Dukat Keimzelltumoren POG2010 - Ernst von Bergmann

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Dukat Keimzelltumoren POG2010 - Ernst von Bergmann

18. Potsdamer Onkologisches Gespräch

Keimzell-

tumore

und

Nierenzell-

karzinome

A. Dukat

Klinik für Hämatologie,

Onkologie u. Palliativmedizin

Prof. Dr. G. Maschmeyer

Keimzelltumore


Keimzelltumore – Epidemiologie

1 - 2% aller maligner Tumore beim Mann

Altersgipfel zw. 20 – 40 Jahren

häufigste Tumorerkrankung in diesem Alter

4750 Neuerkrankungen / J in Deutschland

> 90% Heilungschance

Keimzelltumore = Tumore mit der höchsten

Chemo-Sensitivität des Erwachsenen

Pathogenese – Keimzelltumore


Histologische Typen nach WHO

Stadienfestlegung bei Primärdiagnose


Prognose-Klassifikation IGCCCG

gute Prognose (5J-Überlebensrate 90%)

Nichtseminom

testikulärer od. primär retroperitonealer TU

niedrige Marker

keine nicht - pulmonalen Metastasen

Seminom

jede Primärlokalisation

jede Markerhöhe

keine nicht - pulmonalen Metastasen

niedrige Marker

AFP < 1.000ng/ml

ß-HCG < 1.000ng/ml

LDH < 1,5 x Norm

Prognose-Klassifikation IGCCCG

intermediäre Prognose (5J-Überlebensrate 80%)

Nichtseminom

testikulärer od. primär retroperitonealer TU

intermediäre Marker

keine nicht - pulmonalen Metastasen

Seminom

jede Primärlokalisation

jede Markerhöhe

nicht - pulmonale / viszerale Metastasen

intermediäre Marker

AFP 1.000 - 10.000 ng/ml

ß-HCG 1.000 - 10.000 ng/ml

LDH < 1,5 - 10 x Norm


Prognose-Klassifikation IGCCCG

schlechte Prognose (5J-Überlebensrate 45%)

Nichtseminom

testikulärer od. primär retroperitonealer TU

+ nicht – pulmonale Metastasen

+ hohe Marker

oder

primär mediastinaler Tumor

hohe Marker

AFP > 10.000 ng/ml

ß-HCG > 10.000 ng/ml

LDH > 10 x Norm

Seminom

Stadium I ohne RF => watch & wait

mit RF

(Rete testis Infiltration / Tu > 4cm)

=> 1 x Carboplatin AUC7

oder

Radiatio 20 Gy paraaortal

EORTC-Studie - Radiatio vs. 1 x Carbo AUC 7 (n=1447)

20 Gy = 30 Gy und paraaortales Feld = „hockeystick“

95 – 96% 5J RFS => 1 x Carboplatin AUC 7 = Radiatio

=> 1x Carbo AUC7 ist eine sichere Alternative mit

subjektiv besserer Tolerabilität

Oliver RT et al., Lancet 2005, 366; JCO 8008; 26, abstr. 1


Seminom

Stadium IIA

=> Radiatio 30 Gy

infradiaphragmal paraaortal

ipsilateral iliakal

Stadium IIB

=> Radiatio 30 Gy

infradiaphragmal paraaortal

ipsilateral iliakal

oder

=> 3 x PEB oder 4x PE


Nichtseminom

Stadium I Vo => watch & wait

V1 => 2 x PEB

(50% Metastasierungs-Risiko)

laufende AUO-Studie V1 => 1 x vs. 2 x PEB

KI gegen w & w bzw. Chemotherapie

=> retroperitoneale LA

AUO-Studie RLA vs. 1 x PEB

=> RLA >> Rezidive (Qualität der RLA?)

Albers P et al., JCO 2008, 26

Nichtseminom

Stadium IIA ohne Marker

=> RLA => I => w & w

=> IIA/B => w & w od. 2 x PEB

oder

=> follow up nach 6 Wo.

PD => 3 x PEB oder RLA

SD => RLA

PR => w & w

Stadium IIA mit positiven Markern / IIB

=> 3 x PEB


Stadium IIC / III => Prognose adaptierte Therapie

Seminom

Nichtseminom

gute Prognose

=> 3 x PEB (od. 4 x PE*)

intermediäre / schlechte Prognose

=> 4 x PEB (od. 4 x PEI*)

*KI gegen Bleomycin

kein adäquater Markerabfall nach 2 Zyklen

=> HD-Chemotherapie !

