Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant ... - Medscape

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant ... - Medscape

Diabetes Care im Jahr 2011:

Was ist neu und relevant Von der

Lissabon-Meeting CME

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

This article is a CME/CE certified activity.

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CME/CE Released: 10/10/2011; Valid for credit through 10/10/2012

Target Audience

This activity is intended for endocrinologists, diabetologists, nephrologists, family medicine and internal medicine physicians, and

allied healthcare professionals (nurse practitioners, physician assistants, nurses, and diabetes educators) who treat patients with

type 2 diabetes.

Goal

The goal of this activity is to provide healthcare providers with expert perspectives on the latest clinical trial data on incretinbased

and emerging therapies for type 2 diabetes presented during the 47th EASD Annual Meeting, September 12-16, 2011, in

Lisbon, Portugal.

Learning Objectives

Upon completion of this activity, participants will be able to:

1. Review the challenges and unmet needs in the treatment of type 2 diabetes

2. Describe the physiology and mechanisms of renal function modulation of the emerging therapies in improving

glycemic control

3. Identify the potential place of emerging therapies in the management of type 2 diabetes

Credits Available

Physicians - maximum of 1.00 AMA PRA Category 1 Credit(s)

All other healthcare professionals completing continuing education credit for this activity will be issued a certificate of

participation.

Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Accreditation Statements

For Physicians

Medscape, LLC, is accredited by the Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME)

to provide continuing medical education for physicians.

Medscape, LLC, designates this enduring material for a maximum of 1.00 AMA PRA Category 1 Credit(s). Physicians should claim

only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Medscape, LLC staff have disclosed that they have no relevant financial relationships.

For questions regarding the content of this activity, contact the accredited provider for this CME/CE activity noted above.

For technical assistance, contact CME@medscape.net

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Instructions for Participation and Credit

There are no fees for participating in or receiving credit for this online educational activity. For information on applicability and

acceptance of continuing education credit for this activity, please consult your professional licensing board.

This activity is designed to be completed within the time designated on the title page; physicians should claim only those credits

that reflect the time actually spent in the activity. To successfully earn credit, participants must complete the activity online during

the valid credit period that is noted on the title page. To receive AMA PRA Category 1 Credit, you must receive a minimum score

of 70% on the post-test.

Follow these steps to earn CME/CE credit*:

1. Read the target audience, learning objectives, and author disclosures.

2. Study the educational content online or printed out.

3. Online, choose the best answer to each test question. To receive a certificate, you must receive a passing score as designated

at the top of the test. Medscape Education encourages you to complete the Activity Evaluation to provide feedback for

future programming.

You may now view or print the certificate from your CME/CE Tracker. You may print the certificate but you cannot alter it. Credits

will be tallied in your CME/CE Tracker and archived for 6 years; at any point within this time period you can print out the tally as

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Authors and Disclosures

As an organization accredited by the ACCME, Medscape, LLC, requires everyone who is in a position to control the content of an

education activity to disclose all relevant financial relationships with any commercial interest. The ACCME defines “relevant

financial relationships” as financial relationships in any amount, occurring within the past 12 months, including financial

relationships of a spouse or life partner, that could create a conflict of interest.

Medscape, LLC, encourages Authors to identify investigational products or off-label uses of products regulated by the US Food

and Drug Administration, at first mention and where appropriate in the content.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Author

Bernard Zinman, MD

Professor of Medicine, University of Toronto; Director, Diabetes Center, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada

Disclosure: Bernard Zinman, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:

Received grants for clinical research from: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk

Served as an advisor or consultant for: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and

Company; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; sanofi-aventis

Dr. Zinman does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the US

Food and Drug Administration (FDA) for use in the United States.

Dr. Zinman does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA

for use in the United States.

Michel Marre, MD

Professor, Department of Endocrinology Diabetology and Nutrition, Bichat Hospital; Assistance Publique des Hôpitaux de Paris,

Paris, France

Disclosure: Michel Marre, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:

Received grants for clinical research from: Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; sanofiaventis;

SERVIER

Served as an advisor or consultant for: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; sanofi-aventis;

SERVIER

Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck & Co., Inc.; Novo

Nordisk; sanofi-aventis; SERVIER

Dr. Marre does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA for

use in the United States.

Dr. Marre does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA

for use in the United States.

Clifford J. Bailey, PhD

Professor of Clinical Science, Aston University, Birmingham, United Kingdom

Disclosure: Clifford, J. Bailey, PhD has disclosed the following relevant financial relationships:

Served as an advisor or consultant for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Merck

Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Dr. Bailey does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA for

use in the United States.

Dr. Bailey does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA for

use in the United States.

Luc F. Van Gaal, MD, PhD

Professor, Department of Endocrinology and Diabetology, University Hospital Antwerp, Antwerp, Belgium

Disclosure: Luc F. Van Gaal, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships:

Served as an advisor or consultant for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers

Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corporation; Novo Nordisk

Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim

Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corporation; Novo Nordisk

Dr. Van Gaal does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA

for use in the United States.

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Dr. Van Gaal does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA

for use in the United States.

Peter Rossing, MD, MDSc

Head of Research, Chief Physician, Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark

Disclosure: Peter Rossing, MD, MDSc, has disclosed the following relevant financial relationships:

Received grants for clinical research from: Novo Nordisk

Served as an advisor or consultant for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Novo Nordisk

Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: sanofi-aventis

Owns stock, stock options or bonds from: Novo Nordisk

Dr. Rossing does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA

for use in the United States.

Dr. Rossing does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA

for use in the United States.

Ele Ferrannini, MD

Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, University of Pisa School of Medicine, Pisa, Italy

Disclosure: Ele Ferrannini, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:

Received grants for clinical research from: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp &

Dohme Corp.

Served as an advisor or consultant for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company;

GlaxoSmithKline; Merck Sharp & Dohme Corp.; sanofi-aventis

Dr. Ferrannini does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the

FDA for use in the United States.

Dr. Ferrannini does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the

FDA for use in the United States.

Anne G. Le, PharmD, RPh

Scientific Director, Medscape, LLC

Disclosure: Anne G. Le, PharmD, RPh, has disclosed no relevant financial relationships.

Nafeez Zawahir, MD

CME Clinical Director, Medscape, LLC

Disclosure: Nafeez Zawahir, MD, has disclosed no relevant financial relationships.

Peer Reviewer

This activity was peer reviewed. The Peer Reviewer has disclosed no relevant financial relationships

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Wirksamkeit und Sicherheit inkretin-basierter Therapien bei Typ-2 Diabetes

Anmerkung der Redaktion: Dieses Programm beinhaltet Diskussion untersuchten Agens ‘nicht von der US Food and Drug

Administration (FDA) für den Einsatz zugelassen.

Einführung

Bernard Zinman, MD: Guten Tag! Mein Name ist Bernie Zinman und ich bin Professor für Medizin an der Universität in Toronto

sowie Direktor des Diabeteszentrums am Mount Sinai Hospital. Zusammen mit vielen anderen Kollegen besuche ich derzeit hier in

Lissabon den 47. Jahreskongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD). In den nächsten Minuten möchte ich

Ihnen neue inkretin-basierte Therapien zur Behandlung von Typ-2 Diabetes vorstellen.

Dr. Zinman: Da ich eine Studie besprechen werde, die hier auf dem Jahreskongress als Poster präsentiert worden ist, möchte

ich zuvor noch darauf hinweisen, dass diese Daten so lange als vorläufig betrachtet werden sollten, bis sie in einer von Experten

begutachteten („peer-reviewed“) Zeitschrift publiziert worden sind.

