RBD-Studien und Meilensteine - Kompetenznetz Parkinson

RBD-Patiententag
20.07.2012
REM-Schlafverhaltensstörung
RBD
Studien und Meilensteine
Prof. Dr. W. H. Oertel, Prof. Dr. G. Mayer, Prof. Dr. F. Rosenow, PD Dr. V. Ries, Dr. D. Vadasz
Frau E. Sittig-Wiegand, Frau M. Bitterlich
Klinik für Neurologie
Philipps Universität Marburg
Hephata Klinik, Schwalmstadt-Treysa

Wie kann man Risikopatienten finden?
Identifikation von Risikopatienten für Parkinson
unter RBD-Patienten
Riechstörung – Riechtestung mit „Sniffin`Sticks“
Vegetative Störungen
Verstopfung – Magen-MRT
Kreislaufveränderungen – Holter-EKG
Mit Ultraschall visualisierbare Veränderungen im Gehirn -
Ultraschalluntersuchung des Hirnstamms
Störung des Farbsehens – FM 100 Hue Farbsehtest
Sichtbare strukturelle Veränderungen im Gehirn – Schädel-MRT (DTI)
Funktionelle Veränderungen im Gehirn – FP-CIT-SPECT, MIBG-
SPECT, FDG-PET
Genetische Veränderungen – genetische Analyse vom Blut
Veränderungen im Nervenwasser, Speichel – Analyse des Nervenwassers
und Speichels
Veränderungen in Haut und Speicheldrüse – Biopsie
Neuropsychologische Veränderungen – neuropsychologische Testung

Fragebogen zum RBD-Screening, zur RBD-
Verlaufskontrolle und zur Risikoeinschätzung
RBD-Screening in der allgemeinen Bewölkerung
• RBD-SQ von Professor Stiasny-Kolster et al. 2007
13 Fragen zum RBD-Screening
• Single Question von Professor Postuma et al. 2012
1 Frage zum RBD-Screening
• RBD-4Q von unserer Arbeitsgruppe (noch nicht validiert)
4+1 Fragen zum RBD-Screening, die Fragen sollten von den
Angehörigen beantwortet werden
Parkinson-Screening unter RBD-Patienten
• BDI Depressionsskala zur Diagnose einer Depression
Depressionen treten bei circa 40 bis 50 % der Parkinson-
Patienten auf. Häufig als „Frühsymptom“.
• PD-NMS – nicht motorische Symptome einer Parkinson-Erkrankung
• UPDRS und MoCA zur Beurteilung des klinischen und geistigen Zustandes,
frühe Entdeckung einer manifesten Parkinson-Erkrankung
• Daten von Verwandten ersten Grades?

RBD-Datenbank
• Etabliert in Marburg (2012).
• Wird weltweit benutzt (Deutschland, USA).
• Daten bzgl. Anamnese, des klinischen Verlaufes, klinischen
Zustandes, diagnostischer Befunde, Begleiterkrankungen, etc.
• Die Patienten werden regelmäßig nachuntersucht.
• ANONYME DATENSAMMLUNG mit FREIWILLIGER TEILNAHME

Umwelt- und durch die Lebensführung bedingte
Risikofaktoren für RBD
(Postuma et al. 2012)
• 13 Zentren weltweit (inkl. Marburg / Schwalmstadt-Treysa)
• 347 Patienten mit iRBD, 347 Kontrollpersonen
• 95 Fragen bzgl. Lebensführung, Umwelt und Gesundheitszustand
• Dauer ca. 40 Min
Rauchen, Schädel-Hirn-Trauma, Pestizid-Exposition und
Landbau sind potenzielle Risikofaktoren für die Entwicklung
einer iRBD.
Rauchen: 64% - 55%
SHT: 19% - 12%
Landbau: 19% - 12%
Pestizid: 11% - 6%

RBD und Genetik
Fakten:
• Es sind z. Z. keine „RBD-Gene“ bekannt.
• Es sind z. Z. keine Gene in RBD-Patienten bekannt, die für die
Entwicklung einer Parkinson-Erkrankung verantwortlich sind.
• Es sind z. Z. ca. 16 Gene in der „Normalpopulation“ bekannt, die für
die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit prädisponieren.
• Es gibt erbliche Parkinson-Formen.
Fragen:
• Gibt es genetische Faktoren in RBD-Patienten, die für eine
Parkinson-Erkrankung, MSA oder Demenz prädisponieren?

RBD und Ghrelin
Ghrelin ist ein Peptid, das verschiedene Aufgaben im Körper hat:
Appetitsteigerung, Initiierung der Nahrungsaufnahme,
Stoffwechselregulation, Modulation des Immunsystems,
Förderung der Magenentleerung, in Tiermodellen der
Parkinsonkrankheit schützt es die Nervenzellen im Mittelhirn.
Was haben wir bis jetzt erreicht?
Der physiologische Anstieg des Ghrelins ist nach
Nahrungsaufnahme am Morgen im PK-Patienten verringert (Unger
et al. 2011).

