Akademischer Bericht 2001 - Institut für Klinische Pathologie ...

klinische.pathologie.usz.ch

Akademischer Bericht 2001 - Institut für Klinische Pathologie ...

Institut für Klinische Pathologie

Leitung in der Berichtsperiode:

Prof. Dr. med. Philipp U. Heitz

Akademischer Bericht 2001

Schmelzbergstr. 12, 8091 Zürich

Tel: 01/255 25 00

Fax: 01/255 44 40

E-Mail: philipp.heitz@pty.usz.ch

Homepage: www.pathol.unizh.ch


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Zusammenfassung

1 Diagnostik

Eine Hauptaufgabe des Institutes für Klinische Pathologie ist die gleichzeitig breite und

hochqualitative, ebenso wie die hoch spezialisierte Diagnostik in den Bereichen der Biopsie,

Zytologie und Autopsie als Grundlage einer adäquaten Therapie (s. Zusammenstellung

im Hauptteil des Berichtes des Departementes). Die Diagnostik wird an täglich stattfindenden

„Consensus Meetings“ koordiniert. Dadurch werden eine hohe Qualität, ein gewinnbringender

Einsatz der Mittel, verbunden mit einer Ausbildungsfunktion, erreicht.

2 Forschung

Eine zweite Hauptaufgabe ist die klinisch orientierte Forschung. Die dabei angewandten

Methoden sind einerseits konventionell-morphologisch, anderseits immunhistochemisch,

biochemisch und molekularbiologisch. Aufgabe der Forschungslabors des Instituts ist es,

diese in der Grundlagenforschung eingesetzten Methoden in Zusammenarbeit mit anderen

Labors im Departement wie auch mit auswärtigen Institutionen aufzugreifen, zu adaptieren

sowie in den gemeinsamen Projekten mit den klinisch-pathologisch tätigen Kolleginnen und

Kollegen einzusetzen. Es besteht eine dementsprechend enge Zusammenarbeit mit den

anderen Instituten, Abteilungen und Labors des Departementes, zahlreichen Kliniken des

UniversitätsSpitals, der Universitäts-Kinderklinik und auswärtigen wissenschaftlichen

Institutionen.

Es finden regelmässige Forschungs- und Laborbesprechungen statt. Dadurch wird eine

Koordination in der Forschung und eine enge Zusammenarbeit mit anderen Labors erreicht.

3 Aus-, Weiter- und Fortbildung

Das Institut trägt auch die Aus-, Weiter- und Fortbildung des Departementes wesentlich mit.

Ein grosser Teil der Vorlesungen für Studierende wird durch Angehörige des Institutes für

Klinische Pathologie bestritten. Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen sind, gemeinsam mit den

Kliniken, an den 10 bis 15 wöchentlich stattfindenden Weiter- und Fortbildungsveranstaltungen

regelmässig aktiv beteiligt.


Organigramm

1 ORD

Institut für

Klinische Pathologie

91

K S

4 LA

(1LA: Stv. Dir.)

8 OA

12 Ass

1 5 DMS

1S

Sekretariat

Biopsie Autopsie Zytologie

Mol.

Diagnostik

Forschung

Abt.für Krebsforschung

2 CL

17,5 L

1 LTA

2 TA

8 S

2 OA

2 Ass

1 CL

6 L

2 OA

1 OAss

5 Ass

1 LmbA

1 CL

10,5 L

1 LA

1 OAss

1 CL

1 L


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1 Forschung

Die Forschung wird in enger Zusammenarbeit mit den anderen Instituten und Abteilungen,

und insbesondere mit den Labors des Departementes geplant und durchgeführt. In wöchentlich

stattfindenden Forschungsbesprechungen und Labormeetings werden die Projekte

koordiniert. Dadurch kann das Personal effizient eingesetzt und die Infrastruktur gut

ausgelastet werden. Die Assistierenden absolvieren während ihrer Weiterbildung zum

Facharzttitel „Pathologie“ FMH regelmässig Trainings in den Forschungslabors und sind

dabei in die laufenden Projekte integriert. Eingesetzt werden vor allem morphologische und

zellbiologische, biochemische und molekularbiologische Methoden, u.a. Mikrodissektion,

Fluorescence in situ Hybridization (FISH), Comparative Genomic Hybridization (CGH),

Microarray-Methoden sowie die Sequenzierung von Nukleinsäuren.

Schwerpunkte der Forschung

(s. auch Berichte der Labors des Departementes)

Tumoren und Karzinogenese, Vorläufer und Frühläsionen von Tumoren

Schwangerschaft, Plazenta, Feto-maternale Immunologie

Extrazelluläre Matrix

Gynäkologische Tumorforschung

Frau PD Dr. med. R. Caduff

PTEN Mutationsfrequenz in primären endometrioiden Ovarialkarzinomen und synchronen

endometrioiden Uterus- und Ovarialkarzinomen

PTEN IST Tumorsuppressorgen auf Chromosom 10q23 und ist in 33-55% von endometrioiden

Uteruskarzinomen mutiert. Die Mutationsfrequenz von PTEN in primären endometrioiden

Ovarialkarzinomen soll bestimmt werden. Die Mutationshäufigkeit in histologisch

identischen Karzinomen im Ovar und Uterus zu kennen ist wichtig zur Unterscheidung

eines metastatischen Leidens von zwei unabhängigen Primärtumoren. Von einer präzisen

Diagnostik hängen Prognose und therapeutische Entscheidungen direkt ab.

Nachweis von PIK3 Ueberexpression mittels FISH und IHC an histologisch verschiedenen

Typen des Ovarialkarzinoms

Präliminäre Resultate zeigen, dass in endometrioiden Ovarialkarzinomen, obwohl histologisch

identisch mit endometrioiden Uteruskarzinomen, kaum Mutationen im PTEN Gen

gefunden werden. PIK3 (Phosphatidyl inositol 3 Kinase) ist der direkte Gegenspieler von

PTEN. 40% der Ovarialkarzinome weisen in CGH-Studien Amplifikationen auf 3q auf. PIK3

alpha liegt auf 3q26. In Zelllinien und Ovarialkarzinomzellen aus Aszitespunktionen wurden

Amplifikationen des PIK3 alpha Gens mit korrelierender Proteinüberexpression nachgewiesen.

Immunhistochemischer Nachweis der Caveolin-1 Expression in histologisch identischen

Karzinomen des Uterus und Ovars, sowie in benignen Ovarialtumoren,

Borderline Tumoren des Ovars und im hyperplastischen und atypischen Endometrium.

Das Caveolin-1 Gen ist in Ovarialkarzinomen downreguliert. Caveoline spielen eine Rolle in

der Signaltransduktion, sie funktionieren als Tumorsuppressorgene.


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Histologisch identische Karzinome des Ovars und Uterus sollen bezüglich Caveolin-

Expression miteinander verglichen werden im Hinblick auf ihre biologische Verwandtschaft.

Die Caveolin-Expression soll auch in muzinösen und serös-papillaren Borderline Tumoren

des Ovars untersucht werden, wie auch im hyperplastischen und atypischen Endometrium

zur Bestätigung oder zum Ausschluss einer Tumorsequenz.

Pädopathologie

PD Dr. med. Th. Stallmach

Angiogenese-beeinflussende Faktoren aus der Dezidua

Schwangerschaft kann krank machen. Die Präeklampsie ist eine Endothel- u. Gefässkrankheit

des mütterlichen Organismus, die nach Entleerung des Uterus in kurzer Zeit

verschwindet. Sie scheint die Auswirkung von endotheliotropen Substanzen aus der Plazenta

zu sein. Gesucht werden Angiogenese stimulierende Substanzen und/oder Inhibitoren,

die im fetomaternalen Grenzgewebe gebildet werden.

Anwendung: Klinik und Therapie der Präeklampsie.

Angiogenesedefekte in der Plazenta

Von 1000 Schwangerschaften, bei denen der Fetus bereits lebensfähig ist, enden 4 mit

einem plötzlichen intrauterinen Tod. Häufiger Befund an der Plazenta ist die mangelnde

Differenzierung der Endzotten. Wachstum der Kapillarverzweigungen und Differenzierung

zu synzytio-kapillären Membranen bleiben aus, möglicherweise unter dem Einfluss angioinhibitorischer

Substanzen aus der Dezidua.

Anwendung: Klinik und Prävention des späten intrauterinen fetalen Todes.