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Neue Therapieoptionen für einen unbefriedigten medizinischen Bedarf

Dr. Zinman: Wir haben für das Management von Typ-2 Diabetes traditionell verschiedene Arzneimittelklassen zur Verfügung,

deren Anwendung sowohl aus Sicht des Patienten als auch des behandelnden Arztes durch therapiebedingte Gewichtszunahmen

und ein erhöhtes Hypoglykämierisiko begrenzt sind. Hinzu kommt, dass die meisten Patienten mit Typ-2 Diabetes unter

Übergewicht leiden und die Förderung einer weiteren Gewichtszunahme wahrscheinlich einen negativen Effekt auf das

kardiovaskuläre Erkrankungsrisiko hat.

Dr. Zinman: Inkretin-basierte Therapien können in zwei Klassen unterteilt werden. Zum einen gibt es die Klasse der GLP-1

Agonisten, wie Exenatid und Liraglutid, die als Peptide subkutan injiziert werden. Die andere Klasse umfasst Inhibitoren der

Dipeptidylpeptidase 4, die man kurz DPP-4-Inhibitoren nennt. Folgende vier Substanzen dieser Klasse werden klinisch

angewandt: Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin und Vildagliptin*. Beide Arzneimittelklassen haben ein niedriges

Hypoglykämierisiko. Die Anwendung von GLP-1 Agonisten führt zu einer Gewichtszunahme, wohingegen DPP-4-Inhibitoren

gewichtsneutral sind.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Neue Daten, vorgestellt auf dem Kongress der EASD im Jahr 2011

Dr. Zinman: Ich möchte Ihnen nun neue Daten vorstellen, die hier auf dem Kongress präsentiert wurden. Der Titel des Posters

lautet „Glykämische Kontrolle und Gewichtsverlust mithilfe von inkretin-basierten Therapien: Ein Vergleich von Liraglutid, Exenatid

und Sitagliptin“. In dieser Studie wurden Daten auf Patientenebene aus 2 großen, randomisierten klinischen Studien verwendet,

um die Anzahl von Patienten zu vergleichen, die nach 26 Behandlungswochen den zusammengesetzten Endpunkt „HbA1c-Werts

< 7 % und Gewichtsverlust“ erreicht haben.

Folgende Behandlungsansätze wurden miteinander verglichen: Liraglutid 1,8 mg oder 1,2 mg 1 x tgl., Exenatid 10 µg 2 x tgl.

und Sitagliptin 100 mg 1 x tgl., wobei alle Patienten eine Hintergrundtherapie mit Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoffe

erhielten.

Dr. Zinman: Lassen Sie mich nun auf die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie zu sprechen kommen. Der durchschnittliche

Ausgangswert für HbA1c lag zwischen 8,1 % und 8,5 %. In der Liraglutid-Gruppe (1,8 mg) konnte der HbA1c- Wert, bezogen auf

den Ausgangswert, um 1,3 % verringert werden. In der niedrigdosierten Liraglutid-Gruppe (1,2 mg) kam es zu einer Verringerung

um 1,1 % . Die Absenkung in den Behandlungsgruppen mit Exenatid und Sitagliptin waren mit etwa 0,9 % geringer.

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Dr. Zinman: Der durchschnittliche Ausgangswert in Bezug auf das Körpergewicht lag in jeder Behandlungsgruppe bei etwa 93 kg.

Über die Studiendauer hat sich das Körpergewicht, bezogen auf den Ausgangswert, in den verschiedenen Behandlungsgruppen

wie folgt verringert: Liraglutid 1,8 mg um 3,0 kg, Liraglutid 1,2 mg um 2,7 kg, Exenatid um 2,3 kg und Sitagliptin um 0,8 kg.

Dr. Zinman: Der Vergleich der Behandlungsgruppen untereinander ergab, dass in der höherdosierten Liraglutid-Gruppe

(1,8 mg) die meisten Patienten einer Behandlungsgruppe den zusammengesetzten Endpunkt aus HbA1c-Wert < 7 % und

Gewichtsabnahme erreichten. Das Quotenverhältnis (Odds Ratio) hierfür lag im Vergleich zum niedrigdosierten Liraglutid bei

1,66, im Vergleich zu Exenatid bei 2,2 und im Vergleich zu Sitagliptin bei 5,7. Dies war durch die ganze Studie einheitlich. Alle

Unterschiede waren statistisch signifikant.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Fachkommentar

Dr. Zinman: Die vorgestellten Daten belegen die Vorteile einer inkretin-basierten Therapie, die ohne gleichzeitige Gewichtszunahme

wirksam den HbA1c-Wert verringern kann. Die besten Ergebnisse scheint die Behandlungsoption Liraglutid 1,8 mg, 1 x

tgl., zu liefern. Für mich persönlich sind inkretin-basierte Therapien eine ausgezeichnete Second-Line-Therapie zu Metformin.

Bei Patienten mit einer Metformin-Unverträglichkeit können inkretin-basierte Therapien auch als First-Line-Therapie eingesetzt

werden. Da es sich bei diesen Substanzen um noch relativ neue Therapieoptionen handelt, können wir deren langfristige

Sicherheit, insbesondere bezogen auf Pankreatitis, Malignität und kardiovaskuläre Erkrankungen, erst nach Abschluss der noch

laufenden langfristigen Studien genauer beurteilen. Ich hoffe, dass diese Informationen Ihnen in Ihren Praxisalltag weiterhelfen

werden.

Dr. Zinman: Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Bitte fahren Sie mit dem nächsten Video-Fachkommentar fort.

*Diese Medikation wurde nicht durch die FDA zugelassen.

Unterstützt durch unabhängige Ausbildungsförderung von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb.

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DPP-4-Inhibitoren: Klinische Anwendung

Einführung

Michel Marre, MD: Guten Tag! Mein Name ist Dr. Michel Marre. Ich bin der Direktor der Abteilung für Diabetes im Hospitalier

Bichat-Claude Bernard in Paris, Frankreich. Ich möchte Ihnen in den nächsten Minuten neue Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit

von DPP-4-Inhibitoren (DPP-4 = Dipeptidylpeptidase 4) präsentieren, die hier in Lissabon auf dem 47ten Jahreskongress der EASD

vorgestellt wurden.

Dr. Marre: Da ich hier Studien besprechen werde, die als Abstracts publiziert und hier auf dem Jahreskongress präsentiert worden

sind, möchte ich zuvor noch darauf hinweisen, dass diese Daten so lange als vorläufig betrachtet werden sollten, bis sie in einer

von Experten begutachteten („peer-reviewed“) Zeitschrift publiziert worden sind.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Marre: DPP-4-Inhibitoren stimulieren die Insulinausschüttung in Abhängigkeit des jeweiligen Glukosespiegels. Zum Wohle des

Patienten verfügen sie über ein geringes Hypoglykämierisiko und sind zudem gewichtsneutral, zwei wichtige Eigenschaften, die

sie zum Beispiel von den Sulfonylharnstoffen unterscheiden. DPP-4-Inhibitoren besitzen ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil und

können umfassend, insbesondere auch bei Senioren, angewendet werden. Die gemeinsamen Leitlinien der AACE/ACE (American

Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology) und der ADA (American Diabetes Association)/EASD

empfehlen DPP-4-Inhibitoren zur Anwendung in Typ-2 Diabetes.