RBD und Ghrelin
Warum ist Ghrelin außergewöhnlich?
• Die Parkinson-Krankheit Absterben der dopaminergen Nervenzellen
im Mittelhirn.
• Tierexperimentell wurde nachgewiesen, dass das Hormon Ghrelin
diese Nervenzellen schützt.
• Schlafentzug erhöht Konzentration von Ghrelin in gesunden Kontrollen
(Spiegel et al. 2004, Schmidt et al. 2008).
• Schützt Schlafentzug vor Parkinson?
• Gibt es andere Methoden, die den Ghrelin-Spiegel steigern
können?

RBD und Farbsehen
(Postuma et al 2011)
• Von 62 Patienten mit iRBD haben 21 innerhalb von 5 Jahren eine
Parkinsonkrankheit entwickelt. 41 sind „gesund“ geblieben.
• Das Farbsehen (und Riechvermögen) wurde jährlich getestet.
• Farnsworth-Munsell 100 Hue Test (FM100-Farbsehtest).
• Die 21 Patienten, die innerhalb der 5 Jahre eine Parkinsonkrankheit
entwickelt haben, zeigten bereits zu Beginn schlechtere Ergebnisse
im FM100-Farbsehtest als die „Gesunden“.
Dauer ca. 20 Min

RBD und Riechvermögen
(Postuma et al 2011)
• Von 62 Patienten mit iRBD haben 21 innerhalb von 5 Jahren eine
Parkinsonkrankheit entwickelt. 41 sind „gesund“ geblieben.
• Das Farbsehen (und Riechvermögen) wurde jährlich getestet.
• University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)
• Die 21 Patienten, die innerhalb der 5 Jahre eine Parkinsonkrankheit
entwickelt haben, zeigten bereits zu Beginn schlechtere Ergebnisse im
UPSIT als die „Gesunden“.

RBD und Riechvermögen
(Stiasny et al 2005)
• 30 RBD-Patienten (mit oder ohne Narkolepsie) – 30 Kontrollpersonen.
• „Sniffin` Sticks-Test“.
• 97% der RBD-Patienten hatten ein gestörtes Riechvermögen.
• Bei 5 von 30 Patienten wurden Anzeichen für eine Parkinson-
Krankheit gefunden.
• Leichte Hyposmie: 30% (n = 9)
• Mittelgradige Hyposmie: 23% (n = 7)
• Schwere Hyposmie: 20% (n = 6)
• Anosmie: 13% (n = 4)
Dauer ca. 90 Min

RBD und Magnetresonanztomographie
(DTI-MRT)
(Unger et al. 2010)

Parkinson und 123 I-FP-CIT-SPECT
Normal
Stadium 1
Stadium 2

RBD und 123 I-FP-CIT-SPECT
(Iranzo et al. 2011)

FDG-PET
(Teune et al. 2010)

Parkinson und Magenmotilität
(Unger et al. 2010)
GASTRIC MOTILITY INDEX (GMI):
GMI [mm 2 /s] = ΛX/Λt x Λd

Parkinson und Magenmotilität
(Unger et al. 2010)
PD
Controls
DEMOGRAPHICS
Number of subjects n = 10 n = 10
BMI (kg/m 2 , mean ± standard deviation) 25.2 ± 4.2 27.0 ± 4.3
Disease duration of PD in years (mean; [range]) 2.7 [0.5-7] not applicable
CLINICAL SCORES
UPDRS part III score (mean ± standard deviation) in Ņdefined offÓstate 19.2 ± 11.4 0.3 ± 0.7
MEASURES OF GASTRIC MOTILITY
Velocity of peristaltic waves (mean ± standard deviation) in mm/s 2.08 ± 0.63 2.07 ± 0.45
Amplitude of peristaltic contractions (mean ± standard deviation) in mm 5.35 ± 2.85 8.06 ± 2.31
GASTRIC MOTILITY INDEX (GMI)
GMI (mean ± standard deviation) in mm 2 /s 11 ± 6.9 16.5 ± 5.1

RBD und Herzfrequenz
• RBD-Patienten, Parkinson-Patienten, MSA-Patienten und Patienten
mit Demenz haben Herzfrequenz-Veränderungen.
• Diese Veränderungen treten ganz früh – vor den motorischen
Symptome - auf.
• Diese Veränderungen sind nicht „spürbar“, die Patienten merken diese
Veränderungen nicht, aber man kann diese anhand des EKG
berechnen – Herzfrequenzvariabilität.
• Die Daten bezüglich dieser Veränderungen
in RBD- und Parkinson-Patienten sind
noch nicht vollständig geklärt
und teilweise widersprüchlich.
EKG - ca. 60 Min