Wilms-Tumor und Angiogenese blastematöser Tumoren

Maligne Tumoren brauchen zur Entwicklung zusätzliche Blutgefässe, deren Bildung aus

dem Wirtsgewebe induziert wird. Früh infiltrative Tumoren verbinden die Angioneogenese

mit der Umgestaltung des umgebenden gesunden Gewebes, während scharf begrenzte

expansive Tumoren die mitotische Aktivität eines vorhandenen Gefässsystems stimulieren.

Anwendung: Therapie maligner Tumoren in Abhängigkeit vom Muster der Angiogenese.

Schwangerschaft und Hypoxie

Beeinflussung von Plazentabildung und Angiogenese im Mausmodell. Experimentelle 24h

Hypoxie bei schwangeren Mäusen führt zu veränderten zeitlichen Abläufen in der Schwangerschaft

und Proliferationsdifferenzen in der Ausbildung der extraembryonalen Gewebe.

Anwendung: Störungen der menschliche Frühschwangerschaft

Kardiovaskuläre Pathologie

Dr. med. P. Vogt

Die Verhinderung peripherer Embolisation während perkutaner koronarer Eingriffe ist

wichtig, um die Ergebnisse der interventionellen Kardiologie zu verbessern. Art und Beschaffenheit

des unter Embolisationsschutz aspirierten Materials wird in Zusammenhang


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mit den klinischen Befunden untersucht. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Kardiologie

des Departements Innere Medizin des Universitätsspitals Zürich

Pulmonale Pathologie

Dr. med. P. Vogt, Frau Dr. med. A. Gaspert

Bei der chronischen Transplantatabstossung spielt die Bronchiolitis obliterans eine grosse

Rolle. Das „heterotopic trachea allograft model“ bei Ratten hat sich zur Untersuchung der

Abstossungsreaktion an den Luftwegen gut bewährt. Es werden an diesem Modell der

Einfluss des Keratinocyte Growth Factors sowie die Interaktion zwischen Ciprofloxacin und

Cyclosporin untersucht.

Zusammenarbeit mit der Abteilung Pneumologie des Departements Innere Medizin des

Universitätsspitals Zürich.

Einführung und Etablierung einer Methode zum Nachweis von Asbestfasern in der bronchoalveolären

Lavage (BAL) und ihre Anwendung in einer vergleichenden Untersuchung bei

Patienten mit und ohne Asbeststaubexposition. Zusammenarbeit mit der Zürcherischen

Arbeitsgemeinschaft zur Erforschung und Bekämpfung der Staublungen in der Schweiz.

Nachweis von Mineralstaubkomponenten im Lungengewebe und ihre Beziehung zu pathologisch-anatomischen

Veränderungen. Zusammenarbeit mit der Zürcherischen Arbeitsgemeinschaft

zur Erforschung und Bekämpfung der Staublungen in der Schweiz.

Vergleich der pathologisch-histologischen Veränderungen an kleinen Atemwegen bei

Patienten mit Emphysem mit und ohne alpha1-Antitrypsin-Mangel. Vergleich des Entzündungsmusters

mit immunhistochemischen Untersuchungen zum Nachweis von CD 4 / CD

8-positiven Zellen. Zusammenarbeit mit der Abteilung Pneumologie des Departements

Innere Medizin des Universitätsspitals Zürich

Untersuchung der Sentinel-Lymphknoten bei Lungenkarzinomen.

Zusammenarbeit D. Lardinois, Thoraxchirurgie, USZ

Untersuchung der Wundheilung an der Anastomose der Luftwege am Grosstiermodell unter

Standardimmunsuppression im Vergleich zu neuen Immunsuppressiva. Zusammenarbeit

mit der Abteilung für Thoraxchirurgie, Departement Chirurgie, Universitätsspital Zürich.

Endobronchiale Ultraschalluntersuchungen im Grosstiermodell im Vergleich zur Sonographie

von Bronchialwandstrukturen des Menschen. Zusammenarbeit mit der Abteilung

Pneumologie, Departement für Innere Medizin, Universitätsspital Zürich.

Pathologie der Hals- und Kopforgane

Frau Dr. med. M. Pfaltz

Interdisziplinäre Studie des Sentinel-Lymphknotens bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen

des HNO Bereichs

In Zusammenarbeit mit der ORL Klinik (Dr. S. Stöckli) und der Klinik für Nuklearmedizin (Dr.

H. Steinert) soll untersucht werden, ob sich der Sentinel Lymphknoten bei Patienten mit

Plattenepithelkarzinomen des ORL Bereichs zuverlässig lokalisieren lässt. Nach peritumoraler

Injektion von 99 m Tc markiertem Radiokolloid wird der Sentinel Lymphknoten entfernt

und zur histologischen Untersuchung eingeschickt. Um abzuklären, ob der histologische


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Befund im Sentinel Lymphknoten von prognostischer Bedeutung bezüglich Befall der

übrigen Lymphknoten im Abflussgebiet eines Tumors ist, werden sowohl der Sentinel

Lymphknoten als auch die Lymphknoten des Neck dissection Präparats auf Stufenschnitten

und immunhistochemisch untersucht.

Expression von EpCAM in Plattenepithel-Karzinomen des HNO Bereichs

EpCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule) wird als Oberflächen-Antigen von verschiedenen

Karzinomen (Colon-Ca, nicht-kleinzelliges Bronchus-Ca, Mamma-Ca, Prostata-Ca)

exprimiert, nicht jedoch von normaler Mucosa. Das Ziel der Studie ist die quantitative und

morphologische Erfassung der Expression von EpCAM als potentielles tumorspezifisches

Target für eine Immuntherapie bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinomen des ORL

Bereichs. In Zusammenarbeit mit der ORL Klinik (Frau Dr. D. Tschudi) sollen prospektiv

Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle, des Larynx, Mesopharynx und des Hypopharynx

immunhistochemisch mit einem monoklonalen Antikörper gegen EpCAM (Purified Mouse

Anti-40 kD Pan-Carcinoma Monoclonal Antibody von PharMingen) untersucht werden.

Angiogenesenachweis in Tumoren des HNO Bereichs mit einem spezifischen, gegen

die Extradomäne B (ED-B) des Fibronektin gerichteten Antikörpers

Die Extradomäne B (ED-B) des Fibronektin Moleküls kann nur in der extrazellulären Matrix

und in der Basalmembran von neugebildeten Gefässen in angiogenetisch aktivem Gewebe

nachgewiesen werden. Gegen die ED-B Domäne wurden spezifische, hochaffine Antikörper

entwickelt, welche in vitro und in vivo im Tiermodell den Nachweis von Angiogenese

ermöglichen. Ziel der Studie ist die Erfassung angiogenetisch aktiver ORL Tumoren, im

Hinblick auf eine diagnostische und therapeutische Anwendung von Anti-Angiogenese

Antikörpern bei Patienten mit malignen Tumoren des Kopfbereichs. In Zusammenarbeit mit

der ORL Klinik (Herr Dr. Birchler) sollen prospektiv Plattenepithelkarzinome des ORL

Bereichs und Kontrollgewebe auf die Expression der Extradomäne B (ED-B) des Fibronektin

hin untersucht werden.

Zellkinetische und molekularbiologische Untersuchungen an klinisch aggressiven

Subtypen der Mammakarzinome.

Frau Dr. med. Z. Varga

.Zellkinetische Untersuchungen an Mammakarzinomen vom pleomorphen lobulären

Subtyp. Eine Vergleichsstudie mit klassischen lobulären und mit invasiv duktalen

Mammakarzinomen

Methoden: Immunhistochemie (MIB-1, Her2/neu, p53, Östrogen, Progesteron) und In situ

Hybridisierung (TUNEL für Apoptose).

Material: Paraffinblöcke von 60 Patientinnen mit klinisch kompletten Verlaufsdaten.

Untersuchung in Mammakarzinomen mit klinisch ungünstigem Verlauf auf Amplifikation

des Her2/neu Gens

Methoden: Fluorescence in situ Hybridisation (FISH).

Material: Paraffinblöcke von 80 Mammakarzinom-Patientinnen mit aggressivem Tumortyp

(mikropapillär, "clear-cell" und pleomorphes lobulär), mit kompletten klinischen Daten und

histologischer Aufarbeitung. Zusammenarbeit mit Herrn Dr. Zhao (Labor für molekulare

Diagnostik).


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Kinetik sowie LOH-Analysie des Retinoblastom Gens in 30 ‚clear-cell‘ Mammakarzinomen.

Methoden: Immunhistochemie (MIB-1), in situ Hybridisierung (TUNEL), auf PCR basierende

Fluoreszenz markierte LOH Analyse (RB-Gen).