Residuen nach Primärtherapie

Seminom Residuen < 3cm => abwarten

PET-CT 6 Wo. nach letzter CTx

=> vitales Gewebe => 2 x PEI

Residuen > 3cm

=> Resektion

=> vitales Gewebe => 2 x PEI

Nichtseminom

alle Residuen > 1cm ! => Resektion

=> vitales Gewebe => 2 x PEI


Primäre Chemotherapie-Protokolle

PEB Cisplatin 20mg/qm d1-5

Etoposid 100mg/qm d1-5

Bleomycin 30mg abs. d1,8,15

PE Cisplatin 20mg/qm d1-5

Etoposid 100mg/qm d1-5

PEI Cisplatin 20mg/qm d1-5

Etoposid 75mg/qm d1-5

Ifosfamid 1,2g/qm d1-5

Wiederholung Tag 21

=> KEINE Verschiebung der CTx => 10% weniger Heilung

Bleomycin

PEB mit 90mg Bleomycin / Zyklus = Standard

=> weniger Bleomycin => 10% weniger Heilung

Grimison et al. ASCO 2009

10-15% Risiko für Lungenfibrose (1%ige Todesrate)

=> KEIN Bleomycin bei Restriktion oder CO-Diff. < 60%

geplanter pulmonaler Metastasenresektion

bei geplanter HD- Chemotherapie?

Risikofaktoren für Lungentoxizität :

Sullivan JM et al. Ann Oncol 2009, 14

NI, Alter >40J, fortgeschrittenes Stad., > 300mg Bleo

=> 3 Risikofaktoren = 40%iges Risiko


Patienten mit ungünstiger Prognose

Gesamtüberleben liegt nach Therapie mit 4 x PEB nur

bei ca. 50%

bisherige Studien mit alternativen Therapiekonzepten

zeigten keine Überlegenheit gegenüber PEB

auch 3 große random. Phase III Studien zeigten keinen

Vorteil für eine primäre HD-Chemotherapie

(EORTC 30974; Droz Eur Urol et al. 2007,51; Motzer RJ et al. JCO 2007, 25)

=> 4 x PEB = Standard

bei Rezidivrisiko von 50% => frühzeitige (nach 1. Zyklus)

PBSC-Apherese für evtl. spätere HD-CTx

Therapie-Optionen im Rezidiv

Standard-Protokolle

4 x TIP Paclitaxel / Ifosfamid / Cisplatin

4 x PEI

4 x PVbI Ciplatin / Vinblastin / Ifosfamid

Hochdosis-Protokolle

CE Carboplatin / Etoposid

CEC Carboplatin / Etoposid / Cyclo

CET Carboplatin / Etoposid / Thiotepa


Therapie im Rezidiv

ca. 20% aller Patienten mit Keimzelltumor benötigen

eine Zweitlinien-Chemotherapie

„favorable relapse“

nach CR oder markernegativer PR von > 2 Mo

mit Platin-haltiger CTx und / oder HD-CTx

=> ca. 30% dauerhafte Remission

„unfavorable relapse“

CR < 2 Mo. oder markerpositive PR

=> sofern Ansprechen auf Platin-haltige CTx

=> HD-CTx als Konsolidierung !

HD-Chemotherapie

in refraktärer od. rezidivierter Situation

retrospektive Analyse von 1593 Pat.

Rezidiv nach PEB / PEI

Einteilung in 5 Prognosegruppen

(Histo, AFP, ß-HCG, Primär-Lokalisation, Metastasierung,

Ansprechen auf Primärtherapie)

konventionelle Salvage-Therapie vs. HD-Chemotherapie

=> 3J PFS 38% und 3J OS 55% (versus 46%)

signifikant besser nach HD-CTx

Loch A et al. JCO 2010, abst. 4513


HD-Chemotherapie im 2. Rezidiv

534 Pat.

mindestens 2. Rezidiv nach Platin-haltiger CTx

im Mittel 7 konventionelle Platin-haltige Zyklen erhalten

79 / 534 Pat. für HD-Chemotherapie geeignet

46 / 49 Pat. single oder sequenzielle HD-Chemo erhalten

=> 55% ORR und 5JÜR von 17% im 2. Rezidiv!

