Kompetenzfeld Diabetes mellitus II - UK-Online

Folgeerkrankungen
des Diabetes Mellitus –
Diabetische Nephropathie
Gero v. Gersdorff

Was wollen wir gemeinsam
erarbeiten ?
• Pathophysiologie
• Epidemiologie und Risikofaktoren
• Diagnostik
• Prävention
• Therapie

Patientin: Carla M., 68 Jahre
Anamnese:
• Deutliche Gewichtszunahme in den letzten 2 Wochen
• geschwollene Beine seit mind. 3 Wochen, v.a. abends
• Diabetes mellitus (Typ II) seit vielen Jahren

Leitsymptom: nephrotisches Syndrom
Patientin: Carla M., 68 Jahre
Anamnese:
• Deutliche Gewichtszunahme in den letzten 2 Wochen
• geschwollene Beine seit mind. 3 Wochen, v.a. abends
• Diabetes mellitus (Typ II) seit vielen Jahren
Körperl. Untersuchung:
• RR 130/75 mmHg
• ausgeprägte Knöchel- und Beinödeme, seitengleich
Labor:
• Kreatinin 1.8 mg/dl, Albumin 3.1 g/dl, Cholesterin 236 mg/dl,
• Urinstix: Eiweiß +++, Ery neg., Leuko neg.

Wie kommt Protein in den Urin?
Gesunde Filtrationsbarriere
Schädigung der Filtrationsbarriere
Proteinurie = Schaden der Filtrationsbarriere
(i.d.R. Podozyten-Erkrankung)

Die Diabetische Nephropathie ist eine
Erkrankung der Podozyten
Glucose
Immunkomplexe
Gendefekte
Zirkulierende
Mediatoren
T-Zell Attacke,
Zytokine
Toxisch
X
Podozytenschädigung
Andere Faktoren
Proteinurie
Salzretention
Nephrotisches Syndrom

Zusammenfassung
• Leitsymptom der Diabetischen Nephropathie ist
die Proteinurie bis hin zum Nephrotischen
Syndrom
• Das Nephrotische Syndrom erklärt sich aus dem
Übertritt von Protein in den Urin, nachfolgend
Na + - Retention
• Zielzelle für die Schädigung ist der Podozyt
• Eine rationale Therapie muss Podozytenprotektiv
wirken (ACE-Inhibitoren/ ARB)

Diabetes Typ II, Nephropathie
und kardiovaskuläres Risiko
Ab dem Stadium der
Makroalbuminurie ist das
Risiko zu versterben
höher als das,
dialysepflichtig zu
werden!
Adler et al. Kidney International (2003) 63, 225–232

Diabetes Typ II
und Risiko für Folgeerkrankungen
• Ca. 25 – 40% der
Diabetiker entwickeln
eine Diabetische
Nephropathie
• Ca. 25 – 35% der
Diabetiker entwickeln
eine Diabetische
Retinopathie
• Nephropathie ohne
Retinopathie ist
selten

Diabetes Typ II
und Risiko für Hypoglykämien
Risk for hypoglycemia of varying severity and expressed as an adjusted incidence rate ratio in veterans classified by presence
or absence of chronic kidney disease (CKD) and diabetes
Moen M F et al. CJASN 2009;4:1121-1127

Diabetische Folgeerkrankungen –
Diagnostik
• Blutdruck
• Retinopathie?
• Neuropathie/
Fußsyndrom?
• Herzinsuffizienz, LV-
Hypertrophie, KHK
• Diabetes ist eine
Systemerkrankung
• Multiple
Organsysteme
müssen gleichzeitig
beobachtet und
behandelt werden
• Nephropathie
!!

Wie erkennen wir Nierenschaden?
Kreatinin
(eGFR)
Proteinurie
Hämaturie
Histologie
Bildgebung
tubuläre Marker
Nierenschaden
nephrotisch
CKD Stadium 1
CKD Stadium 2
CKD Stadium 3
…
nephritisch

Kreatinin und GFR verhalten sich
nicht linear zueinander
Kreatinin (mg/dl)
Kreatininproduktion
hoch
normal
niedrig
oberer Grenzwert
“blinder” Bereich GFR (ml/min/1.73m 2 )

Quantifizierung der Nierenfunktion
http://mdrd.com
in jedem klinischen Labor verfügbar, validiert nur für GFR < 60ml/min

Grenzwerte und Definitionen
• Mikroalbuminurie:
– Männer: Albumin > 20 mg/g Kreatinin
– Frauen: Albumin > 30 mg/g Kreatinin
• Makroalbuminurie:
– > 300 mg/g Kreatinin
• Proteinurie:
– < 1g/g Kreatinin bzw. > 1g/g Kreatinin
• Albumin/Kreatinin Quotient im Spontanurin:
!!
– > 0,02/ 0,03 (Einheit für Albumin und Kreatinin in mg/dL!)