Material: Formalin fixiertes Tumorgewebe in Paraffinblöcken von 30 Patientinnen (Material

auch von den Instituten für Pathologie Basel und St. Gallen).

Dermatopathologische Tumorforschung

Frau Dr. med. D. Mihic–Probst

Differentialdiagnose Naevus Spitz/spitzoides malignes Melanom

Die konventionelle Histologie bietet oft grosse Schwierigkeiten spitzoide maligne Melanome

von Spitz Naevi zu unterscheiden. Zielsetzung ist die Erarbeitung molekulargenetischer

Unterschiede, welche in der täglichen Diagnostik eingesetzt werden könnten.

Mittels Comparativer genomischer Hybridisierung (CGH) konnten wir in einem spitzoiden

malignen Melanom einen Verlust auf 16.3- q23 nachweisen. Ein Vergleich mit der Literatur

zeigt, dass in dieser Lokalisation möglicherweise ein Melanom-Metastase-Suppressorgen

liegt.

Aktuell möchten wir nun diese Bande mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) in

Spitz Naevi, atypischen Spitz und malignen Melanomen untersuchen.

Molekulargenetischer Vergleich atypischer Fibroxanthome (AFX) / maligner fibröser

Histiozytome vom pleomorphen Subtyp (pMFH)

Atypische Fibroxanthome (AFX) und maligne fibröse Histiozytome (pMFH) vom pleomorphen

Subtyp zeigen histologisch dieselbe Morphologie. Beide Neoplasien zeigen morphologisch

sämtliche Kriterien der Malignität. Die anatomische Lokalisation und der klinische

Verlauf beider Läsionen ist aber sehr unterschiedlich. AFX sind dermal gelegen und metastasieren

praktisch nie. pMFH hingegen liegen subkutan oder im Weichteilgewebe und

metastasieren oft.

Wir haben 12 pMFH und 24 AFX mittels CGH untersucht. Die Resultate zeigen, dass die

häufigsten genetischen Alterationen auf 9p und 13 q liegen und in beiden Neoplasmen

gleich häufig mit ca. 50% vertreten sind.

Diese Resultate unterstützen Enzingers Hypothese, dass das AFX eine oberflächlich

dermale Variante des pMFH ist. Mittels CGH konnten wir aber auch statistisch signifikante

Unterschiede in den beiden Neoplasmen feststellen, welche möglicherweise für die Tumorprogression

verantwortlich sind. Wir möchten diese nun weiter mittels Immunhistochemie

untersuchen.

Interdisziplinäre Studie des Sentinel Lymphknotens bei Melanom Patienten

Evaluation der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie als diagnostische und therapeutische Methode

beim malignen Melanom mit einer Tumordicke nach Breslow > 1.0mm.

Sensitivität der Sentinel Lymphknotenbiopsie versus bisheriger Goldstandard: Ultraschall

der Lymphknoten kombiniert mit Positronen Emissions Tomographie.

Sensitivität und Spezifität unterschiedlicher Analyse-Methoden des Sentinel-Lymphknotens

sollen untersucht werden: Lichtmikroskopie, Immunhistochemie, PCR auf Tyrosinase,

Untersuchungen am Schnellschnittmaterial.

Untersuchung auf Tyrosinase mittels PCR im Blut bei Melanom Patienten und Vergleich mit

Sentinel- Lymphknotenbiopsie zur Evaluation der Relevanz PCR-positiver Resultate auf

Tyrosinase im Sentinel -Lymphknoten. Zusammenarbeit mit den Kliniken für Dermatologie,

Nuklearmedizin, Plastische- und Wiederherstellungschirurgie.


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Hämatopathologie

Dr. med. M. Kurrer

Untersuchung prognostischer Marker bei aggressiven Non-Hodgkin Lymphomen in Zusammenarbeit

mit L. M. Jost und R.A. Stahel, Abteilung Onkologie im Departement Innere

Medizin.

Untersuchungen zur Pathogenese der autoimmunen Myokarditis anhand eines experimentellen

Mausmyokarditismodells in Zusammenarbeit mit U. Eriksson, Departement

Innere Medizin, Kantonsspital Basel, und Zusammenarbeit mit B. Ludewig, Institut für

experimentelle Immunologie im Departement Pathologie, in der Untersuchung eines

Mausmodells für die autoimmune Komponente der Arteriosklerose.

Untersuchung der Bildgebung von lokalisierten Entzündungen im Tiermodell in PET und

Kontrastmittel-MRI. Zusammenarbeit mit A. Kaim im Departement Medizinische Radiologie.

Untersuchung von akzessorischer HLA Expression durch maligne Tumoren. Zusammenarbeit

mit M. Urosevic in der Dermatologischen Klinik und A. Trojan, Abteilung Onkologie im

Departement Innere Medizin.

Untersuchung genetischer Faktoren bei der Progression von malignen Tumoren. Zusammenarbeit

mit H. Ohgaki, International Agency for Research on Cancer in Lyon, Frankreich.

Nephropathologie

Frau Dr. med. A. Gaspert

Transforming growth factor (TGF)- β-abhängig und unabhängige Wege der Induktion

tublointerstitieller Fibrose in ανβ6-/-Mäusen. Zusammenarbeit mit A. Fogo, Vanderbilt

University Nashville, TN.

Die Unterscheidung einer akuten humoralen Abstossungsreaktion von einer akuten zellulären

Abstossungsreaktion in Nierentransplantatbiopsien kann morphologisch schwierig sein.

Ablagerungen des Komplement-Fragmentes C4d in peritubulären Kapillaren als Hinweise

auf humorale Alloreaktivität können mittels Immunfluoreszenz (IF) am Gefriermaterial

nachgewiesen werden. Die lichtmikroskopischen Befunde werden mit den Resultaten der IF

und dem Graft-Ueberleben korreliert.

Zytologie

Frau Dr .med. B.-C. Padberg

Aus- und Weiterbildung der Zytologielaboranten/innen sowie der FMH-Facharztanwärter für

Zytopathologie und Pathologie u.a. durch die Korrelation zytologischer und histologischer

Befunde, durch Zweit-Screening und durch Teilnahme an nationalen und internationalen

Workshops.

Klinische Zytologie

Erweiterung des Zytologie-Ambulatoriums durch ein Ultraschallgerät: Möglichkeit Ultraschall-gesteuerter

Feinnadelpunktionen auch nicht-palpabler Läsionen unterschiedlicher

Organe. Einsatz immunzytochemischer Untersuchungen am Thin Prep- (Monolayer-),


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Zellblock- und konventionellen Ausstrich-Material Verwendung der DNA-Zytophotometrie

(Methode zur quantitativen Erfassung des DNA-Gehalts von Zellkernen)

Gynäkologische Zytologie

Weiterbildung und interne Qualitätskontrolle durch:

- Korrelation zytologischer Befunde mit den Resultaten der molekularbiologischvirologischen

HPV-Diagnostik (Nachweis und Typisierung mittels zweier unabhängiger

Polymerase Kettenreaktionen [PCR])

- Korrelation und Besprechung positiver zytologischer und histologischer Befunde. Nachund

Zweit-Screening negativer Pap-Abstriche mit positiven histologischen Vor- und

Nachuntersuchungen

Hepatopathologie

Dr. med. H.-M. Riehle

Apoptose und Leberzellproliferation bei Patienten mit chronischer Hepatitis C.

Bestimmung des Proliferations- und Apoptoseindex bei Patienten mit chronischer

Hepatitis C, die nach SASL-8 Studienprotokoll mit Interferon und Amantadin/Placebo

behandelt worden sind.

Korrelation des Proliferations- und Apoptoseindex mit histologischer Aktivität, biochemischer

Aktivität, Virustyp, Virustiter sowie Ansprechen auf Therapie. In Zusammenarbeit mit

B. Müllhaupt und E. Renner, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, USZ.

Diagnostische Wertigkeit der Leberbiopsie versus nicht-invasiver Parameter zur Beurteilung

einer Lebererkrankung bei HBs-Ag positiven Nierentransplantierten

In Zusammenarbeit mit Th. Fehr, P.M. Ambühl und E. Renner, Abteilungen für Nephrologie

und Gastroenterologie, USZ.