Neue Daten, vorgestellt auf dem Kongress der EASD im Jahr 2011: DPP-4-Inhibitoren

Dr. Marre: Im Folgenden werde ich mich auf zwei hier auf dem Kongress präsentierte Abstracts konzentrieren. Der eine Abstract

trägt den Titel „Wirkung von Saxagliptin als Add-on zu Metformin unterhalb der Maximaldosis im Vergleich zur eskalierten

Dosierung von Metformin bei Patienten mit Typ-2 Diabetes.” Hier sehen Sie die Ergebnisse der PROMPT-Studie, die von

Dr. Hermans aus Brüssel, Belgien, präsentiert wurde. Die Therapie wurde durch folgende zwei Behandlungsoptionen intensiviert:

Entweder wurde Saxagliptin früh als Add-on zu Metformin verwendet oder Metformin in Monotherapie auf eine Dosis unterhalb

der Maximaldosis auftitriert.

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Dr. Marre: Insgesamt wurden in dieser Studie 286 Patienten ≥ 18 Jahre den zwei Behandlungsarmen randomisiert zugeteilt.

Der durchschnittliche Ausgangswert für HbA1c lag in der Saxagliptin/Metformin-Gruppe bei 7,7 % und in der auftitrierten

Metformin-Gruppe bei 7,8 %.

Dr. Marre: Nach 24 Wochen hatte sich dieser Ausgangswert in der Saxagliptin/Metformin-Gruppe um -0.47 % und in der Gruppe

mit auftitriertem Metformin um -0.38 % verringert.

In der Saxagliptin/Metformin-Gruppe brachen 10,9 % und in der Gruppe mit auftitriertem Metformin 16,5 % der Patienten die

Therapie aufgrund fehlender Wirksamkeit ab.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Marre: Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen war in den zwei Behandlungsgruppen mit 51 % in der Saxagliptin/Metformin-Gruppe

und 44 % in der Gruppe mit auftitriertem Metformin ähnlich. Die Inzidenz von hypoglykämischen Ereignissen jeder

Art lag in der Saxagliptin/Metformin-Gruppe bei 6,8 % und in der Gruppe mit auftitriertem Metformin bei 2,2 %.

Dr. Marre: In beiden Behandlungsgruppen waren Durchfall und Nasopharyngitis die zwei häufigsten Nebenwirkungen. Beachten

Sie, dass bei Verwendung des Fragebogens “Digestive Health status index” die Behandlungsgruppe mit auftitriertem Metformin

eine hohe Rate gastrointestinalen Unwohlseins zu verzeichnen hatte.

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Dr. Marre: Nun möchte ich mich dem zweiten Abstract mit dem Titel „Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei

Patienten mit Typ-2 Diabetes und schwerer Nierenfunktionsstörung” zuwenden, der von Dr. Newman aus Deutschland präsentiert

wurde. Eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufige Komplikation bei Typ-2 Diabetes. Da Linagliptin nicht über die Nieren

metabolisiert wird, ist für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auch keine Adjustierung der Dosis erforderlich.

Dr. Marre: Zu Beginn dieser Studie waren die Patienten durchschnittlich 64 Jahre alt, hatten einen HbA1c-Wert von 8,2 % und

eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 24 mL/min/1.73 m2. 96 % der Patienten waren seit mindestens 5 Jahren

Diabetiker und 80% der Patienten wurden in Mono- oder Kombinationstherapie mit Insulin behandelt.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Marre: Die angepasste mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes betrug in Woche 52 im Vergleich zu Placebo -0,72 %. Diese

Absenkung des HbA1c-Wertes blieb über die gesamte Studiendauer erhalten.

Dr. Marre: Das Auftreten von jeder Art von Nebenwirkungen und von schweren Nebenwirkungen war in den Behandlungsgruppen

mit Linagliptin mit 94,1 % bzw. 36,8 % und Placebo mit 92,3 % bzw. 41,5 % ähnlich. Die Inzidenz von hypoglykämischen Ereignissen

jeder Art war in der Linagliptin-Gruppe mit 63 % höher als in der Placebo-Gruppe mit 49 %. Der Unterschied ist auf eine

höhere Rate leichter, asymptomatischer, hypoglykämischer Episoden mit Linagliptin zurückzuführen. Die Nierenfunktion blieb in

beiden Gruppen stabil und auch die Anzahl kardiovaskulärer Todesfälle war ähnlich niedrig.

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Fachkommentar

Dr. Marre: Was bedeuten diese Daten nun? Wann sollten Ärzte DPP-4-Inhibitoren verwenden? Die Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren

sollte wahrscheinlich schon früh im Krankheitsverlauf einsetzen, da bei Typ-2 Diabetes die Insulinausschüttung bereits zu

diesem Zeitpunkt abnimmt. Wenn DPP-4-Inhibitoren bereits früh als Add-on zu Metformin eingesetzt werden, dann könnte dies

das Fortschreiten der Typ-2 Diabetes verlangsamen. Bei welchen Patienten sollten DPP-4-Inhibitoren angewandt werden? Diese

Medikamentenklasse kann bei den meisten neu diagnostizierten Typ-2 Diabetikern und solchen mit einer kurzen Erkrankungsdauer

zur Anwendung kommen. Es sollte noch einmal darauf hingewiesen werden, dass die neuen Substanzen unabhängig von

der Nierenfunktion eingesetzt werden können und nur wenig Nebenwirkungen haben.

Dr. Marre: Ich hoffe, dass diese Informationen Ihnen in Ihren Praxisalltag weiterhelfen werden. Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit.

Unterstützt durch unabhängige Ausbildungsförderung von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb.

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Neue Strategien zur Behandlung von Diabetes mellitus: SGLT2-Inhibitoren

Anmerkung der Redaktion: Dieses Programm beinhaltet Diskussion untersuchten Agens ‘nicht von der US Food and Drug Administration

(FDA) oder European Medicines Agency (EMA) für den Einsatz zugelassen.

Einführung

Clifford J. Bailey, PhD: Guten Tag! Mein Name ist Dr. Cliff Bailey und ich bin Clinical Science Professor an der Aston University im

Vereinigten Königreich. Ich werde in den nächsten Minuten für Sie einige der neuen Entwicklungen im Bereich der Behandlungsoptionen

für Typ-2 Diabetes zusammenfassen.

Dr. Bailey: Zuvor jedoch möchte ich Sie darauf hinweisen, dass in diesem Vortrag Prüfpräparate diskutiert werden, die noch keine

Zulassung durch die FDA oder EMA erhalten haben. Zudem werde ich über Untersuchungen berichten, die als Abstract publiziert

und auf dem Kongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD) im Jahr 2011 präsentiert worden sind. Diese

Daten sollten solange als vorläufig betrachtet werden, bis sie in einer von Experten begutachteten („peer-reviewed“) Zeitschrift

publiziert worden sind. Zudem möchte ich anmerken, dass die Präsentation der nachfolgenden Daten meine persönlichen Ansichten

widerspiegelt und nicht in Verbindung mit meiner Funktion als „Expert witness“ für die FDA und als Diabetes-Repräsentat der

EASD bei der EMA zu sehen sind.

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Neue Behandlungsoptionen werden benötigt

Dr. Bailey: Warum brauchen wir im Rahmen des Managements von Diabetes mellitus Typ-2 neue Medikamentenklassen für die

Diabetestherapie? Es gibt eine Vielzahl von Evidenzen, die die Vorteile einer frühen, wirksamen, dauerhaften und personalisierten

glykämischen Kontrolle belegen. Ziel solch einer Intervention ist es, den HbA1c-Wert möglichst nah in den Bereich von 6,5 %

bis 7,0 % abzusenken, ohne eine Hypoglykämie zu induzieren oder das andere signifikante Probleme entstehen oder auftreten.

