthenie ist allgemein akzeptiert, allerdings formal

nur für wenige der verwendeten Immunsuppressiva durch größere randomisierte Studien mit Klasse-1-Evidenz

belegbar. Patienten mit einer zunächst rein okulären Myasthenie entwickeln unter Immunsuppression seltener eine

Progression zu einer generalisierten Myasthenie (Sommer et al. 1997, Kupersmith 2009). Studiengestützte

Erfahrungen und prognostische Parameter zur Beendigung einer Immunsuppression existieren nur spärlich (Hohlfeld

et al. 1985). Nach einer mehrjährigen stabilen Remission kann ein protrahierter Auslassversuch unternommen

werden. Das abrupte Absetzen der Immunsuppression in einem unzureichend stabilisierten Zustand sollte vermieden

14


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

werden, da es zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zu einer myasthenen Krise führen kann (Hohlfeld et

al. 1985, Witte et al. 1984). In einigen Fällen muss die Immunsuppression in geeigneter Form lebenslang beibehalten

werden. Mit zunehmender Dauer einer Immunsuppression können opportunistische Infektionen, Lymphome und

andere schwerwiegende therapieassoziierte Begleiterkrankungen auftreten, sodass in der Regel eine Therapie mit

Azathioprin von mehr als 10 Jahren Dauer vermieden und bei kumulierenden Substanzen (z. B. Cyclophosphamid) die

Höchstdosis nicht überschritten werden soll. Die Überwachung und Anpassung dieser Therapie sollen in

Abstimmung mit einer Spezialambulanz erfolgen. Ziel ist die volle oder weitgehende Remission, die oftmals nur unter

kontinuierlicher Immuntherapie zu erhalten ist. Die Kontraindikationen bei Kinderwunsch und Schwangerschaft sind zu

beachten. Wenn aus zwingenden klinischen Gründen davon abweichende Einzelfallentscheidungen getroffen werden,

wird empfohlen, dies schriftlich zu dokumentieren.

Basistherapie

Glukokortikosteroide

Glukokortikosteroide (GKS) wie Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon sind die am häufigsten eingesetzten

Substanzen. Sie zeigten in retrospektiven Studien eine hohe Ansprechrate von bis zu 70–80 %, oft innerhalb weniger

Wochen (manchmal innerhalb einer Woche, im Mittel innerhalb von 4–8 Wochen) oder Monaten (Pascuzzi et al. 1984,

Schneider-Gold et al. 2005, Skeie et al. 2010) und sollten daher vorrangig zur Therapie verwendet werden. GKS

werden aufgrund der UAW selten als Monotherapie, sondern meist in Kombination mit einem weiteren

Immunsuppressivum, am häufigsten mit Azathioprin, gegeben, um GKS in der Langzeittherapie einzusparen. In

Einzelfällen kann es früh (in den ersten 3–7 Tagen) nach Beginn einer GKS-Therapie zu einer passageren

Verschlechterung vorbestehender myasthener Beschwerden kommen, insbesondere bei einer Beteiligung der

bulbären Muskulatur. Daher ist in dieser Zeit eine engmaschige klinische Kontrolle neu eingestellter Patienten (ggf.

unter stationären Bedingungen) erforderlich. In der Praxis werden 2 unterschiedliche Dosierungsstrategien verfolgt:

1. Langsame Eindosierung:

Eingangsdosis 10–20 mg/d Prednison-Äquivalent, Steigerung um 5 mg pro Woche, bis eine stabile

Remission erreicht ist (Ziel 1 mg/kg KG) (Seybold u. Drachman 1974). Nachteil: langsamer

Wirkungseintritt. In Abwägung von Risiken und Nutzen wird man nur bei sehr leichten Verläufen diesen

Weg empfehlen.

Beginn mit der Zieldosis 1–1,5 mg/kg KG (60–80 mg/d Prednison-Äquivalent morgens). Vorteil: rascherer

Wirkungseintritt. Bei etwa 10 % der Patienten kommt es zu transienten, selten gravierenden

Verschlechterungen (Pascuzzi et al. 1984, Bae et al. 2006), die aber von einer genuinen Verschlechterung

(Progression) der MG abzugrenzen sind. Für die Erhaltungstherapie soll die minimale effektive Dosis (im

besten Fall das Absetzen der GKS) angestrebt werden, die nur individuell empirisch zu ermitteln ist. Dazu

ist nach Stabilisierung der myasthenen Beschwerden ein langsames (!) Ausschleichen (z. B.

Tagesdosisreduktion um 5 mg/d alle 4 Wochen) bis zum Wiederauftreten von myasthenen Beschwerden

erforderlich.

2. Intravenöse hochdosierte GKS-Pulstherapie:

Anwendung bei schwerer Exazerbation: 500–2000 mg Methylprednisolon i.v. , nachfolgend orale

Erhaltungstherapie; Pulstherapie ggf. im Abstand von 5 Tagen wiederholen (Arsura et al. 1985: offene

Studie, 12 von 15 Patienten besserten sich; Lindberg et al.1998: kleine doppelblinde randomisierte Studie

bei mittelschwerer generalisierter MG, Besserung bei 8 von 10 behandelten Patienten).

Diese Hochdosistherapie kann bei Patienten mit bulbären Symptomen zu einer rapiden, wenn auch ​-

vorübergehenden Verschlechterung der Schluckfunktion führen, vermutlich als direkter Membraneffekt der

GKS (Dudel et al. 1979). Auch eine schwere, akute Steroidmyopathie wurde beschrieben. Deshalb wird sie

von vielen Experten nur in der Krise, und nur gleichzeitig mit der Plasmapherese oder nach Gabe von IVIG

eingesetzt.

Die Schwere und Zahl der Nebenwirkungen einer Therapie mit GKS nehmen mit der Dauer und der kumulativen Dosis

regelhaft zu. Ein besonderes Risiko haben Patienten mit internistischer Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus). Bei

Schwangeren ist besondere Vorsicht geboten (s. u.). Bei einer Therapiedauer von voraussichtlich länger als 6

Monaten und einer Dosis von > 7,5 mg Prednison-Äquivalent sollte jeder Patient eine Prophylaxe mit Kalzium 1000–

1500 mg/d und Vitamin D 400–800 IE/d erhalten. Bei postmenopausalen Frauen sind Bisphosphonate (Risedronat,

Etidronat) zur Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Vor Zahnbehandlungen müssen

Bisphosphonate wegen des Risikos der aseptischen Knochennekrosen pausiert werden. Die Datenlage zur

Verhinderung von Frakturen bei Männern unter glukokortikoidinduzierter Osteoporose ist noch nicht ausreichend. Zum

aktuellen Stand der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose sei auf einen Algorithmus des Dachverbands

Osteologie verwiesen (http://www.dv-osteologie.org). Die beste Prophylaxe gegen diese UAW ist die Begrenzung der

Behandlungsdauer und der Verzicht auf eine höher dosierte Langzeittherapie.

Azathioprin

Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben den GKS das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum

(Mertens et al. 1969: retrospektive Studie; Mantegazza et al. 1988, Bromberg et al. 1997, Hart et al. 2007). Azathioprin

15


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

ist seit 2004 für die Behandlung der MG formal zugelassen. Die Tagesdosierung beträgt initial 2–3 mg/kg KG, in der

Langzeitanwendung bei stabilem Verlauf (klinisch und Antikörpertiter) etwa 2,5 mg/kg KG mit der Möglichkeit, in

langsamen Schritten auf etwa 1 mg/kg KG zu reduzieren. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist der

Therapieerfolg bei Monotherapie nicht vor mehreren Monaten zu erwarten. Bei etwa 80 % kommt es unter Azathioprin

zu einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) der Erythrozyten, was bei Respondern häufiger und

stärker als bei Non-Respondern zu beobachten ist. Azathioprin erlaubt es, GKS in der Langzeittherapie einzusparen,

was insbesondere bei älteren Patienten vorteilhaft ist (Slesak et al. 1998, Evoli et al. 2000, Hart et al. 2007). Die

Kombinationstherapie ist effektiver. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen beobachtet

(Palace et al. 1998: kontrollierte, doppelblinde randomisierte Studie). Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung der

Kombinationstherapie erst nach einer Behandlungsdauer von 12–18 Monaten deutlich wurde. Bei 10–20 % erreicht

man mit Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikosteroiden keine befriedigende Stabilisierung, sodass

andere Immunsuppressiva eingesetzt werden (Therapieeskalation). Beim abrupten Absetzen von Azathioprin kann es

trotz stabilem Verlauf zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zur myasthenen Krise kommen (Hohlfeld et

al. 1985, Michels et al. 1988).

Azathioprin wird über die Xanthinoxidase zu Harnsäure abgebaut oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)

methyliert. Beachtet werden muss die Medikamenteninteraktion mit Allopurinol, das unter anderem die Xanthinoxidase

und damit auch den Abbau von Azathioprin hemmt. Azathioprin darf dann nur mit 25 % der Standarddosierung (d. h.

0,5–0,75 mg/kg KG) eingenommen werden, um myelotoxische Nebenwirkungen zu vermeiden. Zur Senkung der

Harnsäure kann alternativ zu Allopurinol das allerdings weniger wirksame Urikosurikum Benzbromaron versucht

werden. Bei Erstbehandlung sind bei einem kleinen Teil der Patienten (unter 1 %) perakute, schwere unerwünschte

Arzneimittelwirkungen (Erbrechen, Durchfall, Kreislaufkrisen) bekannt, die als „idiosynkratische“ Sofortreaktion

definiert wurden und eine Weiterbehandlung ausschließen (Hohlfeld et al. 1988). Praktisch empfohlen wird eine

einmalige orale „Testdosis“ vor Beginn einer längerfristigen Therapie, um derartige UAW frühzeitig zu erfassen.