Quantifizierung der Proteinurie?
1) 24 h-Sammelurin (nicht unproblematisch wegen häufiger
Sammelfehler). Immer Qualitätskontrolle.
2) In der Praxis weit praktikabler und vollkommen
ausreichend: Eiweiß-Kreatinin-Quotient im Spot-Urin
Patientin Carla M: Krea i.U. 58 mg/dl, Prot. i.U. 3.89 g/L (389 mg/dl)
Eiweiß/Krea-Quotient = 6.7
Proteinurie: etwa 6.7 g/24 h

Bildgebung/ Tubuläre Marker/ Histologie
• Ultraschall: Nieren groß
• Diabetes mellitus = „süßer
Durchfluss“
• Glucose (MW 180) wird frei
filtriert und bis zu einem
Maximum im Tubulus
rückresorbiert
– Glucosurie bei Überschreiten
des Maximums oder bei
Störungen des Tubulussystems
– Das Resorptionsmaximum liegt
bei etwa 200 mg/dL, ist aber
sehr variabel
© UpToDate

CKD-Stadium
Verlauf bei Diabetes Typ I

Diabetische Folgeerkrankungen –
Diagnostik
• Blutdruck
• Retinopathie?
• Neuropathie/ Fußsyndrom?
• Herzinsuffizienz, LV-Hypertrophie, KHK
• Screening nach Proteinurie:
– Bei Typ I – DM: Beginn nach ca. 5 Jahren
– Bei Typ II – DM: ab Diagnosestellung
– Quantifizierung der Proteinurie mit dem
Albumin/Kreatinin Quotienten
• Bestimmung von Kreatinin und der eGFR
(glomeruläre Filtrationsrate)
!!

Patientin: Carla B., 28 Jahre
Anamnese: Abgeschlagenheit und Erkältungsgefühl seit zwei
Wochen, Arthralgien, Hautausschlag an den Beinen
(Schienbeine) seit zwei Tagen. Wg. Diabetes mellitus (Typ I) ist
sie seit ca. 10 Jahren in Behandlung.
Körperl. Untersuchung: RR 165/94 mmHg, Knöchel- und
Beinödeme, seitengleich;
Labor:
aktuell
Kreatinin 3.8 mg/dl, GFR 15 ml/min
vor 2 Monaten Kreatinin 1,1 mg/dl, GFR 61 ml/min
Albumin 32 g/L, Cholesterin 136 mg/dl
Urinstix: Eiweiß +++, Ery ++++., Leuko neg.

Patientin: Carla B., 28 Jahre
Anamnese: Abgeschlagenheit und Erkältungsgefühl seit zwei
Wochen, Arthralgien, Hautausschlag an den Beinen
(Schienbeine) seit zwei Tagen. Wg. Diabetes mellitus (Typ I) ist
sie seit ca. 10 Jahren in Behandlung.
Hat diese Patientin eine diabetische
Nephropathie?
Körperl. Untersuchung: RR 165/94 mmHg, Knöchel- und
Beinödeme, seitengleich;
Labor:
aktuell
Kreatinin 3.8 mg/dl, GFR 15 ml/min
vor 2 Monaten Kreatinin 1,1 mg/dl, GFR 61 ml/min
Albumin 32 g/L, Cholesterin 136 mg/dl
Urinstix: Eiweiß +++, Ery ++++., Leuko neg.

Das Grundprinzip:
1. Blutdruck-Kontrolle
2. Blockade des RAAS
3. Kontrolle der Proteinurie
Moderne
nephroprotektive
Therapie bedarf
eines „multi-drug
approach“
(ähnlich der
Behandlung von
Krebs, HIV etc.)

Therapieprinzip: Blutdruck-Kontrolle
CKD + Proteinurie < 1g
< 135 / 85 mmHg
CKD + Proteinurie > 1g
< 130 / 80 mmHg
CAVE: Bei (möglicher) Koronarinsuffizienz RR < 120/70 vermeiden

RAAS und Podozyten
• Nephrin-Expression ist bei Patienten mit
diab. Nephropathie reduziert - und unter
ACE-Hemmer wieder erhöht
(Langham et al., Diabetologia, 2002)
• Überexpression des AT1-Rezeptors
induziert Glomerulosklerose
(Hoffmann et al., J Am Soc Nephrol, 2004)
• Podozyten besitzen ein vollständiges,
funktionell aktives lokales RAAS
(Liebau et al., Am J Physiol Renal Physiol, 2006)
• Angiotensin II verändert das Zytoskelett von
Podozyten und erhöht Albuminpermeabilität
(Macconi et al., Am J Pathol, 2006)

