Diss_Hoehne_Christian.pdf (10777 KB) - OPUS Würzburg

1. Einleitung
von Blutgefäßen und damit zu einer Erhöhung des Blutdrucks. Dies bewirkt in der
Niere vor allem eine Gefäßverengung der Vasa efferentia, also der von den Glomeruli
wegführenden Gefäßen. Des Weiteren wird durch Ang II in der Nebenniere eine
Freisetzung von Aldosteron und Adrenalin bewirkt. Eine andauernde Stimulation des
AT 1 -Rezeptors bewirkt eine Verstärkung mitogener Effekte und führt somit unter
anderem zu einer Hypertrophie des Herzens. Das Wachstum von Kardiomyozyten
und die Mitoserate von Fibroblasten wird so erhöht (Ito et al., 1993; Mazzolai et al.,
1998; Wollert et al., 1999)[40][55][92]. Der AT 1 -Rezeptor ist ein G-Protein (G αq )
gekoppelter Rezeptor und kann durch den Regulator des G-Protein Signalweges 2
(RGS2) in seiner Funktion beeinflusst werden.
1.3 Bedeutung der Regulatoren des G-Protein Signalwegs
G-Proteine spielen für Körperzellen eine wichtige Rolle bei der schnellen
Reaktion auf physiologische Einflüsse (Gu et al., 2009)[29]. Die Regulatoren
des G-Protein Signalwegs (RGS) beschleunigen hierbei die Inaktivierung
von G-Protein gekoppelten Signalwegen. RGS-Proteine bestehen aus einer
annähernd 120 Aminosäuren umfassenden GTPase-aktivierenden-Protein-Domäne
(GAP-Domäne) (Berman et al., 1996)[9] und können die durch G α -vermittelte
GTP Hydrolyse bis auf das 2000-fache steigern (Ross and Wilkie, 2000)[71]. Damit
wirken RGS über eine Beschleunigung der Aktivität der GTPase. Dies geschieht
durch eine schnellere Inaktivierung des Signals mit der folgenden Entfernung des
Rezeptor-Agonisten. Des Weiteren wird auch eine verminderte GPCR (G-Proteingekoppelter
Rezeptor) Sensitivität des Agonisten bewirkt. Außerdem kann die GAP-
Domäne des RGS-Proteins Signalwege blockieren, indem es die Bindung von G α
an nachgeschaltete Effektormoleküle unterbindet (Hepler et al., 1997)[33]. Die drei
RGS-Proteine RGS2 (Siderovski et al., 1994)[79], RGS4 (Ruiz et al., 2010)[72]
und RGS5 (Hamzah et al., 2008)[30] sind unter den am meisten im Herzen
und Blutgefäßen exprimierten Proteinen. Sie befinden sich auf einer Region von
Chromosom 1 (Wu et al., 1995; Seki et al., 1998; Sierra et al., 2002)[93][78][80],
welche mit Veränderungen des Blutdrucks und Bluthochdruck in Verbindung steht
(Saad et al., 2001)[74].
1.3.1 RGS2 hemmt den G(αq)-Signalweg
Über die Aktivierung von G αq -gekoppelten Rezeptoren werden vasokonstriktorische
Effekte verschiedener Hormone vermittelt. Hierbei sind z. B. Angiotensin II (Ang II),
3