Bei unzureichender oder fehlender TPMT-Aktivität kommt es rasch nach Beginn der Therapie mit Azathioprin zu einer

unerwartet starken Myelosuppression. Vor Therapiebeginn mit Azathioprin kann eine Bestimmung der TPMT-Aktivität

oder des TPMT-Genotyps durchgeführt werden. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (Häufigkeit 1:300) oder

Homozygotie für bekannte TPMT-Mutationen/SNPs können nicht mit Azathioprin behandelt werden. Dieser Phänotyp ist

mit ca. 0,5 % sehr selten (Gisbert et al. 2007). Ob das Vorliegen dieser Mutation mit dem Auftreten der

idiosynkratischen Sofortreaktion identisch ist, ist noch nicht geklärt. Niedrig normale TPMT-Werte sind nicht

hilfreich/differenzierend, in diesem Fall muss klinisch langsam titriert werden. In jedem Fall hilfreich ist eine sog.

Testdosis mit 50 mg, mit deren Hilfe generell die initiale Verträglichkeit abgeschätzt werden kann.

Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen unter Azathioprin scheint bei einer Behandlungsdauer von weniger als 10

Jahren nicht vorzuliegen (Confavreux et al. 1996: Fall-Kontroll-Studie bei MS-Patienten; Witte et al. 1986). Bei

Myasthenie-Patienten wurden unter Azathioprin-Therapie selten Lymphome, myelodysplastische Syndrome und

schwerste opportunistische Infektionen beobachtet (Hohlfeld et al. 1988, Herrlinger et al. 2000). Aus dem

nephrologischen Indikationsgebiet stammen Daten, die eine deutlich erhöhte Inzidenz von kutanen Hyperkeratosen

und Hautkrebs unter Azathioprin beweisen, was auf die erhöhte UVA-Photosensibilität zurückgeführt wird (O’Donovan

et al. 2005). Regelmäßige dermatologische Vorsorgeuntersuchungen werden daher bei Dauertherapie auch bei MG-

Patienten empfohlen.

Ciclosporin A

Ciclosporin A (CSA) wurde in einer placebokontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz geprüft (Tindall et al. 1987,

Tindall et al. 1993) und wird aufgrund dessen empfohlen. Gegenüber der ursprünglichen Studie (CSA-Monotherapie,

Dosierung 6 mg/kg KG) setzt man heute in Kombination mit GKS oder bei GKS-Kontraindikationen (wie z. B. Diabetes

mellitus) zunächst eine geringere Dosierung ein (initial 3–4 mg/kg KG, nachfolgend bis zu 2–2,5 mg/kg KG aufgeteilt

auf 2 Tagesdosen). Die Behandlung kann durch Spiegelbestimmungen im Blut überwacht werden. Im Vergleich zu

Azathioprin ist der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4–6 Wochen erkennbar. CSA hat ein

breites Spektrum UAW, die meist dosisabhängig sind, durch den Einsatz neuer mikroverkapselter CSA-

Formulierungen aber abgenommen haben. Neben opportunistischen Infektionen, Myelosuppression, Hirsutismus,

Gingivahyperplasie und gastrointestinalen Symptomen müssen die Nephrotoxizität mit Hyperkaliämie (Kreatinin-

Clearance vor Therapiebeginn muss immer bestimmt werden) und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden.

Neurologische UAW sind Tremor, Kopfschmerzen, erhöhte Krampfbereitschaft und die seltene reversible posteriore

Leukenzephalopathie (typischer MRT-Befund). Die vom Patienten selbst als störend wahrgenommenen UAW sind ein

wesentlicher Grund für mangelnde Therapieverlässlichkeit und häufigem Wunsch nach Umsetzen. Ebenfalls relevant

sind die zahlreichen Interaktionen mit der Komedikation bei multimorbiden Patienten. Der CSA-Spiegel steigt nach

Gabe von Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten, Narkotika, aber auch durch Erhöhung von GKS. Barbiturate,

Carbamazepin, Phenytoin, Metamizol und Rifampicin verringern ihn.

Optionen bei therapierefraktärer ​Myasthenia gravis

Beim Versagen bzw. Kontraindikationen von/gegen GKS, Azathioprin und Ciclosporin können die folgenden

Medikamente versuchsweise unter engmaschiger Überwachung des Therapieerfolges eingesetzt werden (siehe auch

16


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

▶ Abb. 68.1).

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Antimetabolit und hemmt mit einer klinischen Wirklatenz von 2–4 Monaten über die

Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) die De-novo-Purinsynthese, die in Lymphozyten im Gegensatz zu

anderen Zellen speziell von diesem Enzym abhängt. MMF hat gegenüber Azathioprin pharmakologische Vorteile: Es

besteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der TMPT und MMF hat eine geringere

Hepatotoxizität. Wichtigste Nebenwirkungen sind eine chronische Diarrhö, hämolytische Anämie und Ödeme. MMF ist

eine Option beim Versagen von Azathioprin und wird in der Transplantationsmedizin zunehmend gegenüber

Azathioprin bevorzugt. Unter 50 mit MMF behandelten Schwangeren, die im „European Network of Teratology

Information Service“ systematisch dokumentiert wurden, wurde eine Missbildungsrate von 21 % und eine Spontan-

Abort-Häufigkeit von 35 % registriert (Hoeltzenbein et al. 2012). MMF sollte daher bei geplanter Schwangerschaft

rechtzeitig (mindestens 4 Monate) vor Beginn der Schwangerschaft abgesetzt werden. Bei nicht geplanten

Schwangerschaften muss MMF sofort abgesetzt und eine sonografische Feinuntersuchung mit geburtshilflicher

Beratung veranlasst werden. Mit erhöhter Aufmerksamkeit wurden bei stark immunsupprimierten Patienten,

insbesondere wenn sie unter einem SLE litten, einzelne Fälle einer PML beobachtet. Auch ein Fall eines primären

ZNS-Lymphoms bei einem MG-Patienten unter Therapie mit MMF wurde berichtet (Vernino et al. 2005).

Therapierefraktäre MG-Patienten zeigten in mehreren Kohortenstudien (u. a. Ciafaloni et al. 2001, Hanisch et al. 2009,

Hehir et al. 2010) eine klinische Besserung mit steroidsparendem Effekt. Die Dosierung beträgt 1500–2000 mg/d und

kann nach Spiegelbestimmung angepasst werden. In 2 der Phase-III-Studien konnte weder ein Vorteil von MMF

gegenüber einer Monotherapie mit Prednison als Initialtherapie (Muscle Study Group 2008) noch ein steroidsparender

Effekt über einen Zeitraum von 9 Monaten (Sanders et al. 2008) gesehen werden. Allerdings dauerte keine Studie

länger als 36 Wochen (siehe Wirklatenz von MMF!), die Endpunkte waren sehr streng gewählt und das

Therapieansprechen auf GKS war unerwartet gut, sodass die Studie für eine (Nicht-)Überlegenheitsstudie unterpowert

war. Die Gruppe des Erstautors beider Studien hat kürzlich in einer unkontrollierten Kohortenstudie zeigen können,

dass sich ein günstiger Effekt von MMF sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Prednison erst nach

sechsmonatiger Behandlung detektieren lässt (Hehir et al. 2010). Unklar ist daher weiterhin, ob sich die

Beobachtungen der offenen Therapiestudien bei einer längeren Behandlungszeit mit einer größeren Fallzahl

bestätigen lassen.

Aus unserer Alltagserfahrung ist mit einer zunehmenden Zahl an Regressforderungen durch den MdK zu rechnen.

Dies dürfte auch durch die mehr als dreimal so hohen Jahrestherapiekosten der MMF-Behandlung im Vergleich zu

Azathioprin begründet sein und ist durch die unbefriedigende Datenlage von MMF nur schwer abzuwehren. Wir raten in

jedem Fall zum Vorab-Einholen einer Kostenübernahmeerklärung.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer (MGFA IV–V) und

schwer (MGFA III–IV) verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie eingesetzt werden kann. Darüber

hinaus kann Cyclophosphamid auf dem Boden kleinerer unkontrollierter Fallserien (Lin et al. 2006, Drachman et al.

2008) auch bei Patienten mit andauernder Indikation für eine intermittierende Immunadsorption oder Plasmapherese

im Rahmen individueller Heilversuche in Erwägung gezogen werden. Für die schwere und sehr schwere MG soll

Cyclophosphamid eingesetzt werden, da positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschemata

vorliegen:

orale Therapie: initial 2 mg/kg KG (Perez et al. 1981, Niakan et al. 1986).

Cyclophosphamid-Pulstherapie: 500 mg/m2 alle 4 Wochen bis zur Stabilisierung; Begleitmedikation: Uromitexan,

Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide (De Feo et al. 2002: prospektive randomisierte, doppelblinde Studie); analog

zu anderen schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen: 750 mg/m2 alle 3–4 Wochen.

myeloablative Therapie: 50 mg/kg KG an 4 Tagen, ggf. mit nachfolgender Gabe von G-CSF (Drachman et al.

2003, Gladstone et al. 2004, Lin et al. 2006; kleine Fallstudien, Klasse-3-Evidenz). Nur bei Therapieresistenz auch

im Rahmen einer kombinierten Mehrfachtherapie.