GFR Abnahme
(ml/min/Jahr/1.73m²)
Therapieprinzip: antiproteinurische Therapie
Warum antiproteinurische Therapie ?
10
8
6
4
2
0
3 4.5
Baseline proteinuria g/d
* Baseline GFR 38.6+/-0.4 ml/min, n=585
§
Baseline GFR 43.8+/-1.0ml/min, n=352
MDRD*
REIN §

Therapieprinzip: antiproteinurische Therapie
Modalitäten:
1) ACE-Hemmer und/oder AT1-Blocker
unabhängig davon, ob eine Hypertonie vorliegt
2) Konsequente RR-Kontrolle
va. Diuretika und Betablocker.
(Dihydropyridine können zur Zunahme der Proteinurie
führen durch präferentielle Vasodilat. des Vas afferens)
3) Kochsalzrestriktion (< 5 g NaCl/d)
Hohe Salzzufuhr mindert den antiproteinurischen
Effekt der ACE-Hemmer !!
4) Einstellen des Nikotinkonsums wirkt antiproteinurisch !

Therapieprinzip: antiproteinurische Therapie
Kontraindikationen ACE-i/ ARB:
• Angioödem oder Allergie
• Beidseitige NA-Stenose (bzw. Einzelniere)
• S- K+ > 5,5 mmol/L
• Schwangerschaft

Therapieprinzip: antiproteinurische Therapie
Kontraindikationen ACE-i/ ARB:
• Angioödem oder Allergie
• Beidseitige NA-Stenose (bzw. Einzelniere)
WICHTIG: keine Hemmung des RAS
in Schwangerschaft und Stillzeit
• S- K+ > 5,5 mmol/L
• Schwangerschaft
Kontraindikation für ACE-Hemmer, ARB und
direkte Renin-Inhibitoren !!

Intensive Therapie zahlt sich aus

Diabetes Typ II: individualisierte
Therapieziele je nach Begleitumständen
6,0 % 7,0 % 8,0 %
Psychosoziökonomische Überlegungen
Hochmotiviert, adhärent,
sachkundig, gute Selbstfürsorge
Weniger motiviert, nonadhärent,
schlechte Selbstfürsorge
Hypoglykämierisiko
gering moderat hoch
Patientenalter, Jahre
40 45 50 55 60 65 70 75
Erkrankungsdauer, Jahre
5 10 15 20
Nephropathie
Keine
Geringe
Schwer
Manifeste vaskuläre Komplikationen
Keine
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Modifiziert nach: Ismail-Beigi F. et al. Ann Intern Med. 2011;154:554-559 Diabetes Care 2012 35 (Suppl.1) 27

Therapie bei Niereninsuffizienz:
Wichtige Punkte
• Metformin ist kontraindiziert bei GFR < 60ml/min
• Langwirksame, renal-eliminierte Sulfonyl-
Harnstoffe können zu Hypoglykämien führen:
– Durch längere HWZ des Medikaments
– Durch längere HWZ des Insulin, das renal eliminiert
wird
• Diabetiker sollten frühzeitig einer
Nierenersatztherapie zugeleitet werden:
– Präemptive Nieren-Lebendspende
– Peritoneal-/Hämodialyse

Therapie bei Niereninsuffizienz:
Wichtige Punkte II
• Diabetiker sind gegenüber einer Schädigung der
Nieren im Allgemeinen empfindlicher als Nicht-
Diabetiker: z.B. Hypovolämie, Kontrastmittel,
NSAID

Was dringend vermieden werden soll:
Notfallmäßige Dialyse-Einleitung
(Hyperkaliämie, Urämie)
Schwere metabolische Azidose
Ausgeprägter Hyperparathyreoidismus
Volumenentgleisung

Warum Nierentransplantation?
Dialysepatienten versus Transplantierte
Wolfe RA, NEJM 1999;341:1725-30

Wann Nierentransplantation?
Organüberleben in Abhängigkeit von der Dialysedauer vor NTX
Lebendspende
Kadaverspende
N = 21.000 bzw. 56.000 Organempfänger
Meier-Kriesche, Transplantation 2002

Zusammenfassung
• Diabetische Nephropathie ist eine glomeruläre
Erkrankung mit Schädigung der Podozyten
• Proteinurie (Albuminurie) ist ein früher Marker
für Morbidität und Mortalität
• ACE-i/ARB, konsequente RR-Einstellung und
antiproteinurische Maßnahmen verlangsamen
die Progression
• Sobald eGFR unter 60ml/min fällt muss der
Patient spezifisch (nephrologisch) behandelt
werden