Neurodegeneration - 1919
Kontrolle
Parkinson-Krankheit

Lewy-Körper – 1912
Protein Aggregation

Neuropathologie und künftige diagnostische
Möglichkeiten
• Lewy-Körper – Sie bestehen u. a. aus Alpha-Synuklein.
• Alpha-Synuklein ist ein Protein und kommt auch im gesunden Gehirn vor.
ABER
• Alpha-Synuklein hat eine gestörte Struktur bei PK-, MSA- und DLB-
Patienten.
• Wo können wir Alpha-Synuklein/gestörtes Alpha-Synuklein nachweisen?
– Blut
– Speichel
– Nervenwasser
– Speicheldrüse
– Darm

Künftige diagnostische Möglichkeiten mit
Alpha-Synuklein
• Alpha-Synuklein Bestimmung in Blut – Blutentnahme
Alpha-Synuklein ist erniedrigt in PK(Li et al 2007)
• Alpha-Synuklein Bestimmung in Nervenwasser - Lumbalpunktion
Alpha-Synuklein ist erniedrigt in PK, MSA, DLB;
Mollenhauer et al 2011

Künftige diagnostische Möglichkeiten mit
Alpha-Synuklein
• Alpha-Synuklein Bestimmung in Speichel – Speichelsammlung
Alpha-Synuklein ist erniedrigt im Speichel von Patienten mit PK
(Devic et al. 2011).

Künftige diagnostische Möglichkeiten mittels
Alpha-Synuklein
• Alpha-Synuklein Bestimmung aus der Speicheldrüse – Biopsie.
Del Tredici K et al 2010: PK 9/9; DLB 2/3; MSA 0/2
Cersósimo MG et al 2011: PK 2/3
Weitere künftige diagnostische Möglichkeiten
• Nachweis einer Nervenschädigung in der Haut – Biopsie.

Therapeutische Studien
1. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess
the effect of rasagiline treatment on sleep architecture in de novo
PD patients with REM-sleep behaviour disorder.
2. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess
the effect of rotigotine on REM sleep behaviour disorder (with a
focus on sleep architecture, especially REM-atonia) and impaired
olfactory function in patients with idiopathic REM sleep behaviour
disorder (RBD)
3. A randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-centre trial
to assess the disease-modifying potential of transdermal nicotine
in early Parkinson‘s disease in Germany and the USA

Eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Pilot-
Studie zur Beurteilung des Effektes von Rasagilin bezüglich
Schlafarchitektur in de novo Parkinson-Patienten mit RBD.
• 4 Visite, 40 Patienten, 14 Woche.
• Marburg / Schwalmstadt-Treysa; Kassel.
• De novo Parkinson + RBD (mit Schlaflabor gesichert).
• 1 mg Rasagilin (zugelassen in der Behandlung der PK).
• 4x2 Schlaflaboruntersuchung, Riechtestung, EKG, Labor,
Fragebogen, klinische Untersuchung.
• Beurteilung des Schlafes im Schlaflabor und Beurteilung des
klinischen Zustandes bzgl. RBD vor und nach Behandlung.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Pilot-Studie zur
Beurteilung des Effektes von Rotigotin bezüglich RBD (v. a.
bezüglich Schlafarchitektur und REM-Atonie) und Riechstörung bei
Patienten mit iRBD.
• 17 Visite, 34 Woche.
• Multizenterische Studie in Deutschland.
• iRBD (mit Schlaflabor gesichert).
• Rotigotin-Pflaster bis 16 mg/Tag (zugelassen in der Behandlung
der PK).
• Schlaflaboruntersuchung, Riechtestung, EKG, Labor, Fragebogen,
klinische Untersuchung.
• Beurteilung des Schlafes im Schlaflabor und Beurteilung des
klinischen Zustandes bzgl. RBD vor, während und nach
Behandlung.

Eine randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblinde, multizentrische
Studie zur Beurteilung einer möglichen krankheitsverändernden
Wirkung durch transdermal appliziertes Nikotin im frühen Stadium
der Parkinson Erkrankung in Deutschland und in den USA (NIC-PD)
• 160 Patienten, 17 Visite, 14 Monate.
• Multizenterische Studie in Deutschland und in der USA (ca. 30
Zentren).
• De novo Parkinson-Patienten
• Nikotin-Pflaster bis 28 mg/Tag
• EKG, Labor, Fragebogen, klinische Untersuchung.
• Beurteilung des klinischen Zustandes bzgl. Parkinson vor, während
und nach der Behandlung.