Dokumentiert werden sollten die kumulative Dosis und Dauer der Therapie wegen des steigenden Risikos von

Fertilitätsstörungen beider Geschlechter nach dem 30. Lebensjahr und Spätfolgen inklusive Malignomen (ca. 1 %,

Häufigkeit mit der Therapiedauer und Dosis ansteigend). Bei gegebener Indikation können in begründeten

Einzelfällen analog der Therapie der Wegener-Granulomatose hohe kumulative Dosisbereiche um 50–70 g erreicht

werden. Die Spätkomplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind teilweise gravierend: Malignome,

Lungenfibrose, Myokardschäden, Dermatofibrome. Die Indikation muss daher streng und zurückhaltend gestellt

werden und sollte in der Regel durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.

Methotrexat

Systematische Untersuchungen für Methotrexat (MTX) bei der Myasthenie liegen nicht vor. Die langjährigen

Erfahrungen stammen aus der Therapie des SLE (Miescher 1970, Miescher et al. 1971, Miescher 1977). Es kann als

17


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Medikament der Reserve entsprechend dem Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis im Dosisbereich von 7,5–25 mg

oral/i.v./i.m. einmal pro Woche verabreicht werden. Experten bevorzugen MTX als Reservemedikament gegenüber

Ciclosporin bei älteren Patienten (Hilton-Jones 2007).

Tacrolimus

Tacrolimus ist wie Ciclosporin ein Calcineurin-Inhibitor und hemmt selektiv die Transkription proinflammatorischer

Zytokine und IL-2 in T-Lymphozyten. Die Wirkung von Tacrolimus ist im Vergleich zu Ciclosporin dosisbezogen um den

Faktor 10–100 stärker. Das Nebenwirkungsprofil ist vergleichbar mit dem von Ciclosporin und ebenso wie dort stark

abhängig von der Dosis (vgl. ▶ Tab. 68.7). Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort zur Behandlung der

Myasthenia gravis zugelassen (Nagane et al. 2005, Tada et al. 2006). Mehrere offene Studien und kleinere Fallserien

berichteten Behandlungserfolge mit Tacrolimus (3–5 mg/d) bei therapierefraktärer MG (Evoli et al. 2002, Konishi et al.

2005, Nagaishi et al. 2008, Minami et al. 2011). Ponseti et al. behandelten in einer monozentrischen und

unverblindeten Studie eine Kohorte von 79 Myasthenie-Patienten und konnten unter einer niedrigen Dosierung von

Tacrolimus (0,1 mg/kg KG) Ciclosporin und Prednisolon absetzen und eine gute Stabilisierung unter einer

Monotherapie mit Tacrolimus erreichen, was mit einem Abfall des AChR-AK-Titers einherging (Ponseti et al. 2005,

Ponseti et al. 2008). Bislang liegen keine Ergebnisse aus kontrollierten und randomisierten klinischen Studien vor.

Tacrolimus ist nephro- und neurotoxisch. Es kommt häufig zum Anstieg des Kaliumspiegels (cave: Kaliumsubstitution

bei MG) und über Induktion bzw. Blockade des CYP3A4-Metabolismus zu Interaktionen mit anderen Medikamenten

und/oder Nahrungsmitteln (wie z. B. Grapefruitsaft).

Monoklonale Antikörper

Es existieren mehrere positive Einzelfallberichte und kleinere Fallserien über die erfolgreiche Anwendung von

Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper zur Depletion zirkulierender B-Lymphozyten bei Patienten mit

schwerer therapierefraktärer MG in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Remissionserhaltung (Zaja et al.

2000, Wylam et al 2003, Gajra et al. 2004, Hain et al. 2006, Baek et al. 2007, Illa et al. 2008, Nelson et al. 2009, Blum et

al. 2011, Maddison et al. 2011). In Analogie zur Lymphomtherapie bzw. rheumatoiden Arthritis scheint die Gabe von 4 ×

375 mg/m 2 KO im Wochenabstand oder 2 × 1000 mg im Abstand von 14 Tagen eine zuverlässige B-Zell-Depletion für

6–9 Monate zu bewirken. Diese Therapieoption sollte zum jetzigen Zeitpunkt nur an Zentren mit besonderer Erfahrung

in der Anwendung therapeutischer Antikörper durchgeführt werden. Angesichts der jüngeren Berichte zu schweren

UAW (z. B. PML mit 3:100.000 bei Rheuma-Therapie mit Rituximab; Carson 2009) kommt Rituximab als

Behandlungsoption nur für Fälle mit schwerer generalisierter Myasthenie infrage, bei denen die traditionellen

Therapieoptionen versagt haben. Wie bei anderen Immuntherapien korrelieren überraschenderweise die

Autoantikörpertiter (z. B. Anti-AChR, Anti-MuSK) nicht notwendigerweise mit einem Ansprechen auf die Therapie mit

Rituximab (Chan et al. 2007). Erfahrungen mit anderen immunselektiv wirksamen Antikörpern (Anti-

CD52/Alemtuzumab, Anti-IL2R/Daclizumab, TNF-α-Blocker) sind spärlich.

Interventionstherapie

Die folgenden therapeutischen Maßnahmen sind indiziert zur Abwendung einer krisenartigen Verschlechterung, bei

der manifesten myasthenen Krise (▶ Tab. 68.9) und in besonderen Situationen wie einer instabilen Myasthenie

während der Schwangerschaft sowie in einzelnen Fällen bei therapierefraktären, schwer beeinträchtigenden und

behindernden Symptomen.

18


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) sollten mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden

(Imbach et al 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (Bain et al. 1996, Gajdos et al. 2005, Zinman et al. 2007). IVIG sind

ortsunabhängig, rasch verfügbar und ohne technischen Aufwand zu applizieren. IVIG verkürzten in der myasthenen

Krise die Zeit der Beatmungspflichtigkeit und erwiesen sich dabei ähnlich effektiv wie die Plasmapherese (Gajdos et

al. 1997, Gajdos et al. 2008). Ebenfalls können sie zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen

(einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hoch dosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie

nützen. Die klinische Ansprechrate in mehreren offenen Studien beträgt zusammengenommen 80 %. IVIG können

neben Steroiden bei einer mittelschweren bis schweren MG im Kindes- und Jugendalter kurzfristig anstelle der

Plasmapheresebehandlung zum Einsatz kommen, da sie schneller als Immunsuppressiva wirken, oder bei einer

Exazerbation während der Schwangerschaft, wenn Glukokortikosteroide nicht ausreichen und eine Plasmapherese zu

riskant erscheint. Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie – entweder allein oder als Add-on-

Therapie bei bereits bestehender immunsuppressiver Medikation – liegen keine Daten aus RCTs vor. IVIG können auf

der Basis von Expertenwissen in Einzelfällen auch außerhalb der Indikation einer akuten Exazerbation bzw.

myasthenen Krise zur Erhaltungstherapie (initial 5 × 0,4 g/kg KG als Puls, danach 1 × 0,4 g/kg KG alle 4–8 Wochen)

über längere Zeit eingesetzt werden (Henze et al. 2010 b, Stangel u. Gold 2011). Einzelne Patienten mit

therapierefraktären Behinderungen scheinen im Intervall von IVIG zu profitieren (Howard 1998, Achiron et al. 2000).

Erwägenswert scheint ihr Einsatz als Dauertherapie bei MG-Patienten, die entweder aufgrund einer Komorbidität (z. B.

vorbekannte schwere Osteoporose, rezidivierende Infekte mit resistenten Keimen, Sepsis, hohes Lebensalter), einer

Schwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) Kontraindikation für die klassische

Immuntherapie haben. Ein Therapieversuch mit IVIG ist auch dann erwägenswert, wenn gleichzeitig eine

idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) auftritt und die Standardtherapie nur zur unbefriedigenden Kontrolle

der myasthenen Symptomatik und der ITP geführt hat.

Plasmapherese

Die Plasmapherese entfernt unselektiv die nicht korpuskulären Blutbestandteile über Blutzentrifugen oder

Plasmaseparatoren mit Gefäßzugang über großvolumige periphere oder zentrale Venenkatheter. Das Verfahren ist

personalintensiv und wird von nephrologischen (Plasmaseparation) oder hämatologischen Abteilungen

(Plasmazentrifugation), meist direkt auf intensivmedizinischen Abteilungen betrieben. Die Plasmapherese wird mit

Erfolg seit 1976 bei der Myasthenia gravis eingesetzt (Pinching et al. 1976, Dau et al. 1977, Samtleben et al. 1980). Die

Indikation besteht in der myasthenen Krise. Zudem sollte die Methode bei anderen therapierefraktären Situationen zur

Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer

hochdosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie verwandt werden. Es werden typischerweise 6–8

Behandlungen (anfangs auch täglich, meist an jedem zweiten Tag das ein- bis eineinhalbfache Plasmavolumen)

19


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

durchgeführt, bis eine klinische Stabilisierung erreicht ist. Ohne begleitende Immunsuppression ist die klinische

Wirkung nur wegen der verstärkten Antikörper-Neuproduktion auf wenige Wochen begrenzt (Newsom-Davis et al.

