C - Vereinigung Zuercher Internisten

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C - Vereinigung Zuercher Internisten

Orale Antikoagulation

Praktische Aspekte

PD Dr. med. E. Bächli

Medizinische Klinik, Spital Uster


Orale Antikogulation

Vitamin K-Antagonisten

• Woher kommen die VKA ?

• Wie wirken VKA ?

• Wie kontrolliert man Ihre Wirkung ?

• Wann blutet es?

• Wie dosiert man es ?

• Welche Interaktionen muss ich kennen?

• Wie hebe ich es auf ?

• something new…


Woher kommt die Idee der

Vitamin K-Antagonisten ?

(VKA)


Frage: Wie wurden die VKA entwickelt ?

A: VKA sind seit dem Mittelalter bekannt.

B: VKA sind eine veterinärmedizinische Errungenschaft.

C: VKA sind seit 1935 bekannt.

D: VKA sind tierischen Ursprungs.


Vitamin K-Antagonisten

Melilotus officinalis

gelber Steinklee

„sweet clover disease“

Blutungsneigung bei

Kühen


1939 Extraktion von „dicoumarol“

aus dem gelben Steinklee

WARFarin® :

Wisconsin Alumni Research Foundation

Landwirtschaftliche Forschungsanstalt

in Wisconsin, USA


Warfarin® (Coumadin)


1938: Armand Quick

beschreibt den Quick-Test

Warfarin® beeinflusst den Quick-Test

1945: Präsident Eisenhover

erlitt einen Herzinfarkt

Behandlung des Präsidenten mit

dem Rattengift Warfarin®


Lösung

A: VKA sind seit dem Mittelalter bekannt.

B: VKA sind eine veterinärmedizinische Errungenschaft.

C: VKA sind seit 1935 bekannt.

D: VKA sind tierischen Ursprungs.


Wie wirken die

Vitamin K-Antagonisten

(VKA)?


Frage: Wie wirken VKA ?

A: Sie hemmen die Vitamin K-Reduktase.

B: Sie hemmen den enterohepatischen Kreislauf

des Vitamin K.

C: Sie hemmen gewisse Cytochrom P450 Eiweisse.

D: Sie hemmen direkt die y-Carboxylierung von

Gerinnungsfaktoren.


Marcoumar®

Phenprocoumon

t½ 168h

Sintrom®

Acenocoumarol

Warfarin®

Coumadin

Vitamin K-

Antagonisten

t½ 36h

t½ 24h


Leber

ox. Vitamin K

Hypofunktionale

FX, FIX, FVII, FII,

PC, PS, PZ

Vitamin K-

Reduktase

Vitamin K-

Antagonisten

Vit. K

abh.

Carboxylase

red. Vitamin K

γ-carboxylierte

FX, FIX, FVII, FII,

PC, PS, PZ


Frage: Wie wirken VKA ?

A: Sie hemmen die Vitamin K-Reduktase.

B: Sie hemmen den enterohepatischen Kreislauf

des Vitamin K.

C: Sie hemmen gewisse Cytochrom P450 Eiweisse.

D: Sie hemmen direkt die y-Carboxylierung von

Gerinnungsfaktoren.


Wie kontrolliert

man die Wirkung der VKA?


Frage: Wie kontrolliert man ?

A: Man kontrolliert ca. alle 4 Monate den Quick-Test.

B: Die OAK ist am besten eingestellt beim Hausarzt.

C: Der beste Test zur Kontrolle ist der Quick-Test (INR).

D: Der INR sollte >50% der Fälle im therap. Bereich sein.


Tissue Factor

(Gewebefaktor)

Phospholipide

Ca2+

Vitamin K abh.

Gerinnungsfaktoren

(FII; FVII; FX; FIX

PC, PS)

Quick-Test (%); INR

Plasma:

FVII

FX

FII

FV

Fibrinogen

Messung der Zeit

zur Bildung

von Fibrin:

%; sec.

INR


Gerinnungssystem

Gefässwand

Leber

Vitamin K

Aktivierte

Blutplättchen

Blutplättchen

Monozyten

VKA


Frage: Wie kontrolliert man ?

A: Man kontrolliert ca. alle 4 Monate den Quick-Test

B: Die OAK ist am besten eingestellt beim Hausarzt.

C: Der beste Test zur Kontrolle ist der Quick-Test (INR).

D: Der INR sollte >50% der Fälle im therap. Bereich sein.


Wann blutet es unter OAK ?


Frage: Wann blutet es ?

A: Erst relevant (major) bei einem INR >10.

B: Blutungsrisiko ist im ersten Jahr der OAK am höchsten.

C: Patienten >80 Jahre dürfen nicht antikoaguliert werden.

D: Bei jedem INR und das Verhältnis ist linear.


Blutungen und hoher INR

Lancet 1996; 348:423


Blutungen und tieferer INR

Thromb Haemost 2004;2: 1034

Blutungsrisiko


Risikopatienten und Blutungen

Thromboserisiko


Riete Index (venöse TE)

Punkte

Rezente klinisch relevante Blutung 2

Kreatinin >105 µmol/L (1.2 mg/dL) 1.5

Anämie (Hb 75y 1

Blutungen/3 Mt

O Punkte 0.3% (1.2%/Jahr)

1-4 Punkte 2.8%

>4 Punkte 6.3% (29%/Jahr)

Thromb Haemost 2008; 100:26


HEMORR2HAGES

(Vorhofflimmern)

• Status nach rezenter Blutung 2

• Hepatic (Lebererkrankung) 1

• Niereninsuffizienz 1

• Ethanol-abusus 1

• Malignom 1

• Older (Alter>75y) 1

• Reduced platelet/Tc-funktionsstörung 1

• unkontrollierte Hypertonie 1

• Anämie 1

• Genetische Faktoren (Cyp 2C9) 1

• excessive Sturzrisiko 1

• Stroke 1

Am Heart J 2006 151: 713-719


HEMORR2HAGES

(Vorhofflimmern)

Hosp. wegen Blutung

pro 100 py

0 Punkte 1.9

1 Punkte 2.5

2 Punkte 5.3

3 Punkte 8.4

4 Punkte 10.4

>5 Punkte 12.3


Vorhofflimmern: CHAD2-Score

Risikofaktoren Punkte

Herzinsuffizienz (CHF) 1

Hypertonie 1

Alter>75 Jahre 1

Diabetes mellitus 1

Status nach Stroke/TIA 2

Embolierisiko: 0 Punkte 2%

6 Punkte 18%

≤1 Pt: Aspirin

≥1 Pt: OAK

BR: 8.4%/100py

(3 Punkte)


Zeit und Blutungsrisiko

Blutungsrisiko bei INR 2-3

3 % pro Monat im ersten Monat der OAK

0.8% pro Monat im ersten Jahr

0.3% pro Monat >1 Jahr

Blutungen 3% pro Patientenjahr

davon 20% tödlich,

d.h. 0.6% fatale Blutungen pro Patientenjahr

Chest 2004 126: 457


Patientenschulung

Patienten >80y:

Risikofaktor für Blutung:

Keine Information zur OAK

(OR 8.8)

Polymedikation (OR 6)

INR >3 (OR 1.08)

www.swissheart.ch

Arch Intern Med 2004 164: 2044


Frage: Wann blutet es ?

A: Erst relevant (major) bei einem INR >10.

B: Blutungsrisiko ist im ersten Jahr der OAK am höchsten.

C: Patienten >80 Jahre dürfen nicht antikoaguliert werden.

D: Bei jedem INR und das Verhältnis ist linear.


Wie beginnt man mit einer

Therapie mit

Phenprocoumon ?


Frage: Wie beginnen mit der OAK ?

A: Mit 3 Tbl, dann 2 Tbl, dann 1 Tbl. und anschl. nach INR.

B: Mit 2 Tbl, dann 2 Tbl und 1 Tbl; je nach Alter/Ethnie.

C: Mit Heparin/LMWH bis der erste INR therapeutisch ist.

D: Mit 1 Tablette pro Tag bis INR therapeutisch.


Wie beginnen mit der OAK ?

Marcoumar® (Phenprocoumon):

mit stabiler Dosis beginnen

z.B. 2 Tbl. / 2 Tbl. / 1 Tbl.

z.B. 1.5 Tbl. / 1.5 Tbl. / 1 Tbl.

t1/2 FVII: kurz

t1/2 FII: 3 Tage

VKA-abhängige Protein C / Protein S

Proteine C/S haben eine kürzere t½ im Vergleich zu FII

Immer mit Heparin beginnen:

VTE: 5 Tage therapeutische Dosis eines Heparin (UFH/LMWH)

2 aufeinander folgende INR-Werte im therapeutischen Bereich

innert mind. 48 h


Phenprocoumon-induzierte

Hautnekrose


VKORC und Cyp 2C9 Polymorphismen

und Phenprocoumon

VKORC1: Vitamin K Epoxid Reduktase Complex 1

Promotermutation:

verminderte Aktivität:

Reduktion der Erhaltungsdosis (ED)

um 25-50%

Präv. Europäer: 60%; 90% Asiaten

3‘UTR Mutation:

vermehrte Aktivität: Erhöhung der ED

Präv. Europäer: 40% heterozygot

(15% homozygot)

CYP 2C9*2; CYP 2C9*3

geringere ED bei ca. 30% der Europäer


VKORC und Cyp 2C9 Polymorphismen

und Phenprocoumon/Warfarin(Coumadin)

CYP 2C9*

VKCOR CC VKCOR CT VKCOR TT

1/1 3 / 7 2.2/5 1.5/3

1/2 2.5 2 1.3

1/3 2.4 1.6 1.2

2/2 2 1.6 1

2/3 2 1.5 1

3/3 2/2 1.5/1.5 1/1

durchschnittliche Erhaltungsdosis in mg


Frage: Wie beginnen mit der OAK ?

A: Mit 3 Tbl, dann 2 Tbl, dann 1 Tbl. und anschl. nach INR.

B: Mit 2 Tbl, dann 2 Tbl. und 1 Tbl; je nach Alter/Ethnie.

C: Mit Heparin bis der erste INR therapeutisch ist.

D: Mit 1 Tablette pro Tag bis INR therapeutisch.


Welche Interaktionen sollte ich

kennen, wenn ich

Phenprocoumon verschreibe?


Frage: Was interagiert mit VKA ?

A: Coenzyme Q10 vermindert die Wirkung von VKA.

B: Knoblauch ist antifibrinolytisch.

C: Hyperikum hat keinen Effekt auf die OAK.

D: Bactrim interagiert als einziges Antibiotikum

nicht mit der OAK.


Interaktionen: verminderter INR

P450 Cyp 2C9/3A4

Azathioprin

Azathioprin

Antiepiletika:

- Carbamazepin

- Phenobarbital

Antibiotika:

Antiepiletika:

Antibiotika:

- Rifampicin Rifampicin

Haldperidol

Haldperidol

Carbamazepin

Phenobarbital


Interaktionen: erhöhter INR

P450 Cyp 2C9/3A4

• Diclofenac

• Paracetamol Diclofenac

• Allupurinol Paracetamol

• Aspirin

Allopurinol

Aspirin

• Amiodaron

Amiodaron

• Clopidogrel

Clopidogrel

• PPI

PPI

• SSRI SSRI

• AB:

Antibiotika

Ciprofloxacin

Cephalosporine

– Ciprofloxacin

– Cephalosporine

– Makrolide

Makrolide

Metronidazol

– Sulfamethoxazol/

– Baktrim

Trimethoprim

• Onkologika:

Onkologika:

– Tamoxifen

– Tamoxifen 5-FU

5-FU


Kräuter/Nahrungsergänzungsmittel

und Phenprocoumon

Hyperikum Coenzym Q10

INR vermindert


Kräuter/Nahrungsergänzungsmittel

und Phenprocoumon

Moosbeere/

Cranberry

INR erhöht

Engelswurz


Kräuter/Naturheilmittel

und Gerinnung (Beispiele)

Antikoagulierende Effekte:

Luzerne, Paprika, Sellerie, Petersilie, Meerrettich…

Antiaggregatorische Effekte:

Löwenzahn, Lakritze, Knoblauch, Ginseng,

Ginko, Papel, Spierstrauch, Espe, Nelke…..

Fibrinolytische Eigenschaften:

Paprika (Capsicum), Zwiebel, Knoblauch, Ginseng…

Prokoagulatorische Effekte:

Mistel, Schafgarbe…..


Frage: Was interagiert mit VKA ?

A: Coenzyme Q10 vermindert die Wirkung von VKA

B: Knoblauch ist antifibrinolytisch.

C: Hyperikum hat keinen Effekt auf die OAK.

D: Baktrim interagiert nicht mit der OAK


Wie hebe ich die OAK auf

bei entgleistem INR?


Frage: wie hebe ich die OAK auf ?

A: OAK sollte immer ausgeschlichen werden

B: OAK Stopp und Vitamin K für 3 Tage po.

C: bei INR von 7 einfach 2 Dosen weglassen

D: bei einem INR von 4 reduziere ich die Wochendosis


Mechanismen

der Aufhebung

der VKA

ox. Vitamin K

Vitamin K

Hypofunktionale

Ersatz der

FX, FIX, FVII, FII,

hypofunktionalen

PC, PS,PZ

Faktoren

FFP

Beriplex®

(FVIIa)

Vitamin K-

Reduktase

Vitamin K-

Antagonisten

Vit. K

abh.

Carboxylase

red. Vitamin K

γ-carboxylierte

FX, FIX, FVII, FII,

PC, PS,PZ


Entgleister INR

• ohne Blutungen:

– INR 4-5: nihil, Wochendosis reduzieren

– INR 5-9: 3-5 mg Kanavit/Ka-Vit® po.

• mit Blutungen:

– Konakion 10 mg po.: Anstieg innert 6-12 h

– Konakion 10 mg iv.: Anstieg innert 4-6 h

– FFP: 15-20 ml/kg KG iv.: Anstieg sofort (Auftauzeit…)

– Beriplex® iv: Vitamin K abh. Faktoren und PS/PC

• cave:

– t½ Marcoumar 168h vs. Vitamin K 24h

– dh. Ka-Vit/Konakion für eine Woche po./iv.


Frage: wie hebe ich die OAK auf ?

A: OAK sollte immer ausgeschlichen werden

B: OAK stopp und Vitamin K für 3 Tage po.

C: bei INR von 7 einfach 2 Dosen weglassen

D: bei einem INR von 4 reduziere ich die Wochendosis


something new ?

neue orale Präparate

Xarelto® (Rivaroxaban)

in der CH zugelassen für TP

nach Hüft und Knieoperation

Pradaxa® (Dabigatran)

Rely-Studie im NEJM (2009; 361: 1139)


intravenös

Bivalirudin (Angiox®)

Lepturidin (Refludan®)

Argatroban (Argatra®)

orale Form:

Dabigatran (Pradaxa®)

Orale

FXa Hemmer

Rivaraxobam

(Xarelto®)

Apixaban

Betrixaban…

UFH

LMWH

Fondaparinux

(Arixtra®)

Tranexamsäure

(Cyclocapron®)

Aprotinin

(Trasylol®)


Xarelto® (Rivaroxaban)

• Oraler und direkter Faktor-Xa-Inhibitor

• Hohe orale Bioverfügbarkeit (80 - 100%)

• Unmittelbare Wirkung: C max = 2 - 4 h (ähnlich wie NMH)

• Halbwertszeit: 5 - 9h (bei älteren Patienten: 11 - 13 h)

– niedriges Akkumulationspotenzial

• Dualer Modus der Elimination

– 1/3 renale Elimination

– 2/3 Metabolisierung durch die Leber


Xarelto® (Rivaroxaban)


5 Wochen postoperativ


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