Dieser ausgewogene Ansatz für eine frühe Intervention kann der Schwere von mikrovaskulären Komplikationen vorbeugen oder

diese hinauszögern oder verringern sowie möglicherweise das makrovaskuläre Risiko senken.

Dr. Bailey: Europaweit und in den USA erreichen oder halten nur etwa die Hälfte aller Patienten dieses Niveau der glykämischen

Kontrolle. Das bedeutet, dass die andere Hälfte weiterhin den verheerenden Auswirkungen einer chronischen Glukotoxizität

ausgesetzt ist. Da es sich bei Typ-2 Diabetes um eine progressive Erkrankung handelt, ist in der Regel mit dem Fortschreiten der

Erkrankung eine Eskalation der Therapie erforderlich.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Bailey: Die meisten der uns vor der Anwendung von Insulingaben zur Verfügung stehenden Medikamente sind von

endogenen Insulin abhängig. Kommt zu einer bestehenden Insulinresistenz noch ein fortschreitendes Versagen der Beta-Zellen

hinzu, dann wird die Funktion von antidiabetischen Medikamenten bei der Kontrolle der Hyperglykämie verringert, wodurch eine

Erhöhung der Dosierung und letztendlich die Verwendung von 2 oder 3 verschiedenen Wirkstoffen erforderlich wird. Einige der

gegenwärtig verfügbaren Therapien sind mit einer Gewichtszunahme und einem Risiko für Hypoglykämie verbunden. Zudem

wird die Auswahl eines geeigneten Medikaments durch die vielen Morbiditäten des Typ-2 Diabetes weiter eingeschränkt. Aus

diesen Gründen bedarf es neuen und unterschiedlich wirkenden, glukosesenkenden Mitteln, wie zum Beispiel den weiter unten

vorgestellten SGLT2-Inhibitoren (SGLT2 = natriumabhängiger Glukose-Co-Transporter 2).

Die Niere als ein glykämischer Zielbereich

Dr. Bailey: Diese Substanzen verringern die Hyperglykämie durch Ausscheidung von überschüssiger Glukose im Urin. Sie wirken

auf die Reabsorptionsrate filtrierter Glukose in den proximalen Tubuli der Niere. Dort hemmen Sie das SGLT2 Protein. Hierbei

handelt es sich um einen Glukosetransporter mit hoher Kapazität, der normalerweise den größten Anteil der filtrierten Glukose

reabsorbiert. Eine selektive Hemmung des SGLT2-Proteins führt zu einer Ausscheidung von täglich 50 - 80 g Glukose im Urin.

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Dr. Bailey: Wenn der Blutglukosespiegel auf einen niedrigen Normalwert oder darunter absinkt, dann reabsorbiert der

unterstützende Glukosetransporter mit niedriger Kapazität, SGLT1, nahezu die gesamte noch vorhandene Glukose im proximalen

Tubulus und schützt so gegen das Risiko einer Hypoglykämie.

Da die Hemmung von SGLT2 sowohl von der Ausscheidung als auch der Wirkung von Insulin unabhängig ist, kann dieser

therapeutische Ansatz auch bei einer Insulinresistenz und einem Versagen der Beta-Zellen greifen. Vorausgesetzt, dass der

Patient weiterhin über eine ausreichende Nierenfunktion verfügt, kann eine Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren durch eine

andere für die Diabetestherapie geeignete Medikamentenklasse ergänzt werden.

Neue Arzneimittelklasse

Dr. Bailey: Es werden bereits mehrere SGLT2-Inhibitoren in klinischen Studien getestet. Ich möchte mich hier auf Dapagliflozin

konzentrieren, das in den klinischen Studien am weitesten fortgeschritten ist. Diese Studie bewertet die Wirkung von Dapagliflozin

als Add-on zu Metformin bei Patienten mit Typ-2 Diabetes, die mit ≥ 1500 mg Metformin unzureichend kontrolliert sind

und deren durchschnittlicher Ausgangswert für HbA1c bei 8 % liegt.

Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie mit 546

Patienten, die entweder 2,5, 5 oder 10 mg Dapagliflozin oder Placebo als Add-on zu einer laufenden, stabilen Behandlung mit

Metformin erhielten.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Bailey: Der glukosesenkende Effekt des SGLT2-Inhibitors (Add-on) zeigte sich umgehend. Eine Analyse der Daten nach 6

Monaten ergab, dass der HbA1c-Wert mit 10 mg Dapagliflozin um 0,84 % (-0,98 bis -0,70; P < ,0001) und mit Placebo um 0,3 % (95

% Konfidenzintervall [KI]: -0,44 to -0,16) gesenkt wurde.

Jedes im Urin ausgeschiedene Gramm Glukose entspricht etwa 4 kcal Energie. Diese Tatsache erklärt, warum diese Dosierungsstärke

des SGLT2-Inhibitors mit einer Gewichtsabnahme von fast 3 kg in der Dapagliflozin-Gruppe verbunden war. Das

Gewicht der Patienten in der Placebo-Gruppe reduzierte sich in der gleichen Zeit um weniger als 1 kg.

Dr. Bailey: In der Studie kam es zu keinen schweren hypoglykämischen Ereignissen. Die nennenswerten Nebenwirkungen,

Anzeichen und Symptome einer Infektion der Harnwege oder des Genitaltraktes, schienen effektiv durch Standardmaßnahmen

therapiert worden zu sein. Im Fall von Genitaltraktinfektionen wurde die Behandlung häufig durch den Patienten ohne weiteren

Arztbesuch durchgeführt.

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Neue Daten, vorgestellt auf dem Kongress der EASD im Jahr 2011

Dr. Bailey: Die Rate der Therapieabbrüche war so gering, dass die Studie als doppelblinde, randomisierte Erweiterungsstudie

bis zu 2 Jahre lang weitergeführt werden konnte. Nach 2 Jahren lag die Absenkung des HbA1c-Wertes mit 10 mg Dapagliflozin

weiterhin bei 0,8 % und unterschied sich damit deutlich von dem Wert der Placebo-Gruppe (0,02 [(0,11)]. Im Vergleich zu Placebo

(15 %) erreichten mehr als doppelt so viele Patienten mit Dapagliflozin (31 %) einen HbA1c-Wert von < 7 %.

Dr. Bailey: Die Verringerung des Körpergewichtes hatte ebenfalls nach 2 Jahren noch Bestand. In der Dapagliflozin-Gruppe

(10 mg) reduzierte sich das Gewicht im Vergleich zur Placebo-Gruppe um etwa 3 kg. In dieser Studie traten keine schweren

hypoglykämischen Ereignisse auf. Die Nebenwirkungen waren im allgemeinen in den Behandlungsgruppen ähnlich.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Bailey: In der Dapagliflozin-Gruppe (10 mg) wiesen über die Dauer der 2-jährigen Erweiterungsstudie13 % und in der

Placebo-Gruppe 8 % der Patienten Anzeichen oder Symptome einer Harnwegsinfektion auf. In der Dapagliflozin-Gruppe (10 mg)

wiesen 12 % und in der Placebo-Gruppe 5 % der Patienten Anzeichen oder Symptome einer Infektion des Genitaltraktes auf. Alle

Symptome und Anzeichen wurden mit Standardmaßnahmen behandelt. Lediglich jeweils 1 Patient brach die Studie aufgrund von

wiederholten Infektionen der Harnwege bzw. des Genitaltraktes ab.