1978, Heininger et al. 1987). Nach jeder Behandlung ist eine Substitution mit Humanalbumin nötig. Bei sekundärem

Antikörpermangel-Syndrom (IgG < 150 mg/dl) wird eine Substitution mit polyvalentem IgG empfohlen. Früher wurde

auch das heute wegen zahlreicher UAW obsolete Frischplasma (FFP) eingesetzt. Die vorübergehende Depletion von

Gerinnungsfaktoren begrenzt die Austauschfrequenz und muss bei einer anderweitig indizierten Antikoagulation

bedacht werden. Multimorbide, betagte Patienten, insbesondere mit Herzerkrankungen, sind durch die

Volumenbelastung gefährdet. Studienergebnisse zur Beeinflussung des Langzeitverlaufs einer Myasthenie durch

Plasmapherese gegenüber der Immunsuppression fehlen (Gajdos et al. 2002). In der Behandlung myasthener

Exazerbationen sind Plasmapherese und IVIG trotz einer kontroversen Einschätzung eines Reviews von Arbeiten

zwischen 1995 und 2009 (Cortese et al. 2011) wahrscheinlich gleichwertig und sollten beide als Behandlung

eingesetzt werden (Gajdos et al. 2008, Skeie et al. 2010). Eine nicht als Äquivalenzstudie geplante randomisierte

kontrollierte Studie konnte keinen signifikanten Effekt zwischen beiden therapeutischen Ansätzen herausarbeiten

(Gajdos et al. 1997). Daneben gibt es eine kontrollierte Cross-over-Studie, deren Rekrutierungsziel klar verfehlt wurde

(Ronager et al. 2001) und eine retrospektive Kohortenstudie (Qureshi et al. 1999). Beide Studien erbrachten ebenfalls

keine Hinweise für die Überlegenheit eines Ansatzes. Die Autoren konnten zwar zeigen, dass die Beatmungsdauer in

der Plasmaaustauschgruppe jeweils kürzer ist, jedoch wurde in keiner Studie für die hinsichtlich der Beatmungsdauer

bei myasthener Krise entscheidenden Prädiktoren (Alter, Komorbidität, initiales pCO 2 ) stratifiziert/balanciert

randomisiert.

Immunadsorption

Die Immunadsorption wird heute vielfach anstelle der klassischen Plasmapherese durchgeführt und bei der

Myasthenie als gleich wirksam betrachtet (Yeh u. Chiu 2000, Zeitler et al. 2006). Die logistischen und technischen

Voraussetzungen entsprechen denen der Plasmapherese. Bei diesem Verfahren werden entweder semiselektiv IgG

mit einer Tryptophan-Polyvinyl-Gelmatrix (Heininger et al. 1985) bzw. kostenintensiven Protein-A-Säulen (Skeie et al.

2010) entfernt oder selektiv IgG der Subklassen IgG 1, 2, und 4 mittels Bindung an Protein-A-Sepharose eliminiert

(Grob et al. 1995). Vorteile der Immunadsorption sind die fehlende Notwendigkeit zur Substitution von

Plasmaproteinen, bei Protein-A-Säulen auch die fehlende Störung der Gerinnungsverhältnisse und die Möglichkeit zu

weitaus höheren Austauschvolumina ohne kritische Volumenschwankungen. Eine Thromboseprophylaxe darf nicht

ausgesetzt werden (Gold et al. 2008).

Thymektomie

Kontrollierte Studien zur Effizienz der Thymektomie im Vergleich zur heute üblichen Immunsuppression existieren

nicht. Die Thymektomie stellt daher für Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Thymom eine

Therapieoption dar, die nach einer Metaanalyse eine Klasse-2-Evidenz erreicht (Gronseth u. Barohn 2000). Die

Thymektomie ist stets ein elektiver Eingriff und weist bei stabilen klinischen Verhältnissen, d. h. in der Regel nach

einer wirksamen Vorbehandlung mit GKS oder anderen Maßnahmen, eine sehr geringe perioperative Mortalität auf (<

1 %). Der Erfolg einer Thymektomie tritt meist verzögert ein und ist retrospektiv oft erst nach mehreren Jahren

erkennbar. Hieraus leitet sich die weiterhin offene Frage der kausaltherapeutischen Bedeutung der Thymektomie ab.

Patienten im Alter von 15–50 Jahren (EOHG) mit generalisierter Myasthenie scheinen am deutlichsten von der

Thymektomie zu profitieren, wenn diese innerhalb von 1–2 Jahren nach Diagnosestellung durchgeführt wird. Diese

Altersgrenzen zur Thymektomie sind jedoch willkürlich und werden von manchen Experten weniger eng angesetzt

(Hohlfeld et al. 1993).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–14 Jahren mit einer AChR-AK-positiven MG sollte die Thymektomie erst

nach unbefriedigendem Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren und GKS und bei generalisierter MG mit

behindernder Symptomatik erwogen werden, da nachteilige Wirkungen einer sehr frühen Thymektomie auf das

Immunsystem nicht auszuschließen sind. Experten sehen diesen Zeitraum allerdings unterschiedlich. Nach

Operationsvorbereitung durch Plasmapherese, u. U. auch IVIG, kann die Operation mit niedrigem peroperativem

Risiko in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit einer rein okulären Myasthenie und hohen AChR-AK wird die Thymektomie von einzelnen Experten

als Option betrachtet, wenn die medikamentöse Therapie unzureichend wirkt (Schumm et al. 1985, Roberts et al.

2001). Bei erst kürzlich erkrankten Patienten mit rein okulärer Symptomatik ist die Thymektomie bei Entwicklung einer

klinischen erkennbaren Generalisierung angezeigt.

Patienten ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren und vermutlich auch Patienten mit MuSK-

Antikörpern scheinen nicht von einer Thymektomie zu profitieren.

Technik der Thymektomie: Standardverfahren ist die transsternale Thymektomie (TS-T) mit Entfernung des

gesamten Thymus und retrosternalen Fettgewebes. Angestrebt wird die „maximale“ Thymektomie (Jaretzki et al.

1988). Minimalinvasive Eingriffe (Novellini et al. 1994, Sabbagh et al. 1995, Yim et al. 1995, Rückert et al. 1999, Gellert

et al. 2005, Bachmann et al. 2008) sind auch heute noch weniger weit verbreitet. Die vorliegenden, teilweise großen

20


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Fallserien zur videoassistierten thorakoskopischen Thymektomie (VAT-T) können aufgrund z. T. erheblicher

konfundierender Faktoren nur mit Einschränkungen miteinander verglichen werden, wenn auch die Auswirkungen auf

therapeutische und klinische Surrogate bislang ähnlich zu sein scheinen (Meyer et al. 2009). Weiterhin kann die VAT-T

bei nicht neoplastischen Thymusveränderungen als Option, jedoch noch nicht als neuer Therapiestandard gelten. Für

beide Verfahren ​(TS-T und VAT-T) fehlen prospektive klinische Studien zum Outcome der MG nach thorakoskopischer

Thymektomie. Bei einem Thymom wird aus Gründen der radikalen Tumorentfernung immer ein transsternaler Zugang

durchgeführt.

Thymom und Myasthenia gravis (paraneoplastische Myasthenia gravis): Beim Nachweis eines Thymoms besteht

unabhängig von der Ausprägung der MG eine Operationsindikation. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ

strahlentherapiert werden, wenn eine geringe Tumorausbreitung, eine langsame Progredienz des Thymoms und gut

kompensierbare Myastheniesymptome vorliegen. Die wichtigsten Prognosemarker sind das intraoperative

Tumorstaging (Masaoka et al. 1981) (▶ Tab. 68.10) und die Tumordignität (Ströbel et al. 2004) (vgl. ▶ Tab. 68.5).

Thymome im Stadium I und II mit Klassifikation nach WHO-Typ A, AB und B1 haben ein geringes Rezidivrisiko, sodass

man nach chirurgisch vollständiger Resektion (RO) abwarten kann. Thymome im Stadium II und WHO-Typ B2 und B3

sowie alle Stadien III und IV müssen auf dem Boden eines interdisziplinären Konzepts behandelt werden. Bisheriger

Standard ist die Strahlentherapie. In jüngerer Zeit hat die adjuvante Chemotherapie bei lokal-invasiven Thymomen

eine gewisse Bedeutung bekommen (Phase-II-Studien: ADOC: Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin, Cyclophosphamid;

Ansprechrate bis 90 %, medianes Überleben 1,3 Jahre [Fornasiero et al. 1991]; PAC: Cisplatin, Doxorubicin,

Cyclophosphamid; Ansprechrate 50 %, medianes Überleben 3,2 Jahre [Loehrer et al. 1994, Lemma et al. 2011];

aktuelle Studiendaten bei Giaccone 2005, Wright 2008, Schmitt u. Loehrer 2010).

Impfungen bei Myasthenia gravis

Impfungen stellen eine besondere Belastung und Aktivierung des Immunsystems dar, bei denen die Möglichkeit der

Exazerbation einer Autoimmunerkrankung besteht. Nichtsdestotrotz sind Impfungen aus seuchenhygienischen und

individuellen Überlegungen heraus grundsätzlich sinnvoll und es ist ärztliche Aufgabe, die Impfbereitschaft zu

erhöhen.

In einer nicht als Äquivalenzstudie geplanten placebokontrollierten randomisierten Studie bei 62 Patienten

(ProPATIent-Studie) mit generalisierter AChR-AK-positiver MG konnte kürzlich erstmals gezeigt werden, dass sich

nach einer Influenza-Schutzimpfung (H1N1, H3N2 und Influenza B) weder die Muskelkraft (modifizierter Besinger-

Score) noch die Höhe der AChR-AK-Titer signifikant zwischen Verum- und Placebogruppe unterscheiden (Tackenberg,

persönliche Kommunikation). Allerdings scheinen mit Immunsuppressiva behandelte Patienten nach einmaliger

Impfung seltener einen Impftiter zu entwickeln. In 2 unkontrollierten Fallserien fanden sich keine durch Influenza-

Impfung bedingten Exazerbationen einer vorbestehenden generalisierten MG (Zinman et al. 2009, Auriel et al. 2011).

Daten zu anderen Impfindikationen (z. B. Tetanus, Diphtherie, Hepatitis A und B, Poliomyelitis, Pneumokokken) sind

nur kasuistisch vorhanden und nicht wegweisend. Es gibt keine Publikationen zu Impfrisiken bei LEMS.