Hepatitis C nach Nierentransplantation

Das Kollektiv der HCV-infizierten nierentransplantierten Patienten soll bezüglich Art und

Ausmass der Lebererkrankung mit einer systematisierten virologischen, biochemischen und

histologischen (Leberbiopsie) Analyse charakterisiert werden. Die HCV-infizierten nierentransplantierten

Patienten mit nachweisbarer Lebererkrankung sollen nach vorgegebenen

Kriterien einer Therapie zugeführt, regelmässig klinisch und biochemisch sowie nach 1 Jahr

histologisch reevaluiert werden.

In Zusammenarbeit mit Th. Fehr, P.M. Ambühl und E. Renner, Abteilungen für Nephrologie

und Gastroenterologie, USZ.

Multizentrische randomisierte Studie zur endoskopischen Kontrolle des Barrett-

Oesophagus mittels Autofluoreszenz-unterstützter versus konventioneller Endoskopie.

Es soll untersucht werden, ob mittels Autofluoreszenz-unterstützter Endoskopie die Erkennung

dysplastischer Schleimhautveränderungen oder Frühkarzinome im Barrett-

Oesophagus gegenüber konventioneller Lichtendoskopie erhöht werden kann. In Zusammenarbeit

mit J. Borowicka und J. Neuweiler, Abteilung für Gastroenterologie und Institut

für Pathologie, Kantonsspital St. Gallen.


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Endokrinopathologie

Dr. med. A. Perren

Die schwergewichtig bearbeiteten Forschungsprojekte sind unten aufgelistet. Details sind

der Forschungsdatenbank zu entnehmen.

1. Früherfassung von MEN1 und MEN2 Genträgern mittels Detektion von RET und ME-

NIN Keimbahnmutationen

2. Chromosomale Alterationen und molekulare Pathogenese endokriner Pankreastumoren

3. Die Rolle mitochondrialer Komplex II Enzyme in neuro-endokrinen Tumoren

Für 2001 standen der Gruppe insgesamt 135‘000.- CHF Drittmittel zur Verfügung.

Molekularpathologie endokriner Pankreastumoren

Dr. med. A. Barghorn

In unseren bisherigen Studien (Comparative Genomische Hybridisierung, Fluoreszenz in

situ Hybridisierung und Mikrosatelliten-Analyse) zeigten sich mehrere genomische Regionen,

welche in der Pathogenese endokriner Pankreastumoren eine Rolle spielen könnten.

Aktuelle Projekte untersuchen die Bedeutung einer Amplifikation auf 9q (Region des abl-

Protoonkogens) sowie eines Verlustes auf 6q (Region des ZAC-Tumorsuppressorgenes).

Zusammenarbeit mit PD Dr. P. Komminoth (Institut für Pathologie, Baden) und Dr. A.

Perren (Departement Pathologie, USZ).

Molekularpathologie kutaner Lymphome

Mittels Comparativer Genomischer Hybridisierung kutaner Lymphome (Mycosis fungoides

im Tumorstadium) sollen prognostisch und pathogenetisch relevante Regionen identifiziert

werden. Diese Regionen werden anschliessend mittels FISH-, Mikrosatelliten- bzw. DNA-

Microarray-Untersuchung auf betroffene Gene hin analysiert. Die Bedeutung dieser Gene in

der Progression dieser Lymphome wird an Vorläuferläsionen überprüft werden. Zusammenarbeit

mit Dr. J. Zhao (Departement Pathologie, USZ) und Dr. W. Kempf (Dermatologische

Klinik, USZ).

Funktionelle Analyse des Transkriptionsfaktors AP-1 in vivo.

Dr. med. W. Jochum

JunB, eine Komponente des Transkriptionsfaktors AP-1, wird bei der Differenzierung

myeloischer Vorläuferzellen induziert und ist in Granulozyten konstitutiv exprimiert. Um

die Funktionen von JunB in der Myelopoese zu studieren, wurden Mäuse mit fehlender

JunB-Expression in myeloischen Progenitorzellen generiert. Diese Mäuse entwickeln

eine transplantierbare myeloproliferative Erkrankung, die in ungefähr 20% der Mäuse zu

einer Blasenkrise fortschreitet. Auf zellulärer Ebene führt die Abwesenheit von JunB infolge

gesteigerter GM-CSF-abhängiger Proliferation und gesteigerter Apoptoseresistenz

zur einer zellautonomen Vermehrung der myeloischen Progenitorzellen. In JunBdefizienten

Progenitorzellen ist die Expression der anti-apoptotischen Proteine Bcl-2 und

Bcl-X, des GM-CSF-Rezeptors sowie der Zellzyklusregulatoren p16 INK4 und Jun dereguliert.

Diese Ergebnisse identifizieren JunB als einen Regulator der Myelopoese und als

mögliches Tumorsuppressorgen.


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Funktionelle Analyse des DNA-bindenden Proteins CDP in vivo

Das «CCAAT displacement protein» (CDP) hemmt die Expression zahlreicher Zielgene und

wurde deshalb unter anderem mit terminaler Differenzierung und Zellzyklusprogression in

Verbindung gebracht. Um die Funktionen von CDP in vivo zu studieren, wurden Mäuse mit

fehlender CDP-Expression generiert. Diese zeigen in Abhängigkeit vom genetischen

Hintergrund eine frühe perinatale Letalität infolge gestörter Lungenentwicklung oder eine

gestörte Morphogenese der Haarfollikel. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CDP

eine wesentliche Funktion in der epithelialen Differenzierung der Lunge und des Haarfollikels

hat.

Transgene Mausmodelle für Medulloblastome

Frau Dr. med. S. Marino

Medulloblastome sind die häufigsten bösartigen Hirntumore des Kindesalters. Wir haben

mittels konditioneller Inaktivierung der Tumorsuppressorgene p53 und Rb in Vorläuferzellen

des Kleinhirns ein Mausmodell für diese Tumore etabliert. Dieses Modell wird nun dazu

verwendet, um die betroffenen Signalkaskaden weiter zu untersuchen (z. B. mit Microarrays)

und um Vergleiche mit der menschlichen Krankheit herzustellen. Ausserdem wird

die Funktion dieser Tumorsuppressorgene und ihrer Mitspieler in der Signalkaskade bei der

Entwicklung des Kleinhirns mittels transgener und konditioneller Mausmodelle untersucht.

Silvia Marino, Carly Leung, James Liu, Isabelle Camenisch

Förderung: Krebsforschung Schweiz

CHF 201‘200 (Aug 00 – Aug 03)

Rolle des Tumorsuppressors PTEN bei der Entwicklung und der Differenzierung

des Kleinhirns

Das Tumorsuppressorprotein PTEN ist an dem Auftreten verschiedener Tumorsyndrome,

darunter dem Lhermitte-Duclos-Syndrom beteiligt. Hier kommt es zu charakteristischen

Kleinhirnfehlbildungen mit verplumpter Foliation und einer Störung der neuronalen Anordnung.

In einem konditionellen Mausmodell wurde PTEN entweder in der Vermisregion oder

selektiv in Purkinjezellen inaktiviert. Das Fehlen von PTEN während der Kleinhirnentwicklung

führte zu erheblichen Defekten mit Faltungsstörungen, einer Organisations- und einer

Migrationsstörung aller Kleinhirnzellen, sehr ähnlich dem Lhermitte-Duclos-Syndrom.

Allerdings haben sich selbst nach 16 Wochen keine Tumore gebildet. Offenbar spielt PTEN

eine Schlüsselrolle bei dem Aufbau und der Organisation des Kleinhirns, sein Fehlen reicht

aber nicht aus, um eine neoplastische Transformation zu bewirken.

Silvia Marino, Carly Leung, Isabelle Camenisch

Förderung: Schweizerischer Nationalfonds

CHF 173‘300 (Juli 01 – Juli 03)


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2 Lehre

2.1 Allgemeines

Das Institut beteiligt sich wesentlich an der Arbeit der gesamten Aus-, Weiter- und Fortbildung

Im weiteren s. Bericht des Departements

2.2. Weiterbildung

Es findet 1 mal wöchentlich eine Labor-Fortbildung statt, die hauptsächlich durch Referenten

und Konsiliarii des Departementes Pathologie und des Institut für Klinische Pathologie

bestritten.

3 Nachwuchsförderung

Es stehen gegenwärtig 8 Personen in Ausbildung zum Facharzttitel FMH „Pathologie“ (s.

auch Abschnitt 1)

4 Gleichstellung der Geschlechter

7 der 23 Stellen für Leitende Ärzte, Oberärzte und Oberassistenten bzw. 11.5 der 32.5

Assistentenstellen sind durch Frauen besetzt, wobei 1 Oberarztstelle durch 2 Frauen (je

50%) besetzt ist.