Beyer J et al. JCO 2009, abst. 5082

Single versus sequenzieller

HD-Chemotherapie

random. Phase III (German Testicular Cancer Study Group)

1 x PEI + PBSC-Apherese

=> Arm A (n = 111): 3 CE + je auto-Tx

=> Arm B (n = 105): 2 x PEI => 1 x CEC + auto-Tx

Studie vorzeitig geschlossen wegen höherer Toxizität

und Mortalität 14% in Arm B (4% Arm A)

PFS und OS in beiden Armen idem

=> sequenzielle HD-Chemotherapie

Loch A et al. JCO 2010


Therapie-Optionen bei refraktärem

Keimzelltumor

Monotherapie

Orales Etoposid 20%

Paclitaxel 21%

Ansprechrate

Gemcitabin 15 - 19%

Oxaliplatin 13 - 19%

Kombinationstherapie

Paclitaxel / Gemcitabin 31%

Gemcitabin / Oxaliplatin 32 - 46%

Paclitaxel / Oxaliplatin 71%

=> Einzelfallberichte mit OS von 10 – 15% bei Kombination

Therapie-Optionen bei refraktärem

Keimzelltumor

Studie mit Platin-refraktären oder rezidivierten Pat. nach

HD-CTx (n=41)

Gemcitabin (800mg/qm) d1, 8 + Oxaliplatin (130mg/) d1

+ Paclitaxel (80mg/qm) d1,8 qd21

PFS 3 Mo. (1-7 Mo.) und OS 6 Mo. (1-19 Mo.)

anhaltende CR bei 6 Pat. (15%) über 6-9 Mo.

=> bisher bestes Rezidiv-Protokoll für Platin-refraktäre Pat.

Bokemeyer C et al. Ann Oncol, 2008, 19


Extragonadale Keimzelltumore

Tumore in der Mittellinie des Körpers

(Retroperitoneum, Mediastinum und ZNS)

2 – 4% der Keimzelltumore

bei Diagnosestellung häufig bulky disease

Prognose extragondaler Seminome = testikulärer

extragonadale Nichtseminome haben primär ungünstige

Prognose (v.a. mediastinale) - häufig sekundäre OP

nach CTx erforderlich

Spättoxizität der Behandlung

Leukämie

höchstes Risiko in den ersten 5 Jahren

schlechte Prognose (allo-Tx nötig)

kumulative Etoposid-Dosis < 2g/qm => 0,5% Risiko

> 2g/qm* => 2% Risiko

* 1 Zyklus PEB 500mg/qm

Alkylantien (Cyclophosphamid / Ifosphamid)

nach 5-7Jahren => häufig MDS (AML M1/2)

Topoisomerase II-Inhibitoren (Etoposid)

nach 2-3 Jahren => häufig AML M4/5 (MDS)


Spättoxizität der Behandlung

Zweittumore

40576 Pat.

10J-Überlebende aus 14 Krebsregistern

=> 2285 Zweitmalignome

Alter bei ED 35 J

=> 40J-Kumulativ-Risiko 35%

=> Normalbevölkerung 23%

Travis et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97

Nierenzellkarzinome


Nierenzellkarzinome – Epidemiologie

2% aller malignen Tumore

10.000 Neuerkrankungen / J in Deutschland

ca. 6.500 Todesfälle / J

ca. 30% primäre Metastasierung

(Lunge, Skelett, Abdomen, Lymphknoten)

ca. 50% aller Pat. sterben in den ersten

5 Jahren nach Erstdiagnose

Nierentumore


Prognose in Abhängigkeit vom

TNM-Stadium

„Motzer“ - Risiko - Score

NCCN v. 2. 2010


„Motzer“ Score und Überleben

Nephrektomie in metastasierter Situation ?

in den großen Zulassungsstudien der Target-Therapien

> 80% nephrektomierte Pat.

komplette Tumorentfernung (Primär-Tu + Metastase)

kann sinnvoll sein ABER kein Überlebensvorteil

randomisierte Studie der SWOG bzw. EORTC

IFN-α vs. tumorreduktive Nephrektomie -> IFN-α

=> Nephrektomie überlegen (OS 13,6 > 7,8 Mo.)

Benefit nur für bei: - gutem Performance Status (ECOG 0-1)

- gutem od. mittlerem Risiko nach „Motzer“

- Lungen- oder Lympknotenmetastase

Nephrektomie vor Therapie mit TKI sinnvoll?

=> laufende Studien (CARMENA / EORTC)


Entwicklung in der Behandlung des

metastasierten Nierenzellkarzinoms

Zytokine:

Erste Berichte

über die

Wirkung von IL-

2 und IFN-α

VHL-Tumorsuppressorgen isoliert:

Erstes Gen, das nachweislich einen Teil

hereditärer Nierenzellkarzinome und

anderer Tumoren verursacht

Bevacizumab

+ IFN-α:

EMA-Zulassung

Temsirolimus:

EMA-Zulassung

Everolimus:

FDA- und

EMA-Zulassung

1980 1990 2000

EMA-Zulassung

2006: Sorafenib, und Sunitinib

2007: Temsirolimus

2009: Everolimus

2010: Pazopanib

Hochdosiertes IL-2:

FDA-Zulassung beruht

auf Daten der Phase II

Sorafenib:

Wirkung antiangiogener

Mittel beim

Nierenzellkarzinom

nachgewiesen

Sorafenib und

Sunitinib:

EMA-Zulassung

Pazopanib:

FDA-Zulassung

Pazopanib:

EMA-Zulassung

Behandlung des metastasierten

Nierenzellkarzinoms 2010

8 zugelassene Therapeutika

TKI

Anti-VEGF

mTor-Inhibitor

Sorafenib

Sunitinib

Pazopanib

Bevacizumab (+ IFN-α)

Temsirolimus

Everolimus

IFN-α und Interleukin-2


Pathogenese – VHL-Genmutation

Ansatzpunkt der Target-Therapie


Target-Therapie

Bevacizumab

VEGFR

c-KIT

PDGFR

VEGFR

PDGFR

VEGF-A

Tumorzelle

Endothelzelle

P

P P

P P

P P P P

P P P P

P P P P P P P

Pazopanib

Sunitinib

Sorafenib

Temsirolimus

Everolimus

Zellproliferation

P13K

AKT

mTOR

Kern

Rini et al. Clin Cancer Res 2007, 13; Faivre et al. Nat Rev Drug Disc 2007, 6; Homsi et al. Cancer Control 2007, 14; Andrae et al.

Genes Dev 2008, 22; Kerbel et al. N Engl J Med 2008, 358; Sonpavde et al. Expert Opin Investig Drugs 2008,17; Ma et al. Cancer J

Clin 2009, 59

Ras

Raf

Mek

Erk

Transkriptionsfaktoren

Zelladhäsion

Apoptose Zellüberleben

Angiogenese

Zelldifferenzierung

Pazopanib

Sunitinib

Sorafenib

Sorafenib

Sorafenib vs.

Placebo 1,2

Sunitinib vs. IFN 3,4

Temsirolimus vs.

IFN 5

Bevacizumab + IFN

vs. IFN + Placebo 6,7

Everolimus vs.

Placebo 8

Pazopanib vs.

Placebo

Zulassungsstudien im Überblick

Perizyt/

Stromazelle

Therapielinie

2. Line

1. Line

1. Line

(poor risk)

1. Line

Nach TKI-

Versagen

1. und 2.

Line

MSKCC-Score

Gut: 52%

Mittel: 48%

Gut: 38%

Mittel: 56%

Schlecht: 6%

Mittel: 31%

Schlecht: 69%

Gut: 27%

Mittel: 56%

Schlecht: 9%

Gut: 29%

Mittel: 56%

Schlecht: 15%

Gut: 39%

Mittel: 55%

Schlecht: 3%

OS

(Monate)

PFS

(Monate)

17,8 vs. 15,2 5,5 vs. 2,8

26,4 vs.

21,8 4 11,0 vs. 5,1

10,9 vs. 7,3 5,5 vs. 3,1

23,3 vs.

21,3 7 10,2 vs. 5,4

Nicht erreicht

vs. 8,8

Nicht reif

genug

4,0 vs. 1,9

11,1 vs. 2,8*

ORR

(experimenteller

Arm)

CR:


Ergebnisse der Therapie

es werden keine kompletten Remissionen erreicht

sondern lediglich eine stabile Erkrankung

unabhängig von der gewählte Therapie beträgt das

PFS ca. 11 Mo und das OS 10 – 26 Mo

bei langsamer Progression eher zuwarten

=> nicht zu früh die Therapie beginnen oder umstellen

Nebenwirkungen im Vergleich

1: Sternberg et al. J Clin Oncol 2010, 28; 2: Motzer et al. N Engl J Med 2007; ,356;

3: Escudier et al. Lancet 2007, 370


EAU-Leitlinien

metastasiertes klarzelliges RCC

Behandlung MSKCC Risiko Therapie

1. line

2. line

geringes / mittleres

hohes

Vorbehandlung

Zytokine

TKI

mTOR- Inhibitor

Pazopanib

Sunitinib

Bevacizumab + IFN-α

Temsirolimus

Pazopanib

Sorafenib

Everolimus

Klinische Studien

„ die Ernst von Bergmann Variante“

Behandlung MSKCC Risiko Therapie

1. line

2. line

geringes / mittleres

hohes

Vorbehandlung

Zytokine

TKI

mTOR- Inhibitor

Pazopanib

Sunitinib

Bevacizumab + IFN-α

Temsirolimus

Pazopanib

Sorafenib

Everolimus

Klinische Studien


Sequenzielle Therapie des

metastasierten Nierenzellkarzinoms

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