In jedem Fall muss vor einer geplanten Impfung die Indikation streng, aber nicht zurückhaltend gestellt und im Kontext

der Lebens- und Arbeitswelt des Patienten gesehen werden. Im Allgemeinen kann auf dem Boden von

Expertenwissen die Empfehlung für Impfungen mit Totimpfstoffen ausgesprochen werden, Lebendimpfstoffe dürfen

bei Immunsupprimierten nicht appliziert werden. Für die Influenza-Schutzimpfung kann eine Impfung durchgeführt

werden, jedoch sollte der Impferfolg anhand eines dreifachen Impftiteranstiegs 2–4 Wochen nach der Impfung

kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollte eine zweite Impfung erfolgen.

Therapie des Lambert-Eaton-​Myasthenie-Syndroms (LEMS)

21


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Das LEMS ist eine seltene präsynaptische neuromuskuläre Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen den P/Q-Typ

des Kalziumkanals (VGCC) peripherer Nerven hervorgerufen wird. Diese Antikörper sind pathognomonisch und

lassen sich bei etwa 85 % aller Patienten mit LEMS nachweisen (Motomura et al. 1995). Klinisch und

elektrophysiologisch imponieren abgeschwächte Muskeleigenreflexe, proximale Paresen und posttetanische

Fazilitationen (Lambert et al. 1956, Lambert u. Elmqvist 1971). Okuläre Symptome scheinen nicht in dem Ausmaß

vorzukommen wie bei der MG und respiratorische Krisen treten fast nie in dessen Rahmen auf (Wirtz et al. 2002).

Das LEMS kann autoimmun (aiLEMS; meist Patienten unter 50 Jahren) oder in 50–60 % der Fälle als

paraneoplastische Erkrankung (pLEMS; vor allem bei SCLC) auftreten (O’Neill et al. 1988). In bis zu einem Viertel der

Fälle ist das aiLEMS mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet (vor allem Schilddrüsenerkrankungen

und rheumatoide Arthritis) (Wirtz et al. 2004). Der antigene Stimulus des pLEMS geht von VGCC aus, die vom

Tumorgewebe exprimiert werden (Roberts et al. 1985); beim aiLEMS ist der Trigger für die Autoantikörperentstehung

unbekannt.

Autoimmunes LEMS

Wie bei der autoimmunen MG, basiert die medikamentöse Therapie des aiLEMS auf einem symptomatischen und

einem immuntherapeutischen Ansatz.

Für die symptomatische Behandlung des LEMS steht 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) auf dem Boden von

4 kleineren placebokontrollierten RCTs mit insgesamt 44 Patienten zur Verfügung (McEvoy et al. 1989, Sanders et al.

2000, Oh et al. 2009, Wirtz et al. 2009, Keogh et al. 2011), das in seiner nebenwirkungsärmeren Weiterentwicklung zu

Amifampridin seit 05.01.2010 im „Orphan-Drug“-Status in Europa für LEMS zugelassen ist. Alle 4 Studien beweisen

die Wirksamkeit von 3,4-DAP auf elektrophysiologische Surrogate, 2 der Studien auch auf klinische Endpunkte (Oh et

al. 2009, Sanders et al. 2000). 3,4-DAP sollte immer als symptomatisches Therapeutikum der ersten Wahl in einer

Dosis von 4 × 10 mg/d (beginnend mit 15 mg Tagesdosis und steigerbar auf 5 × 20 mg/d) bei LEMS eingesetzt

werden (▶ Tab. 68.11). Auf der Basis von Expertenwissen kann Pyridostigmin in Einzelfällen in Kombination gegeben

werden; systematische Daten dazu liegen nicht vor.

Im Fall eines unzureichenden Ansprechens auf 3,4-DAP, sollten Immuntherapeutika eingesetzt werden. Wie bei der

MG besteht basierend auf Expertenwissen die Empfehlung, zunächst eine Kombinationstherapie aus GKS und

Azathioprin zu beginnen (Streib et al. 1981, Newsom-Davis et al. 1984, Skeie et al. 2010). Die konkreten

Empfehlungen zu Dosierung, Ausschleichen UAWs und Therapieüberwachung sind analog zur MG. Formal besteht

positive Evidenz für den Einsatz von IVIG bei LEMS: In einem placebokontrollierten Cross-over-Design konnte bei 10

Patienten ein Wirksamkeitseffekt auf elektrophysiologische und myometrische Surrogate nachgewiesen werden (Bain

et al. 1996). Auf niedrigeren Evidenzstufen existieren nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit von IVIG (Keogh et al.

2011). IVIG sollten auf dieser Basis und auf der Basis von Expertenwissen sowohl als Kurzzeit-, als auch als

Dauertherapie als hilfreich bei der Behandlung des LEMS empfohlen werden (Keogh et al. 2011, Henze et al. 2010b).

Wenige Einzelfallberichte und Expertenwissen über erfolgreiche Behandlungen mit Ciclosporin A,

Mycophenolatmofetil, Rituximab und Cyclophosphamid (außerhalb einer Tumorbehandlung) können deren Einsatz

im Rahmen individueller Heilversuche in erfahrenen Zentren rechtfertigen. Einzelfallberichte über Plasmapherese bei

LEMS zeigten gegenüber vergleichbar betroffenen MG-Patienten weniger überzeugende Ergebnisse (Newsom-Davis

et al. 1984).

Die Thymektomie stellt keine Therapieoption bei LEMS dar.

Paraneoplastisches LEMS

22


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Die Therapie des p-LEMS fokussiert in erster Linie auf eine wirksame Behandlung des Tumors mittels (neo-

)adjuvanter Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Steroide können auf dem Boden von Expertenwissen beim p-

LEMS zum Einsatz kommen; der Einsatz von Immunsuppressiva orientiert sich an der Langzeitprognose und ist

während der Chemotherapie verzichtbar.

Versorgungskoordination

Die Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis können bei eindeutiger Präsentation und mildem Verlauf im

ambulanten Bereich erfolgen. Bei differenzialdiagnostischer Schwierigkeit sowie insbesondere eindeutiger klinischer

Betroffenheit (generalisierte Myasthenie), krisenhafter Verschlechterung oder Krise ist unbedingt eine stationäre

Versorgung notwendig. Letztere muss intensivmedizinische Maximalbehandlungsmöglichkeiten vorhalten.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Peter Fuhr, Neurologische Klinik, Abt. Klinische Neurophysiologie, Universitätsspital Basel

Prof. Dr. Ralf Gold Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum

Prof. Dr. Reinhard Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München

Prof. Dr. Arthur Melms, Zentrum für Neurologie, Abt. Allgemeine Neurologie und Hertie-Institut für klinische

Hirnforschung, Universität Tübingen

PD Dr. Björn Tackenberg, Neurologische Klinik, Philipps-Universität Marburg

Prof. Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum

Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Abt. Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems und

Neuroonkologie, Münster

Prof. Dr. Friedrich Zimprich, Neurologische Klinik, Universität Wien

Federführend: Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Abt. Entzündliche Erkrankungen des

Nervensystems und Neuroonkologie, Albert-Schweitzer-Campus 1. Gebäude A 10, 48149 Münster, Tel. 0251/83-

46810, Fax. 0251/83-46812

E-Mail: heinz.wiendl@ukmuenster.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Adressen von Selbsthilfe​organisationen

Deutsche Myasthenie Gesellschaft e.V., Langemarckstraße 106, 28199 Bremen, Tel. 0421/59 20 60, Fax 50 82

26, www.dmg-online.de

Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V., Im Moos 4, 79112 Freiburg i. Br., Tel. 07665/94 47-0, Fax 94 47-20,

www.dgm.org

Österreichische Gesellschaft für Muskelkranke, Neurologische Universitätsklinik, Währinger Gürtel 18-20, A-1090

Wien; Tel.: +43 (0)1-40 40 03 112; Fax: +43 (0)1-40 40 03 141; www.muskelkrank.at

Schweizerische Gesellschaft für Muskelkranke, Kanzleistraße 80, CH-8004 Zürich; Tel.: +41 (0)1-245 80 30; Fax:

+41 (0)1-245 80 31; www.muskelkrank.ch

Literatur

Achiron A, Barak Y, Miron S et al. Immunoglobulin treatment in refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve 2000;

23: 551–555

Ahmed W, Khan N, Glueck CJ et al. Low serum 25 (OH) vitamin D levels (


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

2006; 13: 1006–1010

Baek WS, Bashey A, Sheean GL. Complete remission induced by rituximab in refractory seronegative, musclespecific,

kinase-positive myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 771

Bain PG, Motomura M, NewsomDavis J et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and

calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1996; 47: 678–683

Balandina A, Lecart S, Dartevelle P et al. Functional defect of regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in the thymus of

patients with autoimmune myasthenia gravis. Blood 2005; 105: 735–741

Barth D, Nouri MN, Ng E et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 2011;

76: 2017–2023

Bartoccioni E, Scuderi F, Minicuci GM et al. Anti-MuSK antibodies: correlation with myasthenia gravis severity.