Dr. Bailey: Ein interessanter Aspekt der Studie war ein geringer Rückgang des systolischen Blutdrucks um 2 bis 5 mm Hg ohne

Ohnmachtsanfälle in der Dapagliflozin-Gruppe.

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Fachkommentar

Dr. Bailey: Zusammenfassend ist festzustellen, dass die anhaltende Wirksamkeit von Dapagliflozin* als Add-on zu Metformin in

Bezug auf die Glukoseabsenkung und Gewichtsabnahme in einer 2-jährigen klinischen Erweiterungsstudie belegt wurde.

Das Verträglichkeits- und Ereignisprofil von Dapagliflozin in dieser Studie ist als gut zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Studie

unterstützen die Möglichkeit einer zukünftigen Anwendung dieses neuen und ergänzenden Wirkmechanismus zur Verbesserung

der glykämischen Kontrolle in Typ-2 Diabetes. Auf Basis dieser Studie hat Dapagliflozin eine vielversprechende Zukunft vor sich.

Neue Klassen antihyperglykämischer Wirkstoffe bieten mögliche Vorteile gegenüber gegenwärtigen Therapien und könnten mehr

Patienten beim Erreichen ihrer glykämischen Kontrolle unterstützen.

Dr. Bailey: Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Bitte fahren Sie mit dem nächsten Video-Fachkommentar fort.

*Diese Medikation wurde weder durch die FDA noch der EMA zugelassen.

Unterstützt durch unabhängige Ausbildungsförderung von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb.

Pg.25


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Im Anschluss an die Glukosekontrolle: Neue Behandlungsoptionen für Typ-2 Diabetes

Anmerkung der Redaktion: Dieses Programm beinhaltet Diskussion untersuchten Agens ‘nicht von der US Food and Drug

Administration (FDA) oder European Medicines Agency (EMA) für den Einsatz zugelassen.

Einführung

Luc F. Van Gaal, MD, PhD: Guten Tag! Mein Name ist Professor Dr. Luc Van Gaal. Ich arbeite an der Universität und dem Universitätsklinikum

der Stadt Antwerpen in Belgien. Ich möchte Ihnen in den nächsten Minuten neue Therapieansätze für das moderne

Management von Typ-2 Diabetes sowie einige der hier in Lissabon auf dem EASD-Jahreskongress präsentierten Daten vorstellen.

Dr. Van Gaal: Da ich hier Studien besprechen werden, die als Abstracts publiziert und hier auf dem Jahreskongress präsentiert

worden sind, möchte ich zuvor noch darauf hinweisen, dass diese Daten so lange als vorläufig betrachtet werden sollten, bis sie in

einer von Experten begutachteten („peer-reviewed“) Zeitschrift publiziert worden sind.

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Umfassende Diabetesversorgung

Dr. Van Gaal: Als Diabetologen und Kliniker in der Diabetesversorgung können wir verschiedene Aspekte dieser Erkrankung,

wie zum Beispiel die hohen Glukosekonzentrationen, den Bluthochdruck sowie Lipidabnormalitäten, die sehr häufig mit Typ-2

Diabetes assoziiert sind, sehr erfolgreich therapieren. Darüber hinaus stehen uns sehr wirksame und effiziente Antithrombotika

und Thrombozytenaggregationshemmer zur Verfügung.

Dr. Van Gaal: Bei der Behandlung anderer Aspekte, wie zum Beispiel der Kontrolle des Körpergewichts, sind wir weniger

erfolgreich. Beim Management der Typ-2 Diabetes müssen wir uns intensiv mit dem Hypoglykämierisiko, das wir so oft mit

konventionellen Therapien sehen, dem potentiellen Risiko einer frühen Mortalität sowie anderen Parametern, wie zum Beispiel

dem High-Densitiy-Lipoprotein, Cholesterin, Insulinresistenz und dem proinflammatorischen Marker, beschäftigen, um sie in

Zukunft besser in Griff zu bekommen.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Van Gaal: Eine der größten Barrieren für eine optimale Versorgung von Patienten mit Typ-2 Diabetes ist die Tatsache, dass

etwa die Hälfte aller Patienten das gesteckte Behandlungsziel nicht erreichen. Die klinischen Konsequenzen sind ein erhöhtes

Hyperglykämierisiko und mögliche kardiovaskuläre Risiken. Aus diesen Gründen wünschen wir uns dringend Behandlungsansätze

mit umfassenderer Wirksamkeit. Ein anderer wichtiger Aspekt und gleichzeitig eine große Herausforderung ist die Gewichtszunahme

der Patienten.

Dr. Van Gaal: Andere Herausforderungen liegen in den Problemen bei der Selbstkontrolle, der Blutdruckkontrolle und der

Tatsache, dass die Behandlung von Diabetes “viel mehr ist, als nur die Glukosekonzentration zu kontrollieren”.

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Dr. Van Gaal: Aufgrund einer nicht optimalen metabolischen Kontrolle und im Wissen, dass Typ-2 Diabetes aufgrund des zunehmenden

Funktionsverlustes der Beta-Zellen eine progressive Erkrankung ist, begrüßen wir Kliniker neue Behandlungsansätze, die

helfen können, die glykämische Kontrolle zu verbessern und möglicherweise auch eine potentielle Wirkung auf die abnehmende

Funktionstüchtigkeit der Beta-Zellen haben.

Neue Therapien und Strategien

Dr. Van Gaal: Die beschriebenen Probleme können in einem gewissen Ausmaß mit den neuen inkretin-basierten Behandlungen,

wie zum Beispiel DPP-4-Inhibitoren und GLP-1 Analoga sowie Mimetika, überwunden werden. In etwas weiterer Ferne liegt die

Anwendung von SGLT2 Inhibitoren*, die die neuen Behandlungsoptionen abrunden könnten.

Pg.29


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Van Gaal: Die Suche nach neuen Behandlungsansätzen ist weiterhin notwendig, da häufig Interventionen nicht zum gewünschten

Erfolg führen: In etwa 43 % der Patienten ist die glykämische Kontrolle nur unzureichend bzw. der HbA1c-Wert liegt

oberhalb von 7 %. In Verbindung mit den anderen Herausforderungen, wie zum Beispiel dem Hypoglykämierisiko und der häufig

beobachteten Gewichtszunahme, kann evtl. auch die Niere ein weiteres Zielorgan für die glykämische Kontrolle darstellen.

Dr. Van Gaal: Der behandelnde Arzt sollte insbesondere versuchen, hypoglykämische Ereignisse und Gewichtszunahmen zu

vermeiden. Da der Wirkmechanismus dieses neuen Behandlungsansatzes mit der Niere als Zielorgan insulin-unabhängig ist,

könnte dieser gegebenenfalls mit anderen Diabatesbehandlungen kombiniert werden.

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Dr. Van Gaal: Schon seit längerem ist die Glukoseabsorption in der Niere als möglicher pharmakologischer Angriffspunkt im

Gespräch. Die Hemmung des natriumabhängigen Glukose-Co-Transporters SGLT2 kann zu einer verminderten Reabsorption von

Glukose im proximalen Tubulus der Niere führen, wobei eine Glukosurie das Hauptziel und die Konsequenz einer solchen

Behandlung ist.