5 Dienstleistungen

Dr. med. A. Perren

5.1 Dienstleistungen innerhalb der Universität

Molekulargenetische Identifizierung von MEN1 und MEN2 Genträgern, sowie von SDHD,

SDHB und VHL Keimbahnmutationen.

Spezialuntersuchungen neuroendokriner Tumoren.

5.2 Dienstleistungen zugunsten der Öffentlichkeit

Molekulargenetische Identifizierung von MEN1 und MEN2 Genträgern, sowie von SDHD,

SDHB und VHL Keimbahnmutationen Spezialuntersuchungen neuroendokriner Tumoren.

Gutachtertätigkeit für mehrere Fachzeitschriften (Am J Pathol, Int J Cancer, Virchows Arch,

Histochem Cell Biol, u.a.).

Frau Dr. med. S. Marino

Gutachtertätigkeit für “Association for international cancer research”, St. Andrews, United

Kingdom


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6 Aussenbeziehungen

Dr. med. W. Jochum

Zusammenarbeit mit dem Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (I.M.P), Dr. Bohr-

Gasse 7, A-1030 Wien.

Frau Dr. med. S. Marino

Gruppe von Prof. Anton Berns, Molecular Genetics, The Netherlands Cancer Institute,

Amsterdam, The Netherlands

Gruppe von Prof. Maarten van Lohuizen, Molecular Carcinogenesis, The Netherlands

Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands

6.1 Auszeichnungen

Dr. med. A. Perren

Perren A: 1. Posterpreis, 85. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie,

Münster, Deutschland

6.2 Institutionen der Forschungsförderung

Komminoth P: Schweizerische Gesellschaft für Pathologie (Kommission für Weiter- und

Fortbildung), Editorial board Endocrine Pathology, Histochemistry and Cell Biology.

7 Akademische Selbstverwaltung bis 9 (Bibliotheken und

Sammlungen)

S. Bericht des Departements

10 Verschiedenes

10.1 Mitgliedschaft

Frau Dr. med. D. Mihic-Probst

Eidgenössische Chiropraktorenprüfungskommission


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Labor für Molekulare Diagnostik

PD Dr. med. Bernhard Odermatt

1 Forschung

Ein Forschungsschwerpunkt des Labors ist die Bestimmung des Genexpressionsprofils

humaner Tumoren. Tumoren haben die Fähigkeit zur ungehemmten Proliferation, zu

invasivem Wachstum und zur Bildung von Metastasen. Diese Veränderungen äussern sich

in einem gegenüber der Normalzelle veränderten Gen-Expressionsmuster. Mit der Hochdichte-cDNA-Array-Technologie

steht heute eine Methode zur Verfügung, mit der das Gen-

Expressionsprofil eines Tumors schnell und umfassend bestimmt und mit dem der entsprechenden

normalen Zelle verglichen werden kann. Initial werden Unigene-Filter-Arrays

(RZPD, Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung, Berlin) verwendet, welche die

simultane Testung von ca. 75‘000 Genen erlauben. Gene mit differentieller Expression

(erfahrungsgemäss rund 20%) werden auf Subarrays aufgebracht. Mit diesen wird eine

grössere Anzahl Tumoren getestet, um statistisch relevante Expressionsdaten zu erhalten.

Ziel ist ein Mini-Array mit wenigen sogenannten Indikator-Genen, der in Ergänzung zur

Morphologie diagnostisch eingesetzt werden kann. Mit dieser Technik können zudem Gene

identifiziert werden, die mit statistischer Relevanz für die Biologie dieser Tumoren wichtig

sind und mit konventionellen Methoden weiter analysiert werden können.

Identifizierung und Charakterisierung von Genen, die von Tumorzellen der aggressiven

Fibromatose und von normalen Fibroblasten differentiell exprimiert werden

Mittels der Hochdichte-Array-Technologie wurden 75‘000 Gene auf ihre Ueber- oder Unterexpression

in Desmoidzellen (2 Tumoren) im Vergleich zu normalen Fibroblasten (2

Faszien) untersucht. Die ca. 15‘000 differentiell exprimierten Gene wurden auf Subarrays

gespottet, mit denen das Expressionsprofil weiterer 17 Tumor- und Referenzgewebe

bestimmt wurde. Im Vergleich zu normalen Fibroblasten zeigten die Desmoidzellen ein

charakteristisches Expressionsprofil mit 575 überexprimierten und 627 herunterregulierten

Genen (p


- 16 -

nun weiter zeigen, ob diese 100 Gene zur Konstruktion eines „diagnostischen Chips“

geeignet sind.

Klonierung und Charakterisierung eines neuen, bei gut differenzierten Schilddrüsenkarzinomen

differentiell exprimierten humanen Gens.

Mittels der Methode der Suppressive Selective Hybridization (SSH) wurden cDNA Fragmente

isoliert, die in papillären bzw. follikulären Schilddrüsenkarzinomen gegenüber normalem

Schilddrüsengewebe differentiell exprimiert sind. Mittels Northernblot-Analyse und

PCR konnte gezeigt werden, dass ein cDNA Fragment ein Transkript erkennt, welches

spezifisch nur in PTCs exprimiert wird. Das dazugehörige Gen konnte kloniert werden. Das

Gen und das darin codierte Protein wird zur Zeit mit Standardmethoden der Molekularbiologie

und der Immunhistochemie auf seine Expression und Funktion hin untersucht. Zudem

wird seine Tauglichkeit als Marker für das papilläre Schilddrüsenkarzinom überprüft. Das

Projekt steht vor dem Abschluss.

Immunhistochemische Untersuchungen zum Studium der antiviralen Immunantwort

und ihrer Bedeutung für die Immunpathologie im Mausmodell.

Die Markerbestimmung unter Verwendung geeigneter Antikörper ist ein effizienter Weg zur

Charakterisierung der an Immunprozessen beteiligten Zellen. Techniken zur Identifizierung

von Markern in Zellsuspensionen eignen sich vor allem für das Studium funktioneller und

quantitativer Aspekte. Die Immunhistochemie an Gewebsschnitten verschiedener Organe

erlaubt es zusätzlich, die Morphologie markierter Zellen und ihre histologische Topographie

zu erfassen. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Experimentelle Immunologie (H.

Hengartner und R.M. Zinkernagel) führt unser Labor solche immunhistochemischen Untersuchungen

im Rahmen verschiedener Projekte durch.

Für 2001 standen insgesamt CHF 228‘600.-- Drittmittel zur Verfügung.

2 Lehre

Wissenschaftliche Abschlüsse

Dissertation ETH no. 14368 von Frau Dipl. Sc. Nat. ETH Christa Leonard-Meier: Identification

and characterization of genes differentially expressed in tumor cells of aggressive

fibromatosis compared to normal fibroblasts using high-density cDNA macroarrays.

3 Nachwuchsförderung

Frau Dipl. Sc. Nat. ETH Christa Leonard-Meier, Doktorandin an der ETHZ, wurde unterstützt

durch die Krebsliga des Kantons Zürich und die UBS AG (im Auftrag eines Kunden).


- 17 -

5 Dienstleistungen

5.1 Dienstleistungen innerhalb der Universität

Zusatzuntersuchungen (Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung am Gewebsschnitt)

im Rahmen der Diagnostik des Instituts für Klinische Pathologie der Universität Zürich.

6 Aussenbeziehungen

6.1 Nationale und internationale Beziehungen in der Forschung

Forschungszusammenarbeit mit:

- Prof. H. Knecht, Forschungsleiter, Schweizerisches Paraplegikerzentrum, Nottwil,

Luzern

- Prof. P. Ohashi, Ontario Cancer Institute, Ontario, Kanada

- PD Dr. B. Trüeb, M.E. Müller-Institut der Universität, Bern

- Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung, Berlin, Deutschland

6.2 Forschungsbeziehungen zu Unternehmungen

Zusammenarbeit mit der Firma Ventana Medical Systems, Illkirch, Frankreich

6.3 Zusammenarbeit mit der ETHZ

Forschungszusammenarbeit mit Prof. K.H. Winterhalter, Biochemie I, ETHZ

Labor für Molekularbiologie

PD Dr. sc. nat. Dieter Zimmermann

Kantonale Stellen 2001

1 Oberassistent; 2 Assistentinnen; 4,3 Laborstellen (Aufteilung: 100%; 100%; 80%; 90;

20%; 20%; 20%)

Drittmittelstellen 2001

2 Naturwissenschafter-Doktoranden.

Nationalfondskredit 31-055718.98: Fr. 210'000 (1999-2003).


- 18 -

1 Forschung

Studien über die Expression und Funktion extrazellulärer Matrix Proteoglycane der

Versican-Familie während der Embryogenese und im Verlaufe der Tumorentstehung

und –Progression

Diese langfristigen Studien erlauben uns Einblicke in die Funktion von Versicanen in der

Kontrolle von Zelladhäsion und Migration zu gewinnen. Unsere in vitro Untersuchungen

haben den Verdacht erhärtet, dass Versicane Zell-Matrix Interaktionen negativ beeinflussen.

Wir vermuten, dass die Expression von Versicanen sowohl in Barrierengeweben der

embryonalen Entwicklung als auch in der desmoplastischen Matrix in der Umgebung von

Tumoren die Einwanderung migrierender Zellen verhindern. Nach dieser Hypothese kann

die Zellmigration erst nach der Entstehung Versican-freier Zonen durch Proteolyse erfolgen.

Zurzeit befassen wir uns intensiv mit der Herstellung und Charakterisierung von

Knockout-Mäusen (Spleissvarianten- spezifische und konditionelle Geninaktivierung),

welche wir als Modelle für normale und neoplastische Zelladhäsions, Proliferations-, Migrationsstudien

einsetzen können. Zudem sind wir am Erarbeiten von Protokollen zur biochemischen

Aufreinigung der V0 und V1 Spleissvarianten für weitere in vitro Untersuchungen.

Daneben haben wir ein Projekt zur Untersuchung der Versican-degradierenden Enzyme

der ADAMTS Familie während der Embryonalentwicklung und der Tumorprogression

initiiert.

Genaue Charakterisierung der Bruchstellen der t(14;18) Translokation bei follikulären

Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL)

Unsere Untersuchungen mittels Long-Distance-PCR haben gezeigt, dass die Bruchstellen

t(14;18) viel häufiger als bisher angenommen ausserhalb der in der Literatur beschriebenen

Major Breakpoint (MBR) und Minor Cluster Regionen (mcr) auftreten und somit der Detektion

mittels Standard-PCR entgangen sind. Wir haben deshalb einen bisher unbekannten

circa 25 kb langen genomischen Abschnitt zwischen MBR und mcr sequenziert. In einer

grösseren Studie mit Proben von Patienten mit follikulären NHL haben wir die Bruchstellen

detailliert analysiert und neue Protokolle für molekularpathologische Diagnostik ausgearbeitet.

Die Arbeit ist im American Journal of Pathology im Druckprozess. Die Untersuchung

wird nun für die Routinediagnostik eingesetzt.

Erweiterung des molekularpathologischen Instrumentariums zur Diagnose von

Ewing- und Synovialsarkomen

RT-PCR-basierte Protokolle zum Nachweis Tumor-spezifischer Translokationen werden für

molekularbiologische Untersuchungen an Frischgewebe und nach Möglichkeit auch an

formalin-fixierten und Paraffin-eingebetteten Biopsieproben etabliert. Die Untersuchungen

sollen in die molekularpathologische Diagnostik überführt werden.

Erweiterung der zytologischen Tumordiagnostik durch Einsatz von Mikrosatelliten-Analysen

zur Detektion von "Loss of Heterozygosity" spezifischer Genabschnitte.

Charakteristische Chromosomenabschnittverluste bei Tumoren (z.B. Blasenkarzinom)

sollen als diagnostische Marker bei zytologischen Krebsuntersuchungen eingesetzt werden.

Dazu werden Untersuchungen von Mikrosatelliten mittels Fluoreszenzfragmentanalyse

auf ihre Reproduzierbarkeit und Tauglichkeit für den diagnostischen Einsatz getestet.


- 19 -

Weiterbildung

Organisation des Forschungs- und Fortbildungsseminars für LA/OA/Ass der Klinischen

Pathologie.

2 Lehre

2.1 Allgemeines

Das Labor beteiligt sich wesentlich an der Arbeit der gesamten Aus-, Weiter- und Fortbildung.

Im weiteren s. Bericht des Departementes.

2.2 Weiterbildung

Für Aerztinnen und Aerzte finden wöchentlich 10 – 15 Weiterbildungsveranstaltungen statt.

1 mal wöchentlich wird eine Labor-Fortbildung durchgeführt, die hauptsächlich durch

Referenten und Konsiliarii des Departementes Pathologie und des Instituts für Klinische

Pathologie bestritten wird.

5 Dienstleistungen (siehe Statistik im Anhang)

5.1 Dienstleistungen innerhalb der Universität

DNS-Sequenzierservice für Institute, Abteilungen und Labors des Departementes Pathologie.

5.2 Dienstleistungen zugunsten der Oeffentlichkeit

- Genotypisierung lymphoproliferativer Erkrankungen (Klonalitätsnachweis, Nachweis

von Translokationen)

- Nachweis und Typisierung von mykobakteriellen Infekten in fixierten Geweben.

- Nachweis und Typisierung von HPV-Infekten.

- Nachweis von HHV8-Infekten.

6 Aussenbeziehungen

Nationale und internationale Beziehungen in der Forschung

Forschungszusammenarbeiten mit:

- PD Dr. L. Vaughan, Institut für Veterinärpathologie, Universität Zürich

- Frau Dr. E. Stöckli, Departement für Integrative Biologie, Universität Basel

- Prof. Dr. R. Fässler, Dept. Experimental Pathology, Lund University Hospital, Lund,

Schweden


- 20 -

- Dr. J. D. Sandy, Shriners Hospital for Children, Tampa FL, USA

- Dr. T. Oohashi, Okayama University Medical School, Okayama, Japan

Oeffentliche Funktionen

Sekretär der Schweizerischen Gesellschaft für Molekularpathologie

Gutachter für verschiedene medizinische und biologische Fachzeitschriften

Gutachter für verschiedene Forschungsstiftungen

Anhang

Service- und Diagnostikleistungen Labor für Molekularbiologie 2001

Genotypisierung Southern Blot

IgH/TcRß

(129 Patienten / 134 Präparate)

Genotypisierung PCR

IgH

t(14;18) Translokation

t(11;14) Translokation

(33 Patienten / 37 Präparate)

(34 Patienten / 36 Präparate)

(2 Patienten / 2 Präparate)

Mykobakterien-PCR

M. tbc (152 Patienten / 166 Präparate)

atyp. Mykobakterien

(80 Patienten / 88 Präparate)

M. leprae (2 Patienten / 2 Präparate)

Diagnostische PCR für virale Infekte

Humane Papillomaviren

(288 Patienten / 288 Präparate)

Humanes Herpesvirus-8

(28 Patienten / 28 Präparate)

DNS-Sequenzbestimmungen

5516 Sequenzierungen

3 Nachwuchsförderung

Es stehen gegenwärtig 8 Personen in Ausbildung zum Facharzttitel FMH „Pathologie

(s. auch Abschnitt 1).

4 Gleichstellung der Geschlechter

6 von 16 Stellen für Assistierende und 7 von 13 Stellen für Leitende Ärzte und Oberärzte

sind durch Frauen besetzt, wobei 1 Oberarztstelle durch 2 Frauen (je 50%) besetzt ist.


- 21 -

5 Dienstleistungen

Siehe Bericht des Departementes

11 Publikationen

11.1 In der Berichtsperiode veröffentlichte Arbeiten

Frau PD Dr. med. Rosmarie Caduff

Orginalarbeiten

Eppenberger S, Küng W, Benz Ch, Caduff R, Varga Z, Bannwart F, Fink D, Dietrich H, Hohl

M, Müller H, Paris K, Schoumacher F, Eppenberger U (2001) Prognostic and predictive

significance of ErB-2 breast tumor levels measured by enzyme immunoassay.

J Clin Oncol 19:645-656

Frolik D, Caduff R, Varga Z (2001) Pleomorphic lobular carcinoma of the breast: its cell

kinetics, expression of oncogenes and tumor suppressor genes compared with invasive

ductal carcinomas and classical infiltrating lobular carcinomas.

Histopathology 39:503-513

Herborn CU, Marincek B, Caduff R, Künzi W, Kubik-Huch RA (2001) Clustered microcalcification

following breast implant removal mimicking malignancy.

Eur Radiol 11:807-810

PD Dr. med. Th. Stallmach

Stallmach T, Duc C, van Praag E, Mumenthaler C, Ott C, Kolb SA, Hebisch G, Steiner R

(2001) Feto-maternal interface of human placenta inhibits angiogenesis in the chick chorioallantoic

membrane (CAM) assay.

Angiogenesis 4:79-84

Kolble N, Huisman TA, Stallmach T, Meuli M, Zen Ruffinen Imahorn F, Zimmermann R

(2001) Prenatal diagnosis of a fetus with lumbar myelocystocele.

Ultrasound Obstet Gynecol 18:536-539

Hebisch G, Bernasconi MT, Gmuer J, Huch A, Stallmach T (2001) Pregnancy-associated

recurrent hemolytic uremic syndrome with fetal thrombotic vasculopathy in the placenta.

Am J Obstet Gynecol 185:1265-6

Trojan A, Stallmach T, Kollias S, Pestalozzi BC (2001) Inflammatory myofibroblastic tumor

with CNS involvement.

Onkologie 24:368-72

Stallmach T, Hebisch G, Meier K, Dudenhausen JW, Vogel M (2001) Rescue by birth:

defective placental maturation and late fetal mortality.

Obstet Gynecol 97:505-9


- 22 -

Hebisch G, Grauaug AA, Neumaier-Wagner PM, Stallmach T, Huch A, Huch R (2001) The

relationship between cervical dilatation, interleukin-6 and interleukin-8 during term labor.

Acta Obstet Gynecol Scand 80:840-848

Ochsenbein-Imhof N, Hebisch G, Stallmach T, Breymann C, Huch A (2001) Zweizeitige

Geburt nach spontanem Blasensprung und Spätabort des ersten Mehrlings bei konservativem

Management.

Z Geburtshilfe Neonatol 205:152-5

Wiessner C, Allegrini PR, Ekatodramis D, Jewell UR, Stallmach T, Gassmann M: Increased

cerebral infarct volumes in polyglobulic mice overexpressing erythropoietin.

J Cereb Blood Flow Metab 21:857-64

Dr. med. P. Vogt

Ruehm SG, Corot C, Vogt P, Kolb S, Debatin JF (2001) Magnetic Resonance Imaging of

Atherosclerotic Plaque With Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide in Hyperlipidemic

Rabbits.

Circulation 103:415-22

Frau Dr. med. M. Pfaltz

Kraft M, Simmen D, Casas R, Pfaltz M (2001) Significance of human papilloma virus in

sinonasal papillomas.

J Laryngol Otol 115:709-14

Stoeckli SJ, Steinert H, Pfaltz M, Schmid S (2001) Sentinel lymph node evaluation in

squamous cell carcinoma of the head and neck.

Otolaryngol Head Neck Surg 125:221-6

Frau Dr. med. Z. Varga

Beer GM, Varga Z, Budi S, Seifert B, Meyer VE (2001). Incidence and meaning of the

superficial fascia in skin sparing mastectomy.

Cancer, in press

Eppenberger-Castori S, Kueng W, Benz C, Caduff R, Varga Z, Bannwart F, Fink D,

Dieterich H, Hohl M, Müller H, Paris K, Schoumacher F, Eppenberger U (2001) Prognostic

and Predictive Significance of ErbB-2 Breast Tumor Levels Measured by Enzyme Immunoassay.

J Clin Oncology 19(3):645-656

Frolik D, Caduff R, Varga Z (2001). Pleomorphic lobular carcinoma of the breast: a comparison

of its cell kinetics, expression of oncogenes and tumor suppressor genes as opposed

to invasive ductal carcinomas and classical infiltrating lobular carcinomas.

Histopathology 39:503-513

Frau Dr. med. D. Mihic-Probst

Mihic-Probst D, Zhao J, Saremaslani P, Baer A, Komminoth P, Heitz PhU (2001) Spitzoid

malignant melanoma with lymph-node metastasis. Is a copy-number loss on chromosome

6q a marker of malignancy?

Virchows Arch 439(6):823-826


- 23 -

Hofbauer GF, Boni R, Mihic D, Nestle FO, Burg G, Dummer R (2002) Histological, immunological

and molecular features of a nasal mucosa primary melanoma associated with

nasal melanosis.

Melanoma Res 12(1):77-82

Dr. med. M. Kurrer

Eriksson U, Kurrer MO, Sebald W, Brombacher F, Kopf M (2001) Dual role of the IL-12/IFNgamma

axis in the development of autoimmune myocarditis: induction by IL-12 and protection

by IFN-gamma.

J Immunol 167:5464-9

Urosevic M, Kurrer MO, Kamarashev J, Mueller B, Weder W, Burg G, Stahel RA, Dummer

R, Trojan A (2001) Human leukocyte antigen G up-regulation in lung cancer associates with

high-grade histology, human leukocyte antigen class I loss and interleukin-10 production.

Am J Pathol 159:817-24

Trojan A, Bohm T, Kurrer MO (2001) Non-Hodgkin's lymphoma of the pleural cavity: late

complication of artificial pneumothorax for the treatment of pulmonary tuberculosis.

Swiss Med Wkly 131:164

Mullhaupt B, Bauerfeind P, Kurrer MO, Fried M (2001) Anal squamous cell carcinoma in a

patient with Peutz-Jeghers syndrome.

Dig Dis Sci 46:273-7

Eriksson U, Kurrer MO, Bingisser R, Eugster HP, Saremaslani P, Follath F, Marsch S,

Widmer U (2001) Lethal autoimmune myocarditis in interferon-gamma receptor-deficient

mice : enhanced disease severity by impaired inducible nitric oxide synthase induction.

Circulation 103:18-21

Frau Dr. med. B.-C. Padberg

Meyer Th, Arndt R, Beckmann ER, Padberg BC, Christophers E, Stockfleth E (2001)

Distribution of HPV53, HPV73 and CP8304 in genital epithelial lesions with different grades

of dysplasia.

Int J Gynecol Cancer 11:198-204

Padberg BC, Kolb StA, August C, Schröder S (2001) Pseudoaktinomykotische Granula

(Splendore-Hoeppli-Phänomen) im Korpusabradat bei IUP. Fallbericht und Literaturübersicht.

Pathologe, in press

Dr. med. H.-M. Riehle

Rüdiger HA, Kang KJ, Sindram D, Riehle HM, Clavien PA (2001) Comparison of ischemic

preconditioning, intermittent and continuos inflow occlusion in the murine liver.

Ann Surg, in press

Kronenberg A, Riehle HM, Gunthard HF (2001) Liver failure after long-term nucleoside

antiretroviral therapy.

Lancet, 358(9283):759-60


- 24 -

Dr. med. A. Perren

Gimm O, Chi H, Dahia PL, Perren A, Hinze R, Komminoth P, Dralle H, Reynolds PR, Eng C

(2001) Somatic mutation and germline variants of MINPP1, a phosphatase gene located in

proximity to PTEN on 10q23.3, in follicular thyroid carcinomas.

J Clin Endocrinol Metab 86:1801-1805

Barghorn A, Speel EJ, Farspour B, Saremaslani P, Schmid S, Perren A, Roth J, Heitz PhU,

Komminoth P (2001) Putative tumor suppressor loci at 6q22 and 6q23-q24 are involved in

the malignant progression of sporadic endocrine pancreatic tumors.

Am J Pathol 158:1903-11

Barghorn A, Komminoth P, Bachmann D, Rutimann K, Saremaslani P, Muletta-Feurer S,

Perren A, Roth J, Heitz PhU, Speel EJ (2001) Deletion at 3p25.3-p23 is frequently encountered

in endocrine pancreatic tumours and is associated with metastatic progression.

J Pathol 194(4):451-8

Perren A, Schmid S, Saremaslani P, Barghorn A, Roth J, Heitz PhU, Komminoth P (2001)

1. Preis: Poster Nr. 104 The role of the Succinate-Dehydrogenase-D (SDHD) tumor suppressor

gene on 11q23 in sporadic endocrine tumors.

Verh Dtsch Ges Path 85:275-278

Dr. med. A. Barghorn

John H, Barghorn A, Funke G, Hailemariam S, Sulser T, Hauri D, Joller-Jemelka HI (2001)

Noninflammatory chronic pelvic pain syndrome: immunological study in blood, ejaculate

and prostate tissue.

Eur Urol 39:72-78

Barghorn A, Speel EJM, Farspour B, Saremaslani P, Schmid S, Perren A, Roth J, Heitz

PhU, Komminoth P (2001) Putative tumor suppressor loci at 6q22 and 6q23-q24 are involved

in the malignant progression of sporadic endocrine pancreatic tumors.

Am J Pathol 158:1903-1911

Barghorn A, Komminoth P, Bachmann D, Rütimann K, Saremaslani P, Muletta-Feurer S,

Roth J, Heitz PhU, Speel EJM (2001) Deletion at 3p25.3-23 is frequently encountered in

endocrine pancreatic tumors and is associated with metastatic progression.

J Pathol 194:451-458

Dr. med. W. Jochum

Ellis T, Gambardella L, Horcher M, Tschanz S, Capol J, Bertram P, Jochum W, Barrandon

Y, Busslinger M (2001) The transcriptional repressor CDP (Cutl1) is essential for

epithelial cell development of the lung and the hair follicle.

Genes Dev 15:2307-2319

Passegué E, Jochum W, Schorpp-Kistner M, Möhle-Steinlein U, Wagner E F (2001)

Chronic myeloid leukemia with increased granulocyte progenitors in mice lacking JunB

expression in the myeloid lineage.

Cell 104:21-32


- 25 -

PD Dr. med. B. Odermatt

Originalpublikationen

Ludewig B, Bonilla WV, Dumrese T, Odermatt B, Zinkernagel RM, Hengartner H (2001)

Perforin-independent regulation of dendritic cell homeostasis by CD8(+) T cells in vivo:

implication for adaptive immunotherapy.

Eur J Immunol 31:1772-1779

Macpherson AJS, Lamarre A, McCoy K, Harriman GR, Odermatt B, Dougan G, Hengartner

H and Zinkernagel RM (2001) IgA production without µ or δ chain expression in developing

B cells.

Nat Immunol 2:625-631

Ochsenbein AF, Sierro S, Odermatt B, Pericin M, Karrer U, Hermans J, Hemmi S, Hengartner

H, Zinkernagel RM (2001) Roles of tumor localization, second signals and cross priming

in cytotoxic T-cell induction.

Nature 411:1058-1064

Okkenhaug K, Wu L, Garza KM, La Rose J, Khoo W, Odermatt B, Mak TW, Ohashi PS,

Rottapel R (2001) A point mutation in CD28 distinguishes proliferative signals from survival

signals.

Nat Immunol 2:325-332

Roscic-Mrkic B, Schwendener RA, Odermatt B, Zuniga A, Pavlovic J, Billeter MA and

Cattaneo R (2001) Roles of macrophages in measles virus infection of genetically modified

mice.

J Virol 75:3343-3351

Uebersichtsartikel

Knecht H, Berger C, Rothenberger S, Odermatt BF (2001) The role of Epstein-Barr virus in

neoplastic transformation.

Oncology 60:289-302

PD Dr. D. Zimmermann

Originalpublikationen

Albinger-Hegyi A, Hochreutener B, Abdou MT, Hegyi I, Dours-Zimmermann MT, Kurrer MO,

Heitz PU, Zimmermann DR (2001) High frequency of t(14;18)-translocation breakpoints

outside of major breakpoint and minor cluster regions in follicular lymphomas – improved

PCR protocols for their detection.

Am J Pathol, in press

Oohashi T, Hirakawa S, Bekku Y, Rauch U, Zimmermann DR, Su WD, Ohtsuka A, Murakami

T, Ninomiya Y (2001) Bral1, a brain-specific link protein, colocalizing with the versican

V2 isoform at the nodes of Ranvier in developing and adult mouse central nervous systems.

Mol Cell Neurosci, in press.


- 26 -

Sandy JD, Westling J, Kenagy RD, Iruela-Arispe ML, Verscharen C, Rodriguez-Mazaneque

JC, Zimmermann DR, Lemire JM, Fischer JW, Wight TN, Clowes AW (2001) Versican V1

proteolysis in human aorta in vivo occurs at the Glu441 -Ala442 bond, a site that is cleaved

by recombinant ADAMTS-1 and ADAMTS-4.

J Biol Chem 276:13372–13378.

Buchbeiträge

Dr. med. P. Vogt

WHO Classification of tumours

In: Pathology & Genetics (2001) Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Edited

by Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW

IARCPress Lyon

Dr. med. A. Perren

Komminoth P, Perren A: Methods for assessing clonality in neoplastic and pseudoneoplastic

lesions. Clonality in pancreatic endocrine tumors.

In: Surgical pathology update (2001) Edited by Hauptmann S, Dietel M, Sobrinho-Simoes M

ABW Wissenschaftsverlag, Leiben, Austria, chapter: Clonality in endocrine lesions:

317-321

Perren A, Komminoth P: Clonality analysis.

In: Morphology methods (2001) Cell and molecular biology techniques. Edited by Lloyd RV.

Humana Press, Totowa, New Jersey, 2001, chapter 20:403-412

Reviews

Dr. med. W. Jochum

Jochum W, Passegué E, Wagner EF (2001) Functions of the AP-1 transcription factor in

development and tumorigenesis.

Oncogene 20:2401-2412

PD Dr. D. Zimmermann

Zimmermann DR, Dours-Zimmermann MT (2001) Versican

In: The Encyclopedia of Molecular Medicine

John Wiley & Sons, New York, in press

Dissertationen

Frau PD Dr. med. Rosmarie Caduff

Ricci R (2001) PTEN as a key player and molecular marker in synchronous endometrioid

carcinoma of the ovary and uterus.

Universität Zürich


- 27 -

PD Dr. med. Th. Stallmach

jÉáÉê=h=EOMMNF

Wiederholungsrisiko und bleibende Kinderlosigkeit in Abhängigkeit vom plazentaren Störungsmuster

bei TotgeburtenK

Frau Dr. med. M. Pfaltz

Zenklusen P (2001) Die prognostische Bedeutung genetischer Alterationen beim Adenoidzystischen

Karzinom der Speicheldrüse.

Universität Zürich.

PD Dr. D. Zimmermann

Buchli A Dr. sc. nat. ETH; Dissertation Nr. 14200 (2001)

Characterization of the novel receptor tyrosine phosphatase RPTPmam4 – implications for

a role at the synapse and in cancer. (Ko-Referat)

Abstracts

Dr. med. M. Kurrer

Kurrer MO, Jost LM, Annen E, Maurer R, Dommann-Scherrer C, Kroner TH, Honegger HP,

Stahel RA, Heitz PhU (2001) Bcl-2 and Bcl-6 expression profile stratifies patients with

primary diffuse large B-cell lymphoma into distinct prognostic groups.

Vorgestellt an der Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Pathologie

vom 1.-3.11.2001 St. Gallen

Urosevic M, Kurrer MO, Mueller B, Kamarashev J, Burg G, Stahel RA, Dummer R, Trojan A

(2001) HLA-G Expression in Lung Cancer - An Additional Way of Immunescape?

Vorgestellt durch M. Urosevic an der Annual Meeting 2001 der American Association

for Cancer Research vom 24.-28.3.2001 in New Orleans, Louisiana, USA

Dr. A. Perren

Barghorn A, Speel EJM, Farspour B, Schmid S, Saremaslani P, Perren A, Roth J, Heitz

PhU, Komminoth P (2001) Allelic loss at 6q is strongly associated with malignancy in

sporadic endocrine pancreatic tumors.

90 th Annual meeting of the US and Canadian Academy of Pathology, March 3-9,

2001, Atlanta USA.

Modern Pathol 14:74A (Abstract 420)

Perren A, Schmid S, Saremaslani P, Barghorn A, Roth J, Heitz PhU, Komminoth P (2001)

The role of succinate-dehydrogenase-D (SDHD) tumor suppressor gene on 11q23 in

endocrine tumors.

85 th Meeting of the German Society of Pathology, 6.–9. June 2001, Münster, Germany.

Pathol Res Pract 197:312 (Abstract 104)


- 28 -

Speel EJM, Barghorn A, Farspour B, Schmid S, Saremaslani P, Perren A, Roth J, Heitz

PhU, Komminoth P (2001) A putative tumor suppressor gene locus at 6q22 is involved in

the malignant outgrowth of endocrine pancreatic tumors.

92 nd Annual Meeting American Association for Cancer Research, March 24-28,

2001, New Orleans, LA, USA.

Proc AACR 42:631 (Abstract 3390)

Perren A, Barghorn A, Schmid S, Saremaslani P, Roth J, Heitz PhU, Komminoth P (2001)

The role of succinate-dehydrogenase-d (SDHD) tumor suppressor gene on 11q23 in endocrine

tumors.

18 th European Congress of Pathology, September 8-13, 2001, Berlin, Germany.

Virchows Arch 439:389 (Abstract P-372)

Perren A, Hürlimann S, Saremaslani P, Schmid S, Bonvin C, Roth J, Heitz PhU, Komminoth

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