Neurology 2006; 67: 505–507

Batocchi AP, Majolini L, Evoli A et al. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy. Neurology

1999; 52: 447–452

Bau V, Hanisch F, Hain B et al. Ocular involvement in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Klin Monatsbl

Augenheilkd 2006; 223: 81–83

Benatar M, Kaminski HJ. Evidence report: The medical treatment of ocular myasthenia (an evidence-based review)

– Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007; 68:

2144–2149

Besinger UA, Toyka KV, Homberg M et al. Myastheniagravis – long term correlationof binding an bungarotoxin

blocking antibodies against acetylcholine receptorswith changes in disease severity. Neurology 1983; 33: 1316–

1321

Blum S, Gillis D, Brown H et al. Use and monitoring of low dose rituximab in myasthenia gravis. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 659–663

Bromberg MB, Wald JJ, Forshew DA et al. Randomized trial of azathioprine or prednisone for initial

immunosuppressive treatment of myasthenia gravis. J Neurol Sci 1997; 150: 59–62

Burke G, Cossins J, Maxwell S et al. Rapsyn mutations in hereditary myasthenia – distinct early- and late-onset

phenotypes. Neurology 2003; 61: 826–828

Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO et al. A systematic review of population based epidemiological studies in

myasthenia gravis. BMC Neurology 2010; 10: 46

Carson KR, Evens AM, Richey EA et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIVnegative

patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood

2009; 113: 4834–4840

Chan A, Lee D-H, Linker R et al. Rescue therapy with anti-CD20 treatment in neuroimmunologic breakthrough

disease. J Neurol 2007; 254: 1604–6

Chatzistefanou KI, Kouris T, Iliakis E et al. The ice pack test in the differential diagnosis of myasthenic diplopia.

Ophthalmology 2009; 116: 2236–2243

Chen G, Marx A, Wen-Hu C et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors:

a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002; 95: 420-429

Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot

study. Neurology 2001; 56: 97–99

Cole RN, Ghazanfari N, Ngo ST et al. Patient autoantibodies deplete postsynaptic muscle-specific kinase leading

to disassembly of the ACh receptor scaffold and myasthenia gravis in mice. J Physiol 2010; 588: 3217–3229

Cole RN, Reddel SW, Gervasio OL et al. Anti-MuSK patient antibodies disrupt the mouse neuromuscular junction.

Ann of Neurol 2008; 63: 782–789

Compston DAS, Vincent A, Newsomdavis J et al. Clinical pathological, HLA-antigen and immunological evidence

for disease heterogeneity in myasthenia gravis. Brain 1980; 103: 579–601

Confavreux C, Saddier P, Grimaud J et al. Risk of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis: a casecontrol

study. Neurology 1996; 46: 1607–1612

Cortese I, Chaudhry V, So YT et al. Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders.

Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Neurology 2011; 76: 294–300

Dau PC, Lindstrom JM, Cassel CK et al. Plasmapheresis and immunsosuppressive drug therapy in myasthenia

gravis. N Engl J Med 1977; 297: 1134–1140

De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA et al. Use of intravenous pulsed cyclophosphamide in severe, generalized

myasthenia gravis. Muscle Nerve 2002; 26: 31–36

Deymeer F, Gungor-Tuncer O, Yilmaz V et al. Clinical comparison of anti-MuSK- vs anti-AChR-positive and

seronegative myasthenia gravis. Neurology 2007; 68: 609–611

Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R, Gallardo E et al. Antibodies to AChR, MuSK and VGKC in a patient with

myasthenia gravis and Morvan's syndrome. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3: 405–410

Drachman DB, Adams RN, Hu R et al. Rebooting the immune system with high-dose cyclophosphamide for

treatment of refractory myasthenia gravis. In: Kaminski HJBRJ, ed. Myasthenia Gravis and Related Disorders: 11th

International Conference; 2008: 305–314

Drachman DB, Jones RJ, Brodsky RA. Treatment of refractory myasthenia: "rebooting" with high-dose

cyclophosphamide. Ann of Neurol 2003; 53: 29–34

Dudel J, Birnberger KL, Toyka KV et al. Effects of myasthenic immunoglobulins and of prednisolone on

24


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

spontaneous miniature endplate potentials in mouse diaphragms. Exp Neurol 1979; 66: 365–380

El-Bawab H, Al-Sugair AA, Rafay M et al. Role of flourine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in

thymic pathology. Eur J of Cardiothorac Surg 2007; 31: 731–735

Evoli A, Batocchi AP, Minisci C et al. Clinical characteristics and prognosis of myasthenia gravis in older people. J

Am Geriatr Soc 2000; 48: 1442–1448

Evoli A, Bianchi MR, Riso R et al. Response to therapy in myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies. In:

Kaminski HJBRJ, ed. Myasthenia Gravis and Related Disorders: 11th International Conference; 2008: 76–83

Evoli A, Di Schino C, Marsili F et al. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle Nerve

2002; 25: 111–114

Fornasiero A, Daniele O, Ghiotto C et al. Chemotherapy for invasive thymoma – a 13-year experience. Cancer

1991; 68: 30–33

Gajdos P, Chevret S, Clair B et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in

myasthenia gravis. Ann Neurol 1997; 41: 789–796

Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4:

CD002275

Gaidos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev

2008: 1: CD002277

Gajdos P, Tranchant C, Clair B et al. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous

immunoglobulin – a randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol 2005; 62: 1689–1693

Gajra A, Vajpayee N, Grethlein SJ. Response of myasthenia gravis to rituximab in a patient with non-Hodgkin

lymphoma. Am J Hematol 2004; 77: 196–197

Gellert K, Bottger J, Martin T et al. Thoracoscopic thymectomy in the treatment concept for myasthenia gravis. Surg

Technol Intern 2005; 14: 99–104

Giaccone G. Treatment of malignant thymoma. Curr Opin Oncol 2005; 17: 140–146

Giraud M, Taubert R, Vandiedonck C et al. An IRF8-binding promoter variant and AIRE control CHRNA1

promiscuous expression in thymus. Nature 2007; 448: 934–U9

Gisbert JP, Gomollon F, Cara C et al. Thiopurine methyltransferase activity in Spain: A study of 14,545 patients. Dig

Dis Sci 2007; 52: 1262–1269

Gladstone DE, Brannagan TH, Schwartzman RJ et al. High dose cyclophosphamide for severe refractory

myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 789–791

Gold R, Krenzer M, Klinker E et al. Efficacy and safety of immunoadsorption vs plasmapheresis vs combination for

treatment of myasthenic crisis: Comparative retrospective study on 72 patients. Neurology 2008; 70: A427

Gold R, Stangel M, Dalakas MC. Drug insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology – therapeutic

considerations and practical issues. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3: 36–44

Grob D, Simpson D, Mitsumoto H et al. Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma.

Neurology 1995; 45: 338–344

Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: Thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidencebased

review) – report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology

2000; 55: 7–15

Guidoccio F, Grosso M, Maccauro M et al. Current role of (111)In-DTPA-octreotide scintigraphy in diagnosis of

thymic masses. Tumori 2011; 97: 191–195

Guptill JT, Sanders DB. Update on muscle-specific tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis. Current

Opinion in Neurology 2010; 23: 530–535

Hain B, Jordan K, Deschauer M et al. Successful treatment of musk antibody-positive myasthenia gravis with

rituximab. Muscle Nerve 2006; 33: 575–580

Hanisch F, Wendt M, Zierz S. Mycophenolate mofetil as second line immunosuppressant in myasthenia gravis – a

long-term prospective open-label study. Eur J Med Res 2009; 14: 364–366

Hart IK, Sathasivam S, Sharshar T. Immunosuppressive agents for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst

Rev 2007; 4: CD005224

Hehir MK, Burns TM, Alpers J et al. Mycophenolate mofetil in AChR-antibody-positive myasthenia gravis: outcomes

in 102 patients. Muscle Nerve 2010; 41: 593–598

Heininger K, Hendricks M, Toyka KV. Myasthenia gravis – a new semiselective procedure to remove acetylcholinereceptor-autoantibodies

from plasma. Plasma Ther Transf Technol 1985; 6: 771–775

Hemminki K, Li X, Sundquist K. Familial risks for diseases of myoneural junction and muscle in siblings based on

hospitalizations and deaths in Sweden. Twin Res Hum Genet 2006; 9: 573–579

Henze T, Janzen RWC, Schumm F et al. für den Ärztlichen Beirat der Deutschen Myasthenie-Gesellschaft (DMG),

Weber Schondorfer C. Immuntherapie bei Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom. Teil 1: Medikamentöse

Immunsuppression. Akt Neurol 2010a; 37: 505–517

Henze T, Janzen RWC, Schumm F et al. für den Ärztlichen Beirat der Deutschen Myasthenie-Gesellschaft (DMG),

Weber Schondorfer C. Immuntherapie bei Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom. Teil 2: Intravenöse

Immunglobuline und Plasmaaustauschverfahren. Akt Neurol 2010b; 37: 518–523

Herrlinger U, Weller M, Dichgans J et al. Association of primary CNS lymphoma with long term azathioprine

therapy for myasthenia gravis. Ann Neurol 2000; 47: 682–683

Higuchi O, Hamuro J, Motomura M et al. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in

myasthenia gravis. Ann Neurol 2011; 69: 418–422

25


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Hilton-Jones D. When the patient fails to respond to treatment: myasthenia gravis. Pract Neurol 2007; 7: 405–411

Hoch W, McConville J, Helms S et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with

myasthenia gravis without acetyle choline receptor antibodies. Nature Med 2001; 7: 365–368

Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C et al. Pregnancy outcome after paternal exposure to

azathioprine/6-mercaptopurine. Reprod Toxicol 2012 May 16. [Epub ahead of print]

Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis in pregnancy and birth: identifying risk factors, optimising care.