Neue Daten, vorgestellt auf dem Kongress der EASD im Jahr 2011

Dr. Van Gaal: Hier auf der Jahrestagung wurden auch neue Daten zum pharmakologischen Angriffspunkt GLP-1 vorgestellt,

darunter auch die DURATION-3-Studie. In dieser Studie wurden die Auswirkungen einer 84-wöchigen Therapie mit Exenatid,

einmal wöchentlich†, mit einer 84-wöchigen Anwendung von Insulin glargin in Bezug auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei

Patienten mit Typ-2 Diabetes untersucht. In Kollaboration mit Dr. Michaela Diamant von der Universität Amsterdam haben wir in

der DURATION-3-Studie die nur in Europa, aber nicht in den USA zugelassene Formulierung von Exenatid (1 x wö.) anstelle der

klassischen Formulierung (2 x tgl.) injiziert. Dieser Behandlungsansatz führt zu ausgezeichneten Ergebnissen, die auch über eine

längere Zeit Bestand haben.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Van Gaal: Nach der 84-wöchigen Behandlung erhielten wir vielversprechende Ergebnisse für Surrogatparameter

kardiovaskulärer Risikofaktoren, wie zum Beispiel Blutdruck, Low-Density-Lipoprotein, Cholesterin und Körpergewicht.

Dr. Van Gaal: Die kurzfristigen Auswirkungen dieses Behandlungsansatzes haben wir bereits im Juni 2010 in der Zeitschrift Lancet

publiziert. Die hier in Lissabon präsentierte Studie bestätigt die langanhaltende Wirksamkeit dieser Therapieoption.

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Dr. Van Gaal: Zusätzlich zum Aspekt der Wirksamkeit wurden auch Ergebnisse zur Sicherheit präsentiert. In der Studie kam es nur

in begrenztem Ausmaß zu Übelkeit und Erbrechen und auch das Risiko für Hypoglykämie und Pankreatitis war nur eingeschränkt

vorhanden. In dem Abstract von Dr. Diamant haben wir als Ziel die kardiovaskulären Risikofaktoren in Kombination mit der

Wirksamkeit untersucht. Da das Management von Diabetes mehr umfasst, als nur die Kontrolle von Glukose, ist diese allein auch

nicht ausreichend. Die Ergebnisse der DURATION-3-Studie haben gezeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung von Typ-2 Diabetes

vermehrt auch die kardiovaskulären Risikofaktoren im Blick haben muss.

Fachkommentar

Dr. Van Gaal: Des Weiteren wurde auf diesem Kongress auch sehr angeregt über SGLT2 Inhibitoren diskutiert. Der pharmakologische

Angriffspunkt konventioneller Behandlungsansätze ist die Insulinsensitivität und damit die Funktionstüchtigkeit der

Beta-Zellen und deren Insulinausschüttung. Bei der Hemmung der Reabsorption von Glukose in der Niere handelt es sich um

einen ganz neuartigen Ansatz und Angriffspunkt, der die problematischen Aspekte der Beta-Zellfunktion und der Insulinausschüttung

umgeht. Neben den für verschiedene SGLT2 Inhibitoren hier auf dem Kongress präsentierten Daten zur Wirksamkeit dieser

Substanzen bietet diese Behandlungsmöglichkeit möglicherweise auch Vorteile in Bezug auf einen moderaten Gewichtsverlust

und Veränderungen beim Blutdruck.

Dapagliflozin und Canagliflozin befinden sich derzeit noch in der klinischen Entwicklung. Die auf diesem Kongress präsentierten

Daten zeigen, dass beide Prüfpräparate über eine gute Wirksamkeit und Sicherheit zu verfügen scheinen. Die Feststellung, dass

diese neue Strategie mit einem neuartigen Wirkmechanismus auch bei langfristiger Anwendung sicher ist, wird auf Basis

langfristiger Beobachtungen und Nachbeobachtungen getroffen werden müssen.

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Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Van Gaal: Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Ich hoffe, dass diese Informationen Ihnen in Ihren Praxisalltag weiterhelfen

werden. Danke.

*Diese Medikation wurde weder durch die FDA noch der EMA zugelassen.

†Diese Medikation wurde nicht von der FDA zugelassen.

Unterstützt durch unabhängige Ausbildungsförderung von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb.

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Neue Therapien für Typ-2 Diabetes: Das kardiovaskuläre Risiko

Anmerkung der Redaktion: Dieses Programm beinhaltet Diskussion untersuchten Agens ‘nicht von der US Food and Drug Administration

(FDA) oder European Medicines Agency (EMA) für den Einsatz zugelassen.

Einführung

Peter Rossing, MD, MDSc: Guten Tag! Mein Name ist Dr. Peter Rossing. Ich leite die Forschungsabteilung des Steno Diabetes

Center. In den nächsten Minuten werde ich die klinische Bedeutung von Daten diskutieren, die hier in Lissabon auf dem 47ten

Jahreskongress der EASD (European Association for the Study of Diabetes) als neue Behandlungsoptionen bei Typ-2 Diabetes

präsentiert wurden.

Dr. Rossing: Zuvor möchte ich noch anmerken, dass ich Ihnen Daten zu Prüfpräparaten vorstellen werde, die noch keine

Zulassung von einer regulatorischen Behörde erhalten haben. Die Daten, die ich Ihnen zeigen werde, wurden als Abstract

publiziert und hier auf dem EASD Kongress im Jahr 2011 präsentiert. Diese Daten sollten solange als vorläufig betrachtet werden,

bis sie in einer von Experten begutachteten („peer-reviewed“) Zeitschrift publiziert worden sind.

Pg.35


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Dr. Rossing: Die uns gegenwärtig für die Behandlung von Typ-2 Diabetes zur Verfügung stehenden Substanzen zur Absenkung

des Glukosespiegels bieten keine hinreichende Kontrolle hinsichtlich des Glukosespiegels und sind auch nicht zum Wohl der

Patienten mit kardiovaskulären Vorteilen verbunden. Die verfügbaren Substanzen sind zudem mit Nebenwirkungen, wie

Gewichtszunahme und Hypoglykämie, assoziiert. Meta-Analysen haben ergeben, dass es keine oder wenn überhaupt, nur eine

sehr geringe Wirkung dieser Substanzen auf kardiovaskuläre Parameter gibt. Aus diesem Grund brauchen wir neue Medikamente

zu Behandlung von Typ-2 Diabetes, die sicherer, gewichtsneutral und langfristig wirksam sind, ein geringeres Hypoglykämierisiko

aufweisen und kardiovaskuläre Vorteile haben. Erfüllen Substanzen diese Anforderungen, dann haben sie neben der glukoseabsenkenden

Wirkung noch andere positive Effekte auf den Patienten.

Neue Daten, vorgestellt auf dem Kongress der EASD im Jahr 2011: Inkretin-basierte Therapien

Dr. Rossing: Ich werde zwei Abstracts mit sehr vielversprechenden Daten vorstellen. Der erste Abstract beschäftigt sich mit dem

GLP-1 (Glucagon-like Pepetide 1)-Analog Exenatid. Der Beitrag stammt von Best und Kollegen und trägt den Titel „Das Herzinsuffizienzrisiko

von Patienten mit Exenatid (2 x tgl.) im Vergleich zu anderen glukoseabsenkenden Medikamenten bei Diabetes

entspricht den Erkenntnissen der retrospektiven Analysen der GE Healthcare Datenbank mit einer großen Anzahl elektronischer

Krankenakten.“ In dieser retrospektiven Analyse einer großen klinischen Datenbank mit nahezu 800.000 Patienten (n = 778.408)

sollte die Frage beantwortet werden, ob Exenatid 2 x tgl. als Add-on das Risiko auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz senkt.

Wissenschaftler verglichen für den Zeitraum vom 01. Januar 2005 bis 30. September 2010 Daten von Patienten, denen Exenatid

als Add-on zu Insulin verschrieben wurde, mit Daten von Patienten, denen neben Insulin andere Behandlungsoptionen, aber kein

Exenatid, verschrieben worden waren. Das Herzinsuffizienzrisiko der Patienten mit Exenatid lag bei 4,15 und das der Patienten

ohne Exenatid bei 8,88.

Pg.36


medscape.org/conference/lisbon-de

Dr. Rossing: Diese Werte entsprechen einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0,41 oder einer Verringerung der Herzinsuffizienzrate

um nahezu 60 % bei Patienten, die Exenatid erhielten, im Vergleich zu Patienten, die kein Exenatid einnahmen [95 %

Konfidenzintervall (KI) = 0,33 - 0,50]. Wurde die Exenatid-Behandlung von einer Insulin-Behandlung abgekoppelt, dann lag das

Risiko für Patienten mit Exenatid bei 1,54 und das für Patienten ohne Exenatid bei 2,34, was einer Risikoabsenkung von etwa

35 % entspricht.

Dr. Rossing: Diese Analysen berücksichtigten nicht den Aspekt der Komorbidität. Nach der Anpassung an die Komorbidität waren

die Ergebnisse aber mehr oder weniger die gleichen. Die Autoren schlossen in ihren Untersuchungen auch Patienten mit ein, die

eine andere Behandlung außer Exenatid erhielten und verglichen diese Gruppe mit einer Kontroll-Gruppe. Mit dieser Behandlung

konnte das Risiko einer Herzinsuffizienz um 50 % gesenkt werden.

Pg.37


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Fachkommentar

Dr. Rossing: Da es sich hierbei um eine retrospektive Analyse einer großen Patientendatenbank handelt, besteht die Möglichkeit

verschiedener Arten von Voreingenommenheiten (engl. Bias), zum Beispiel in Bezug auf Überweisungen und Indikation.

Dennoch bin ich der Meinung, dass die Ergebnisse vielversprechend sind und erwarten lassen, dass die großen Outcome-Studien,

die mit GLP-1 Agonisten laufen und harte Endpunkte in Bezug auf ein kardiovaskuläres Ergebnis und auf Herzinsuffizienz haben,

zu positiven Ergebnissen kommen werden. Bevor wir die klinische Praxis verändern, müssen wir die Resultate dieser großen

Studien abwarten. Im Moment sieht es allerdings so aus, als ob diese Substanzen mit Vorteilen für den Patienten verbunden sind.

Sie senken den Glukosespiegel, den Blutdruck und das Gewicht. Eine definitive Aussage zu möglichen kardiovaskulären Vorteilen

lässt sich allerdings erst auf Basis großer randomisierter, klinischer Studien treffen.

Neue Daten, vorgestellt auf dem Kongress der EASD im Jahr 2011: SGLT2 Inhibitoren

Dr. Rossing: Die Autoren des zweiten Abstracts, den ich Ihnen vorstellen möchte, sind Hardy und Kollegen. Sie haben die

Wirkung von Dapagliflozin*, einem selektiven SGLT2-Inhibitor (natriumabhängiger Glukose-Co-Transporter 2), hinsichtlich einer

Absenkung der Harnsäurekonzentrationen im Serum bei Patienten mit Typ-2 Diabetes untersucht. SGLT2 Inhibitoren sind eine

neue Substanzklasse, die ihre Wirkung auf Glukose über eine erhöhte Ausscheidung von Glukose im Urin ausüben. Es wurde

vermutet, dass SGLT2-Inhibitoren neben der Ausscheidung von Glukose auch eine Auswirkung auf die Harnsäurekonzentration

haben. Seit vielen Jahren wird Harnsäure als Marker für das kardiovaskuläre und renale Risiko bei Patienten mit Typ-2 Diabetes

verwendet. Entsprechend könnte eine Verringerung der Harnsäurekonzentration mit einem kardiovaskulären Vorteil verbunden sein.

Pg.38


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Dr. Rossing: Diese Studie ist eine Meta-Analyse von 5 verschiedenen Phase III-Studien mit Dapagliflozin: (1) einer 24-wöchigen

Studie mit einer Dapagliflozin Monotherapie im Vergleich zu Placebo in behandlungsnaiven Patienten, (2) eine 102-wöchige

Studie mit Dapagliflozin als Add-on zu Metformin bei Patienten, deren Diabetes nicht ausreichend mit Metformin alleine

kontrolliert werden konnte, (3) eine 52-wöchige Studie mit Dapagliflozin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff als Add-on zu

Metformin bei Patienten, deren Diabetes mit Metformin alleine nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, (4) eine 48-wöchige

Studie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo als „Add-on“ zu einem Sulfonylharnstoff und (5) eine 48-wöchige Studie mit

Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo als Add-on zu Insulin bei Patienten mit Typ-2 Diabetes. Insgesamt wurden in jede

Behandlungsgruppe mehr als 1000 Patienten aufgenommen.

Dr. Rossing: Der durchschnittliche Ausgangswert der Harnsäurekonzentration im Serum lag bei etwa 320 µmol/L. Bei Patienten,

die Dapagliflozin erhielten, konnte die Harnsäure im Serum zwischen 11 und 59 µmol/L verringert werden, wohingegen sich die

Harnsäurekonzentration bei Patienten mit Placebo oder einem Sulfonylharnstoff nicht veränderte. Diese Wirkung auf die

Harnsäurekonzentration blieb über 102 Wochen erhalten.

Pg.39


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Fachkommentar

Dr. Rossing: Ob sich hieraus ein klinischer Vorteil für unsere Patienten ergeben wird, ist zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar.

Zusammen mit den anderen Ergebnissen, wie zum Beispiel der Absenkung des Blutdrucks und der Gewichtsverringerung

zusätzlich zu der Wirkung auf Glukose, unterstützen diese Befunden die Fähigkeit dieser neuen Substanzen, dass kardiovaskuläre

Risiko unserer Patienten zu senken. Diese Substanzen sind noch nicht offiziell zugelassen. Aber es sind große Studien mit harten

Endpunkten geplant bzw. zum Teil schon auf dem Weg, die zeigen werden, ob mit diesen neuen Wirkstoffen ein klinischer Vorteil

für Patienten verbunden ist.

Bis jetzt sieht es alles sehr vielversprechend aus. Ich hoffe, dass diese neuen Wirkstoffe im Vergleich zu den verfügbaren

Substanzen in der Lage sein werden, das Hauptproblem von Patienten mit Typ-2 Diabetes, nämlich die kardiovaskuläre

Komplikationen, effektiv zu verringern.

Dr. Rossing: Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

*Diese Medikation wurde weder durch die FDA noch der EMA zugelassen.

Unterstützt durch unabhängige Ausbildungsförderung von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb.

Pg.40


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Erweiterte Behandlungsoptionen für Typ-2 Diabetes: Klinische Algorithmen

Einführung

Ele Ferrannini, MD: Guten Tag! Mein Name ist Ele Ferrannini und ich bin Professor für Medizin an der Universität von Pisa in Italien.

Zusammen mit 15.000 anderen Kollegen besuche ich derzeit hier in Lissabon den 47. Jahreskongress der European Association

for the Study of Diabetes (EASD). Sie haben hier auf dem Kongress sicherlich schon eine ganze Reihe neuer und aufregender

Daten über neue Therapiemöglichkeiten bei Typ-2 Diabetes gehört. Ich möchte Ihnen gerne in den nächsten Minuten erzählen,

welche Behandlungsoptionen sich hieraus ergeben.

Gegenwärtige Behandlungen und Algorithmen

Für viele Jahre umfasste die pharmakologische Behandlung von Diabetes neben Insulin lediglich einige wenige Medikamente

und Medikamentenklassen, wie zum Beispiel Sulfonylharnstoffe und die Biguanide/Metformin in Europa und in jüngerer Zeit auch

Metformin in den USA. In den letzten 10 bis 15 Jahren wurden eine Reihe neuer Arzneimittel entwickelt und neue Angriffspunkte

für Therapien identifiziert. Daraus ergeben sich viele neue Optionen zur Behandlung von Typ-2 Diabetes.

Pg.41


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Die American Diabetes Association (ADA) und die EASD veröffentlichten vor drei Jahren gemeinsam einen Konsensus-Algorithmus

für die Behandlung von Typ-2 Diabetes. Dieser Algorithmus basiert auf einer kritischen Betrachtung aller zum damaligen Zeitpunkt

verfügbaren Evidenzen. Wissenschaftler überführten die vorhandenen Daten in Behandlungsempfehlungen für Patienten

mit Typ-2 Diabetes. Der Algorithmus beinhaltet nicht nur Empfehlungen hinsichtlich der zuverwendenden Medikamente, sondern

auch zur Sequenz der Verabreichung an Patienten. Im Jahr 2008 bestanden Inkretin-basierte Behandlungen im Wesentlichen aus

GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 = Glucagon-like peptide-1). Die DPP-4-Inhibitoren (DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4) sind noch

nicht so lange verfügbar. Während der Erstellung des Algorithmus waren diese Substanzen gerade erst zugelassen. Aus diesem

Grund war die Patientenexposition zu niedrig, um mit in den Algorithmus aufgenommen zu werden. Damals wurden die

Agonisten des GLP-1 Rezeptors in die sogenannte Ebene 2 (weniger validierte Therapien im Gegensatz zur Ebene 1 mit gut

validierten Kerntherapien) platziert, da die Erfahrungen und die Patientenexposition für spezifische Behandlungsempfehlungen

noch zu gering waren. Diese Empfehlungen berücksichtigen, dass die ADA/EASD Leitlinien sich nicht so sehr an Diabetes-Spezialisten

oder Spezialisten im Allgemeinen richten, sondern eher für Allgemeinärzte ausgearbeitet wurden. Aus diesem Grund sollte

der Algorithmus einfache Behandlungsempfehlungen auf Basis von zu dem Zeitpunkt verfügbaren Evidenzen umfassen. Wie Sie

vielleicht wissen, hat nahezu jede professionelle Organisation eigene Empfehlungen und Algorithmen zur Behandlung von Typ-2

Diabetes veröffentlicht.

So haben zum Beispiel die American Association of Clinical Endocrinology (AACE) und die ACE ihren eigenen Algorithmus mit

einer Stratifizierung nach HbA1c -Werten herausgegeben. Wenn Sie sich den Algorithmus anschauen, dann sehen Sie, wie

durchdacht und komplex dieser ist und dass er sich eindeutig an den Spezialisten und nicht so sehr an den Allgemeinarzt richtet.

Lasen Sie mich das nochmals betonen: Der Konsensus-Algorithmus der ADA und EASD richtet sich an den Allgemeinmediziner,

der in vielen Ländern der wichtigste Gesundheitsversorger von Patienten mit Typ-2 Diabetes ist.

Pg.42


medscape.org/conference/lisbon-de

Zudem gibt es noch die Leitlinien der International Diabetes Federation (IDF). Der einzige Unterschied zwischen diesen Leitlinien

und dem Konsensus-Algorithmus der ADA/EASD ist die in den IDF Leitlinien enthaltene, zusätzliche Betonung der Korrektur der

postprandialen Hypoglykämie.

Der Konsensus-Algorithmus der ADA/EASD bildet die Grundlage für folgende Feststellung, die sicherlich in naher Zukunft immer

wichtiger werden wird: Im Rahmen eines pharmakologischen Behandlungsansatzes für Typ-2 Diabetes wird es nicht mehr länger

ausreichend sein, lediglich die glykämische Kontrolle zu verbessern und die HbA1c-Konzentration zu senken. Es wird immer

wichtiger werden, parallel zur glykämischen Kontrolle auch das Gewicht eines Patienten zu überwachen und vorbeugende

Maßnahmen gegen eine Hypoglykämie zu treffen. In einigen klinischen Studien wird der Endpunkt demnächst ein zusammengesetzter

Endpunkt sein, der die hypoglykämische Wirksamkeit, die Auswirkung auf die Gewichtszunahme und den Aspekt der

Hypoglykämie umfasst.

Pg.43


Diabetes Care im Jahr 2011: Was ist neu und relevant Von der Lissabon-Meeting CME

Diese Annahme basiert auf der Erkenntnis, dass die Verwendung von einige Substanzen, hauptsächlich Insulin, aber auch

Thiazolidindione und zu einem geringeren Ausmaß Sulfonylharnstoffe, mit einer Gewichtszunahme verbunden ist. Wir haben

des Weiteren erkannt, dass Patienten mit Typ-2 Diabetes häufiger unter Hypoglykämie leiden, als wir vor 10 oder 20 Jahren

angenommen haben. Es setzt sich verstärkt die Erkenntnis durch, dass die gleichzeitige Überwachung des Gewichts zu einer

besseren metabolischen Kontrolle führt und zudem die mit einer Gewichtszunahme verbundenen Konsequenzen verringert und

die Patientenzufriedenheit steigert. Wir wissen, dass über viele Jahre der Gewichtstrend nach oben weist. Aus diesem Grund ist

es sicherlich ein wichtiges Ziel beim Management der Typ-2 Diabetes, einer weiteren Gewichtszunahme vorzubeugen oder das

Körpergewicht sogar zu reduzieren.

Darüber hinaus zeigt sich immer mehr, dass sich eine Hypoglykämie auf einige Gruppen der diabetischen Population besonders

nachteilig auswirkt. Hiervon sind insbesondere Senioren oder fragile Patienten betroffen, die über zu wenig Hilfe im Alltag verfügen

oder einen schlechten Zugang zum Gesundheitssystem haben und in denen hypoglykämische Ereignisse nur unzureichend

therapiert werden.

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medscape.org/conference/lisbon-de

Fachkommentar

Wenn Sie sich für die Behandlungsoption einer inkretin-basierten Therapie entscheiden, dann müssen Sie wissen, dass der Fokus

dieser Therapie auf der optimalen glykämischen Kontrolle bei gleichzeitiger Vorbeugung gegen eine Gewichtszunahme bzw.

gleichzeitigem Gewichtsverlust mit möglichst wenigen hypoglykämischen Ereignissen liegt.

Ich hoffe, dass diese kompakten Informationen Ihnen in Ihrem Praxisalltag weiterhelfen können. Ich bedanke mich für Ihre

Teilnahme an diesem Angebot. Gehen Sie bitte nun zum CME Online-Test. Klicken Sie hierfür auf den Link Earn CME Credit auf

dieser Seite. Danke.

Unterstützt durch unabhängige Ausbildungsförderung von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb.

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