Eur J Neurol 2007; 14: 38–43

Hohlfeld R, Goebels N, Engel AG. Cellular mechanisms in inflammatory myopathies. Baillieres Clin Neurol 1993;

2: 617–635

Hohlfeld R, Michels M, Heininger K et al. Azathioprine toxicity during long-term immunosuppression of generalized

myasthenia gravis. Neurology 1988; 38: 258–261

Hohlfeld R, Toyka KV, Besinger UA et al. Myasthenia gravis: reactivation of clinical disease and of autoimmune

factors after discontinuation of long-term azathioprine. Ann Neurol 1985; 17: 238–242

Howard JF. Intravenous immunoglobulin for the treatment of acquired myasthenia gravis. Neurology 1998; 51:

S30-S36

Illa I, Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R et al. Sustained response to rituximab in anti-AChR and anti-MuSK positive

myasthenia gravis patients. J Neuroimmunol 2008 15; 201: 90–94

Imbach P, Barandim S, D'Apuzzo V et al. High dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thombocytopenia

purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228–1231

Jackson CE, Gronseth G, Rosenfeld J et al. Randomized double-blind study of botulinum toxin type B for

sialorrhea in ALS patients. Muscle Nerve 2009; 39: 137–143

Jani-Aesadi A, Lisak OP. Myasthenic crisis: Guidelines for prevention and treatment. J Neurol Sci 2007; 261: 127–

133

Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM et al. Myasthenia gravis – recommendations for clinical research standards.

Neurology 2000; 55: 16–23

Jaretzki A, Penn AS, YOunger DS et al. Maximal thymectomy for myasthenia gravis. Results. J Thorac Cardiovasc

Surg 1988; 95: 747–757

Jha S, Xu KP, Maruta T et al. Myasthenia gravis induced in mice by immunization with the recombinant extracellular

domain of rat muscle-specific kinase (MuSK). J Neuroimmunol 2006; 175: 107–117

Kearsey C, Fernando P, D'Costa D et al. The use of the ice pack test in myasthenia gravis. JRSM short reports

2010; 1: 14

Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database

Syst Rev 2011; 2: CD003279

Konishi T, Yoshiyama Y, Takamori M et al., Japanese FKMGSG. Long-term treatment of generalised myasthenia

gravis with FK506 (tacrolimus). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 448–450

Kupersmith MJ. Ocular myasthenia gravis: treatment successes and failures in patients with long-term follow-up.

J Neurol 2009; 256: 1314–1320

Lacomis D. Myasthenic crisis. Neurocritl Care 2005; 3: 189–194

Lambert EH, Eaton LM, Rooke ED. Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms.

Am J Physiol 1956; 187: 612–613

Lambert EH, Elmqvist D. Quantal components of end-plate potentials in myasthenic syndrome. Ann NY Acad Sci

1971; 183: 183–199

Laurolia F, Ranelletti F, Maggianno N et al. Thymus changes in anti-MuSK-positive myasthenia gravis. Neurology

2005; 64: 536–538

Lebrun C, Bourg V, Tieulie N et al. Successful treatment of refractory generalized myasthenia gravis with rituximab.

Eur J Neurol 2009; 16: 246–250

Leite MI, Strobel P, Jones M et al. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative

MG. Ann Neurol 2005; 57: 444–497

Leite MI, Waters P, Vincent A. Diagnostic use of autoantibodies in myasthenia gravis. Autoimmunity 2010; 43: 371–

379

Lemma GL, Lee JW, Aisner SC et al. Phase II study of carboplatin and paclitaxel in advanced thymoma and thymic

carcinoma. J Clin Oncol 2011; 29: 2060–2065

Lin PT, Martin BA, Weinacker AB et al. High-dose cyclophosphamide in refractory myasthenia gravis with MuSK

antibodies. Muscle Nerve 2006; 33: 433–435

Lindberg C, Andersen O, Lefvert AK. Treatment of myasthenia gravis with methylprednisolon pulse: a double blind

study. Acta Neurol Scand 1998; 97: 370–373

Loehrer PJ, Kim K, Aisner SC et al. Cisiplatin plus doxorubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent

thymomy – final results of an intergroup trial. J Clin Oncol 1994; 12: 1164–1168

Luchanok U, Kaminski HJ. Ocular myasthenia: diagnostic and treatment recommendations and the evidence

base. Curr Opin Neurol 2008; 21: 8–15

Luther C, Poeschel S, Varga M et al. Decreased frequency of intrathymic regulatory T cells in patients with

myasthenia-associated thymoma. J Neuroimmunol 2005; 164: 124–128

Maddison P, McConville J, Farrugia ME et al. The use of rituximab in myasthenia gravis and Lambert-Eaton

myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 671–673

Mantegazza R, Antozzi C, Peluchetti D et al. Azathioprine as a single drug or in combination with steroids in the

26


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

treatment of myasthenia gravis. J Neurology 1988; 235: 449–453

Martignano S, Fanin M, Albertini E et al. Muscle histopathology in myasthenia gravis with antibodies against MuSK

and AChR. Neuropathol Appl Neurobiol 2009; 35: 103–110

Masaoka A, Monden Y, Nakahara K et al. Follow-up-study of thymomas with special reference to their clinical

stages. Cancer 1981; 48: 2485–2492

McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR et al. 3,4-diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton Myasthenic

syndrome. N Engl J Med 1989; 321: 1567–1571

Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis. Cochrane

Database Syst Rev 2011; 2: CD006986

Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity.

Lancet Neurol 2009; 8: 475–490

Mertens HG, Balzerei F, Leipert M. Treatment of severe myasthenia gravis with immunosuppressive agents. Eur

Neurol 1969; 2: 321-326

Meyer DM, Herbert MA, Sobhani NC et al. Comparative clinical outcomes of thymectomy for myasthenia gravis

performed by extended transsternal and minimally invasive approaches. Ann Thorac Surg 2009; 87: 385–391

Michels M, Hohlfeld R, Hartung HP et al. Myasthenia gravis – discontinuation of long-term azathioprine. Ann Neurol

1988; 24: 798

Miescher A, Daldrup J, Forssman WG et al. Sideroblastic anemia and inclusion bodies – microscopic and

ultrastructural studies. Schweiz Med Wschr 1970; 100: 1981–1982

Miescher PA. Systemic lupus erythematosus. Verh Dtsch Ges Inn Med 1977; 83: 1807–1813

Miescher PA. Immune complexes and systemic lupus erythematosus. Folia Allergol 1970; 17: 428

Miescher PA, Lambert PH. Immunosuppressive therapy of lupus erythematosus. Therap Umsch 1971; 28: 579–

585

Minami N, Fujiki N, Doi S et al. Five-year follow-up with low-dose tacrolimus in patients with myasthenia gravis. J

Neurol Sci 2011; 300: 59–62

Motomura M, Johnston I, Lang B et al. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 85–87

Müller-Hermelink HK, Marx A. Towards a histogenetic classification of thymic epithelial tumours? Histopathology

2000; 36: 466–469

Mueller JS, Herczegfalvi A, Vilchez JJ et al. Phenotypical spectrum of DOK7 mutations in congenital myasthenic

syndromes. Brain 2007; 130: 1497–506

Murray EL, Kedar S, Vedanarayanan VV. Transmission of maternal muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) to

offspring: report of two cases. J Clin Neuromusc Dis 2010; 12: 76–79

Muscle Study Group. A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia

gravis. Neurology 2008; 71: 394–399

Nagaishi A, Yukitake M, Kuroda Y. Long-term treatment of steroid-dependent myasthenia gravis patients with lowdose

tacrolimus. Intern Med 2008; 47: 731–736

Nagane Y, Utsugisawa K, Obara D et al. Efficacy of low-dose FK506 in the treatment of myasthenia gravis – a

randomized pilot study. Eur Neurol 2005; 53: 146–150

Nelson RP jr, Pascuzzi RM, Kessler K et al. Rituximab for the treatment of thymoma-associated and de novo

myasthenia gravis: 3 cases and review. J Clin Neuromusc Dis 2009; 10: 170–177

Newsom-Davis J, Murray NMF. Plasma-exchange and immunosuppressive drug-treatment in the Lambert-Eaton

myasthenic syndrome. Neurology 1984; 34: 480–485

Newsom-Davis J, Vincent A, Wilson SG et al. Plasmapheresis for myasthenia gravis. N Engl J Med 1978; 298:

456–457

Niakan E, Harati Y, Rolak LA. Immunosuppressive drug-therapy in myasthenia gravis. Arch Neurol 1986; 43: 155–

156

Niks EH, Kuks JBM, Wokke JHJ et al. Pre- and postsynaptic neuromuscular junction abnormalities in MuSK

myasthenia. Muscle Nerve 2010; 42: 283–288

Novellini L, Longoni M, Spinelli L et al. Extended thymectomy, without sternotomy, performed by cervicotomy and

thoracoscopic technique in the treatment of myasthenia gravis. Intern Surg 1994; 79: 378–381

O'Carroll P, Bertorini TE, Jacob G et al. Transient neonatal myasthenia gravis in a baby born to a mother with newonset

anti-MuSK-mediated myasthenia gravis. J Clin Neuromusc Dis 2009; 11: 69–71

O'Donovan P, Perrett CM, Zhang XH et al. Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage.

Science 2005; 309: 1871–1874

Oh SJ, Claussen GG, Hatanaka Y et al. 3,4-Diaminopyridine is more effective than placebo in a randomized,

double-blind, cross-over drug study in LEMS. Muscle Nerve 2009; 40: 795–800

O'Neill JH, Murray NMF, Newsomdavis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome – a review of 50 cases. Brain

1988; 111: 577–596

Pakzad Z, Aziz T, Oger J. Increasing incidence of myasthenia gravis among elderly in British Columbia and

Canada. Neurology 2011; 76: 1526–1528

Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B, Myasthenia Gravis Study Group. A randomized double-blind trial of

prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology 1998; 50: 1778–1783

Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR. Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis – report of 116

patients. Ann Neurol 1984; 15: 291–298

27


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Perez MC, Buot WL, Mercadodanguilan C et al. Stable remissions in myasthenia gravis. Neurology 1981; 31: 32–

37

Pevzner A, Schoser B, Peters K et al. Anti-LPR autoantibodies in AChR- and MuSK-seronegative myasthenia

gravis. J Neurol 2012; 259: 427–435

Pinching AJ, Peters DK, Davis JN. Remission of myasthenia gravis following plasma-exchange. Lancet 1976; 2:

1373–1376

Ponseti JM, Azem J, Fort JM et al. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine- and prednisone-dependent

myasthenia gravis. Neurology 2005; 64: 1641–1643

Ponseti JM, Gamez J, Azem J et al. Tacrolimus for myasthenia gravis – a clinical study of 212 patients. In:

Kaminski HJBRJ, ed. Myasthenia Gravis and Related Disorders: 11th International Conference; 2008: 254–263

Punga AR, Flink R, Askmark H et al. Cholinergic neuromuscular hyperactivity in patients with myasthenia gravis

seropositive for muskle antibody. Muscle Nerve 2006; 34: 111–115

Qureshi AI, Choudhry MA, Akbar MS et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in

myasthenic crisis. Neurology 1999; 52: 629–632

Reddy AR, Backhouse OC. "Ice-on-eyes", a simple test for myasthenia gravis presenting with ocular symptoms.

Pract Neurol 2007; 7: 109–111

Roberts A, Perera S, Lang B et al. Para-neoplastic myasthenic syndrome IgG inhibits Ca-452+ flux in a human

small cell carcinoma line. Nature 1985; 317: 737–739

Roberts PF, Venuta F, Rendina E et al. Thymectomy in the treatment of ocular myasthenia gravis. J Thorac

Cardiovasc Surg 2001; 122: 562–568

Robertson NP, Deans J, Compston DAS. Myasthenia gravis: a population based epidemiological study in

Cambridgeshire, England. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 492–496

Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I et al. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with

chronic moderate to severe myasthenia gravis. Art Organs 2001; 25: 967–973

Rückert JC, Gellert K, Müller JM. Operative technique for thoracoscopic thymectomy. Surg Endosc 1999; 13: 943–

946

Sabbagh MN, Garza JS, Patten B. Thoracoscopic thymectomy in patients 2wyth myasthenia gravis. Muscle Nerve

1995; 18: 1475–1477

Samtleben W, Besinger UA, Toyka KV et al. Plasma-eseparation in myasthenia gravis – new method of rapid

plasma-exchange. Klin Wschr 1980; 58: 47–49

Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R et al. An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in

myasthenia gravis. Neurology 2008; 71: 400–406

Sanders DB, Massey JM, Sanders LL et al. A randomized trial of 3,4-diaminopyridine in Lambert-Eaton myasthenic

syndrome. Neurology 2000; 54: 603–607

Schmitt J, Loehrer PJ. The role of chemotherapy in advanced thymoma. J Thorac Oncol 2010; 5: 357–360

Schneider-Gold C, Gajdos P, Toyka KV et al. Corticosteroids for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev

2005; 2: CD002828

Schumm F, Stohr M. Accessory nerve stimulation in the assessment of myasthenia gravis. Muscle Nerve 1984; 7:

147–151

Seybold ME, Drachman DB. Gradually increasing doses of prednisone in myasthenia gravis – reducing hazards of

treatment. N Engl J Med 1974; 290: 81–84

Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N et al. Induction of myasthenia by immunization against muscle-specific

kinase. J Clin Invest 2006; 116: 1016–1024

Singman EL, Matta NS, Silbert DI. Use of the Cogan lid twitch to identify myasthenia gravis. J Neuro-Ophthalmol

2011; 31: 239–240

Skeie GO, Apostolski S, Evoli A et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission

disorders. Eur J Neurol 2010; 17: 893–902

Slesak G, Melms A, Gerneth F et al. Late-onset myasthenia gravis – follow-up of 113 patients diagnosed after age

60. In: Richman DP, ed. Myasthenia Gravis and Related Diseases: Disorders of the Neuromuscular Junction. New

York: Ann.N.Y. Acad. Sci.; 1998: 777–80

Soliven B, Rezania K, Gundogdu B et al. Terbutaline in myasthenia gravis: a pilot study. J Neurol Sci 2009; 277:

150–154

Sommer N, Sigg B, Melms A et al. Ocular myasthenia gravis: Response to long term immunosuppressive

treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 156–162

Somnier FE. Increasing incidence of late-onset anti-AChR antibody seropositive myasthenia gravis. Neurology

2005; 65: 928–930

Stangel M, Gold R. Einsatz intravenöser Immunglobuline in der Neurologie. Ein evidenzbasierter Konsens: Update

2010. Nervenarzt 2011; 82 : 415–416

Streib EW, Rothner AD. Eaton-Lambert myasthenic syndrome – long-term treatment of 3 patients with prednisone.

Ann Neurol 1981; 10: 448–453

Ströbel P, Bauer A, Puppe B et al. Tumor recurrence and survival in patients treated for thymomas and thymic

squamous cell carcinomas: A retrospective analysis. J Clin Oncol 2004; 22: 1501–1509

Tackenberg B, Hemmer B, Oertel WH et al. Immunosuppressive treatment of ocular myasthenia gravis. Biodrugs

2001; 15: 369–378

Tada M, Shimohata T, Tada M et al. Long-terms therapeutic efficacy and safety of low-dose tacrolimus (FK506) for

28


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

myasthenia gravis. J Neurol Sci 2006; 247: 17–20

Thomas CE, Mayer SA, Gungor Y et al. Myasthenic crisis: Clinical features, mortality, complications, and risk

factors for prolonged intubation. Neurology 1997; 48: 1253–1260

Tindall RSA, Phillips JT, Rollins JA et al. A clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Ann NY

Acad Sci 1993; 681: 539–551

Tindall RSA, Rollins JA, Phillips JT et al. Preliminary results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial

of cyclosporine in myasthenia gravis. N Engl J Med 1987; 316: 719–724

Toyka KV. Ptosis in myasthenia gravis: Extended fatigue and recovery bedside test. Neurology 2006; 67: 1524

Toyka KV, Becker T, Fateh-Moghadam A et al. Die Bedeutung von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren für

die Diagnostik der Myasthenia gravis. Klin Wschr 1979; 57: 937–942

Toyka KV, Drachman DB, Pestronk A. et al. Myasthenia gravis passive transfer from man to mouse. Science 1975;

190: 397–399

Toyka KV, Heininger K. Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper in der Diagnostik der Myasthenia gravis. Untersuchungen

bei 406 gesicherten Fällen. Dtsch Med Wschr 1986; 111: 1435–1439

Toyka KV, Müllges W. Myasthenia gravis and Lambert-Eaton-myasthenic-syndrome. In: Hacke W et al. (eds).

Neuro Critical Care. Berlin 1994: 807–815

Toyka MV, Schneider-Gold C. Oculomotor signs in Lambert-Eaton myasthenic syndrome – coincidence with

myasthenia gravis. Ann Neurol 2003; 54: 135–136

Vernino S, Salomao DR, Habermann TM et al. Primary CNS lymphoma complicating treatment of myasthenia

gravis with mycophenolate mofetil. Neurology 2005; 65: 639–641

Vincent A, Clover L, Buckley C et al. Survey UKMG. Evidence of underdiagnosis of myasthenia gravis in older

people. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1105–1108

Voltz RD, Albrich WC, Nagele A et al. Paraneoplastic myasthenia gravis: Detection of anti-MGT30 (titin) antibodies

predicts thymic epithelial tumor. Neurology 1997; 49: 1454–1457

Vrolix K, Fraussen J, Molenaar PC et al. The auto-antigen repertoire in myasthenia gravis. Autoimmunity 2010; 43:

380–400

Walker MB. Case showing the effect of prostigmin on myasthenia gravis. Proc Royal Soc Med 1935; 28: 759–761

Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M et al. Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis

and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 766–768

Wirtz PW, Verschuuren JJ, van Dijk JG et al. Efficacy of 3,4-diaminopyridine and pyridostigmine in the treatment of

Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Clin

Pharmacol Ther 2009; 86: 44–48

Wirtz PW, Bradshaw J, Wintzen AR et al. Associated autoimmune diseases in patients with the Lambert Eaton

myasthenic syndrome and their families. J Neurol 2004; 251: 1255–1259

Witte AS, Cornblath DR, Parry GJ et al. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis. Ann Neurol 1984; 15:

602–604

Witte AS, Cornblath DR, Schatz NJ et al. Monitoring azathioprine therapy in myasthenia gravis. Neurology 1986; 36:

1533–1534

Wright CD. Management of thymomas. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65: 109–120

Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL et al. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: A

pediatric case report. J Pediatrics 2003; 143: 674–677

Yeh JH, Chiu HC. Comparison between double-filtration plasmapheresis and immunoadsorption

plasmapheresis in the treatment of patients with myasthenia gravis. J Neurology 2000; 247: 510–513

Yim APC, Kay RLC, Ho JKS. Video-assisted thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis. Chest 1995; 108:

1440–1443

Zaja F, Russo D, Fuga G et al. Rituximab for myasthenia gravis developing after bone marrow transplant.

Neurology 2000; 55: 1062–1063

Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hoffmann L et al. Long-term effects of a multimodal approach including

immunoadsorption for the treatment of myasthenic crisis. Art Organs 2006; 30: 597–605

Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis – a randomized controlled trial.

Neurology 2007; 68: 837–841

Zinman L, Thoma J, Kwong JC et al. Safety of influenza vaccination in patients with myasthenia gravis: a

population-based study. Muscle Nerve 2009; 40: 947–951

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.)

Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012

>Buch bei Amazon bestellen

29


Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

>Als App für iPhone und iPad bei iTunes

© Deutsche Gesellschaft für Neurologie

30

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine