Auszug aus "Spektrum der Infektionskrankheiten" - Spitta Verlag ...

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Auszug aus "Spektrum der Infektionskrankheiten" - Spitta Verlag ...

Spektrum der

Infektionskrankheiten

Helmut Mittermayer

Franz Allerberger

Diagnostik, Verlauf und

zeitgemäße Therapie

Tropheryma whipplei

Herbert Dusch, Martin Altwegg

Band 1

Allgemeine Infektiologie

und Krankheitserreger


Tropheryma whipplei 769

Literatur

Felsenfeld, O.: Borrelia. Warren H. Green, Inc., St.

Louis 1971

Nadelman, R.B., Wormser, G.P.: Lyme borreliosis.

Lancet 352 (1998) 557–565

Obermeier, O. Vorkommen feinster eine Eigenbewegung

zeigender Fäden im Blute von Rekurrenskranken.

Zentralbl Med Wiss 11(1873): 145–155

Stanek, G., Strle, F.: Lyme Borreliosis. Lancet

362(9396) (2003) 1639–1647

Steere, A.C.: Lyme disease. N Engl J Med 345

(2001) 115–125

Wilske, B., Zöller, L., Brade, V., et al.: MiQ 12 2000

Quality standards for the microbiological diagnosis

of infectious diseases; Lyme Borreliosis. 1.Aufl., Urban

& Fischer, München 2000

3/4.30 Tropheryma

whipplei

Herbert Dusch, Martin Altwegg

Einleitung/Historie

Der amerikanische Pathologe George Hoyt

Whipple berichtete 1907 über seine Autopsiebefunde

bei einem 37-jährigen Mann, der nach

fünfjähriger Krankheitsdauer an einer auszehrenden

chronischen Erkrankung mit Gelenkbeschwerden,

Durchfällen und erheblichem

Gewichtsverlust verstorben war. Als zusätzliche

klinische Symptome bestanden chronischer

Husten und Fieber. In der gesamten Darmschleimhaut

der Leiche fanden sich massiv gestaute

Lymphgefäße und Fetteinlagerungen.

Die Makrophagen der Schleimhaut und der regionalen

Lymphknoten waren zahlenmäßig

vermehrt und enthielten große fetthaltige Vakuolen,

in denen Whipple mittels Silberfärbung

„eigenartige stäbchenförmige Organismen“

darstellen konnte. Whipple hatte zwar eine Vermutung

über eine mögliche ätiologische Bedeutung

dieser Gebilde für das Krankheitsgeschehen,

verfügte aber nicht über die

geeigneten Methoden, um diese belegen zu

können. Spätere Autoren konnten die Anfärbbarkeit

der korpuskulären Gebilde mit der PAS-

Färbung (Periodic Acid Schiff), die Polysaccharidsubstanzen

in der Zellwand von Pilzen,

Amöben und einigen Bakterien in einem kräftigen

Rot anfärbt, zeigen. 1960 und 1961 wurde

in elektronenmikroskopischen Studien die Vermutung

bekräftigt, dass es sich bei den Einschlüssen

um Bakterien handelt, die Whipplesche

Erkrankung also eine infektiöse Ursache

hat. Dennoch sollte es noch einmal fast vierzig

Jahre dauern, bis es schließlich gelang, den anspruchsvollen

Erreger in Zellkulturen anzuzüchten.

Whipple selbst bezeichnete das von ihm erstmals

beschriebene Krankheitsbild als „intestinale

Lipodystrophie“. Wegen der Klarheit und

Genauigkeit seiner Beschreibung wurde er später

von anderen Autoren als Namensgeber für

die Krankheit vorgeschlagen. Whipple hat als

erster das Syndrom erkannt und beschrieben.

Der erste Bericht über einen Erkrankungsfall

datiert jedoch bereits aus dem Jahr 1895 und

wurde von Allchin und Hebb unter dem Titel

„Lymphangiectasis intestini“ veröffentlicht.

Das Material dieses Patienten konnte im Jahr

1961 mit der PAS-Färbung nachuntersucht

werden und ergab ein stark positives Ergebnis.

George Hoyt Whipple (geboren in Ashland,

New Hampshire, am 28.8.1878, gestorben in

Rochester, New York, am 1.2.1976) war als Pathologe

ein leidenschaftlicher Forscher, Lehrer

und Arzt. Neben seiner Beschreibung der intestinalen

Lipodystrophie verfasste er viele andere

wichtige Arbeiten, etwa über die Leber als den

Ort der Fibrinogensynthese (1911), über Anämie,

Hämoglobin, Bilirubin und Eisen (ab

1913), und über die tödlich endende Knochenmarksaplasie

als Folge der Röntgenbestrahlung

aller Knochen beim Hund (1931). Er formulierte

als erster die Hypothese vom dynamischen

Gleichgewicht der Proteine im Plasma und im

Gewebe (1934). Im Jahr 1934 wurde ihm für

seine experimentellen Arbeiten über die Anämie

zusammen mit George R. Minot und William

P. Murphy der Nobelpreis für Medizin

verliehen.


770

Bakterien

Die Geschichte des M. Whipple ist besonders

in den letzten fünfzehn Jahren reich an überraschenden

Wendungen und neuen Erkenntnissen.

Bis vor kurzem konnte der Erreger in vitro

nicht angezüchtet werden und entzog sich somit

einer weitergehenden experimentellen Analyse.

Aufgrund von molekularbiologischen Untersuchungen

konnte er jedoch partiell

charakterisiert und den grampositiven Bakterien

mit hohem G+C-Gehalt (Actinomyzeten)

zugeordnet werden. Wilson hat als erster einen

kleinen Teil der 16S-rDNA-sequenziert und im

Jahr 1991 publiziert. Relman hat kurz danach

die Sequenzierung vervollständigt und dem Erreger

der seltenen Systemerkrankung einen Namen

gegeben, der später noch korrekt latinisiert

wurde.

Mit den Möglichkeiten der molekularbiologischen

Diagnostik erweiterten sich die Kenntnisse

über die seltene konsumierende Systemerkrankung,

die unbehandelt tödlich endet,

noch einmal ganz erheblich: zum einen fand

man nun einzelne Fälle einer T.-whipplei-Infektion

(z.B. Endokarditis, Spondylodiscitis), die

ohne den klassischen Darmbefall verliefen.

Zum anderen konnte man die DNA-Sequenz

des Erregers auch in Materialien aus dem Gastrointestinaltrakt

von asymptomatischen Personen

nachweisen, sodass nun auch die Problematik

des Trägertums mit in die Diskussion

aufgenommen werden muss.

Mikrobiologie/Taxonomie

Die Aufsehen erregende Arbeit von Relman

aus dem Jahr 1992 bezeichnete den nicht kultivierten,

aber durch die Sequenzbestimmung der

16S rDNA charakterisierten und von allen anderen

bekannten Bakterien gut abgegrenzten

Erreger mit Anführungszeichen als „Tropheryma

whippelii“. Die Herleitung des Gattungsnamens

ergibt sich aus griech. trophe = Ernährung

und eryma = Barriere. Die Angabe in

Anführungszeichen war nötig, weil von dem

nur durch die DNA-Sequenzierung charakterisierten

Erreger kein Isolat für die Hinterlegung

in einer Stammsammlung abgegeben werden

konnte. Somit war zu der Zeit eine wichtige

Forderung zur Anerkennung einer neu beschriebenen

Spezies nicht erfüllt.

Abb. 1: Makrophage mit

PAS-positiven Einschlüssen

im Liquorsediment


Tropheryma whipplei 771

Nach zahllosen fehlgeschlagenen Kulturversuchen

gelang 1997 einer Schweizer Gruppe in

durch Interleukin 4 deaktivierten Makrophagen

die Anzucht des Erregers, jedoch konnten keine

stabilen Subkulturen erzielt werden. Ausgehend

von der Herzklappe eines Patienten mit

Whipple-Endokarditis konnte schließlich Raoult

in Marseille den Erreger mit einer Shell-

Vial-Technik in einer humanen Fibroblastenzelllinie

(human embryonic lung cells – HEL

cells) kultivieren und auch auf andere Zelllinien

übertragen (MRC5-Zellen, HeLa-Zellen).

Raoult bebrütete seine Kulturen 180 Tage lang

und errechnete die extrem lange Generationszeit

von 18 Tagen für das Bakterium. In HeLa-

Zellen vermehrt sich das Bakterium in Vakuolen

mit einem pH von 5. Der lokal niedrige pH-

Wert beeinträchtigt die Wirkung von Antibiotika

und mag auch die Ursache für das Versagen

einzelner antibiotischer Therapien sein.

Nach der erfolgreichen Anzucht wurde der nun

korrekt latinisierte Name Tropheryma whipplei

geprägt, der die nunmehr gültige Bezeichnung

des Erregers darstellt (Genitiv von whippleus =

„zu Whipple gehörig“). Die Hinterlegung des

Isolats (Stamm Twist-Marseille T ) erfolgte in

der Collection Nationale de Cultures de Microorganismes

(CNCM) am Institut Pasteur in Paris

unter der Signatur CNCM I-2202 T .

Tropheryma whipplei sind kurze Stäbchen mit

0,25–0,3 µm Durchmesser und 0,8 –1,7 µm

Länge. Bei Störungen in der Zellteilung kann

die Länge auch größer sein. Die Plasmamembran

wird von einer dünnen, homogenen Wand

und einer plasmamembranartigen Struktur umgeben,

wodurch im Elektronenmikroskop das

sehr typische Bild der trilamellären Zellwand

entsteht. Der Erreger erscheint als gramnegativ

und nicht säurefest, lässt sich also in der

Ziehl-Neelsen-Färbung nicht anfärben. Er färbt

sich gut mit der PAS-Färbung und lässt sich in

Anwesenheit von HEL- oder MRC5-Zellen in

Minimal Essential Medium (MEM) mit 10%

fetalem Kälberserum und 2 mM L-Glutamin

bei 37° C in 5% CO 2 kultivieren, wobei die

Bakterien in den Zellkulturen auch extrazellulär

nachgewiesen werden können.

T. whipplei hat ein kleines Genom von 925 kB

und verfügt über ein zirkuläres Chromosom.

Der G+C-Gehalt wurde mit 46,3% bestimmt

und ist damit innerhalb der Klasse Actinobacteriae

recht niedrig. Die vollständige Sequenzierung

des gesamten Genoms von Tropheryma

whipplei gelang zwei verschiedenen Gruppen

praktisch gleichzeitig. Dabei zeigten sich im

Vergleich mit Mycobacterium tuberculosis,

ebenfalls einem Vertreter der Actinobacteriae,

spezifische Defizienzen im Aminosäurenstoffwechsel.

Aufgrund dieser Informationen gelang

schließlich die axenische Kultur von

T. whipplei in einem künstlichen Nährmedium,

welches mit den entsprechenden Aminosäuren

supplementiert worden war. Damit war schließlich

das Dogma außer Kraft gesetzt, dass es

sich beim Erreger des M. Whipple um ein obligat

intrazelluläres Bakterium handle.

Durch die Analyse der zwischen der 16S- und

der 23S-rDNA- gelegenen Interspaceregion

und von Teilen der 23S rDNA konnten unterschiedliche

Genotypen des Erregers etabliert

werden. Ihre Verteilung folgt offenbar einem

gewissen geographischen Muster, wobei eine

mögliche klinische Bedeutung der verschiedenen

Subtypen noch nicht klar erkannt werden

konnte. Möglicherweise sind einzelne Typen

apathogen, andere verursachen das klassische

Bild der Whippleschen Erkrankung, und wieder

andere rufen atypische klinische Bilder wie

etwa Endokarditis hervor. Da mittlerweile diverse

Kulturisolate für weitergehende Studien

verfügbar sind, darf für die Zukunft noch ein

erheblicher Erkenntniszuwachs erwartet werden.

Pathogenese

Die Diskrepanz zwischen der vermutlich weiten

Verbreitung des Erregers und der sehr geringen

Anzahl an echten Erkrankungen sowie

die Existenz asymptomatisch infizierter Personen

waren Anlass, eine spezifische individuelle

Disposition für die Krankheitsentstehung zu

postulieren. Dabei müsse es sich um einen geringgradigen

Immundefekt handeln, der zwar

nicht zum gehäuften Auftreten anderer Infekti-


772

Bakterien

onen führt, der aber dennoch für die Erkrankung

durch T. whipplei empfänglich macht.

Bei der floriden Erkrankung zeigen die T-Lymphozyten

in der Lamina propria und im Blut

eine Verringerung des CD4/CD8-Quotienten,

eine Verschiebung zu unreifen T-Zell-Subpopulationen

und eine Verringerung der Proliferationsantwort.

Im Lymphozytenproliferationstest

zeigen periphere T-Lymphozyten eine verminderte

Reaktion auf Phytohämagglutinin, Concanavalin

A und CD2-Antikörper.

Makrophagen von infizierten Patienten zeigen

eine verminderte intrazelluläre Degranulierung

und eine verminderte Phagozytoseaktivität. Die

Patienten weisen eine Verminderung der

CD11b-exprimierenden Zellen auf. CD11b erleichtert

die bakterielle Phagozytose, spielt eine

Rolle bei der Antigenverarbeitung und vermittelt

die intrazelluläre Abtötung von phagozytierten

Bakterien, welche durch Interferon Gamma

induziert wird. Insgesamt beeinträchtigt

eine Verminderung von CD11b die Fähigkeit,

intrazelluläre Erreger zu eliminieren.

Die Makrophagen zeigen außerdem eine verminderte

Produktion von Interleukin 12, was zu

einer Verminderung der Th1-Antwort (Interleukin

2, Interferon γ) und zu einer Erhöhung der

Th2-Antwort (Interleukin 4) führt. Ein weiteres

Indiz für die Bedeutung der gestörten zellulären

Immunabwehr ergab sich aus der Beobachtung,

dass nach der Zugabe von rekombinantem

IFγ die Infektion bei einem Patienten

ausgeheilt werden konnte, der zuvor auf Antibiotika

alleine nicht angesprochen hatte.

Zusammengefasst scheinen geringgradige Defekte

der zellulären Immunabwehr die Aktivierung

und das Zusammenwirken von Makrophagen

und T-Lymphozyten zu beeinträchtigen,

woraus eine Störung der Phagozytose und der

intrazellulären Abtötung der aufgenommenen

Erreger resultiert. Dadurch könnte wiederum

das Weiterwandern des Erregers aus der Darmschleimhaut

in andere Organe des Körpers ermöglicht

und das Bild der chronischen Systemerkrankung

ausgelöst werden.

Bemerkenswerterweise besteht die zelluläre

Reaktion, die der Erreger im Gewebe hervorruft,

fast ausschließlich aus Makrophagen. Granulozyten

und Lymphozyten fehlen weitgehend.

Klinik

Die klassische Symptomentrias der Erkrankung

umfasst Gelenkbeschwerden, chronischen

Durchfall und Gewichtsverlust. Whipples erster

Patient hatte zusätzlich Fieber und chronischen

Husten, was für eine Systemerkrankung

mit Lungenbeteiligung spricht.

Eine wichtige Eigenheit des M. Whipple ist der

sehr langsame chronische Verlauf, was dazu

führt, dass sich diagnostisch richtungweisende

Befunde oft erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium

ergeben. Unerkannt und unbehandelt

führt die Krankheit langsam zum Tod.

Gelenke

Die Gelenkbeschwerden können den gastrointestinalen

Symptomen oftmals um Jahre vorausgehen.

Arthralgien und Arthritis betreffen

hauptsächlich periphere Gelenke wie Knie, Ellbogen,

Finger, Sprunggelenke und Schulter.

Die Beschwerden sind in der Regel akut und

dauern Stunden bis Tage an; chronische

Schmerzen sind selten, Gelenkdeformierungen

treten in der Regel nicht auf. Rheumafaktoren

sind negativ. Die Beteiligung der Wirbelsäule

ist insgesamt selten, doch sind Fälle von Sakroileitis,

Spondylitis und auch Spondylodiszitis

beschrieben. Die Spondylodiszitis ist eine

sehr seltene Manifestation der Erkrankung, bisher

sind nur wenige Kasuistiken publiziert. In

einem Fall konnte keines der klassischen Symptome

Durchfall oder Arthritis gefunden werden.

Daher gehört Tropheryma whipplei zur

Differenzialdiagnose der kulturnegativen

Spondylodiszitis selbst dann, wenn weder gastrointestinale

Symptome noch eine Arthritis

vorliegen.

Gastrointestinaltrakt

Durchfall ist eines der führenden Symptome

der Whippleschen Erkrankung. Die Stühle sind

Fettstühle, aber auch wiederholte wässrige

Stuhlentleerungen sind möglich. Der Gewichts-


Tropheryma whipplei 773

verlust durch die chronische Diarrhö kann

10–15 kg in einem Jahr erreichen. In einer Fallübersicht

zeigten zwei Drittel der Patienten einen

relevanten Gewichtsverlust (mehr als 20%

des Ausgangsgewichts) mehr als vier Jahre vor

der Diagnosestellung. Bei Patienten unter 40

Jahren scheinen Durchfall und Gewichtsverlust

seltener aufzutreten. Mehrere Fälle von

Whippleschen Erkrankungen ohne Beteiligung

des Gastrointestinaltrakts sind gut dokumentiert.

Herz

Etwa ein Drittel aller Patienten zeigt eine Herzbeteiligung.

Häufig sind Strömungsgeräusche

sowie die kulturnegative Endokarditis der Mitral-

oder Aortenklappe. Daneben werden Perikarditis

und Myokardfibrose beobachtet. Selten

kommt es zur Ausbildung einer lymphozytären

Myokarditis. Galt früher vor allem Coxiella

burnetii, der Erreger des Q-Fiebers, als wichtigste

Ätiologie der kulturnegativen Endokarditis,

so müssen heute auch Bartonella

henselae und Tropheryma whipplei in die Liste

der Differenzialdiagnosen aufgenommen werden.

Die Endokarditis bei der Whippleschen

Erkrankung kann hierbei wiederum auch ohne

das Vorliegen der typischen Whipple-Symptome

bestehen.

Lunge

Eine Lungenbeteiligung tritt bei 30–40% der

Patienten auf und äußert sich in Form von pleuritischen

Schmerzen, chronischem nicht produktivem

Husten und Dyspnoe.

ZNS, peripheres Nervensystem und

Auge

Ein sehr häufig asymptomatischer ZNS-Befall

liegt in etwa 10–40% der Fälle vor, wobei dies

meist erst bei der Autopsie erkannt wurde.

Symptome der Beteiligung des Nervensystems

können sein: Gedächtnisstörungen, Persönlichkeitsveränderungen,

gestörtes Schlafmuster,

Demenz, Ataxie, Nystagmus, Krampfanfälle,

Visusverlust, Hörverlust und periphere Neuropathie.

Für die Therapiewahl ist die Abklärung

eines ZNS-Befalls wichtig (PCR aus dem Liquor),

weil auf die Auswahl eines gut ZNSgängigen

Medikaments (Ceftriaxon, Cotrimoxazol)

zu achten ist. Ein Augenbefall (Uveitis,

Retinitis) wird in etwa bei 10% der Patienten

berichtet.

Blutbild

In 90% der Fälle besteht eine meist hypochrome

Anämie, die durch Vitamin-B 12 -Malabsorption,

intestinalen Blutverlust und Eisenmangel

verursacht wird. Hypalbuminämie ist häufig

und ist ebenfalls auf die Malabsorption zurückzuführen.

Epidemiologie

Der M. Whipple befällt vorwiegend männliche

Angehörige der weißen Rasse und ist insgesamt

selten. Für Deutschland wird eine Zahl

von jährlich etwa 30 neuen Erkrankungsfällen

und eine Inzidenz von ca. 0,4 auf 1 Mio Einwohner

angegeben. Für die Schweiz wird eine

(untere) Grenze von jährlich etwa 4,6 Neuerkrankungen

auf 7 Mio Einwohner geschätzt,

was eine Inzidenz derselben Größenordnung

ergibt. Das Durchschnittsalter bei der Erstdiagnose

liegt in Deutschland bei 56 Jahren und hat

sich gegenüber früheren Jahrzehnten um fast

ein Jahrzehnt nach oben verlagert. Der Männeranteil

unter den Patienten liegt bei 80%.

In Deutschland gibt es weder eine geographische

noch eine jahreszeitliche Häufung der neu

auftretenden Krankheitsfälle. Krankheitsausbrüche

oder die direkte Übertragung von Mensch

zu Mensch wurden bisher niemals beobachtet.

Vereinzelte Kasuistiken berichten über eine

Mini-Clusterung von zwei oder drei Fällen in

enger geographischer Nähe.

Beobachtungen deuten auf die Existenz von infizierten

oder besiedelten Personen ohne Symptome

des M. Whipple sowie auf ein ganz

überwiegendes Vorkommen der Erkrankung

bei Europäern und Nordamerikanern hin. So

gelang etwa mittels PCR der Nachweis aus

dem Speichel, Magensaft und aus Duodenalbiopsien

von Personen europäischer Herkunft,

die ohne klinische Zeichen eines M. Whipple


774

Bakterien

waren. Dagegen gelang der Erregernachweis

nicht bei einer Kontrollgruppe von asymptomatischen

Personen aus Malaysia. Zinkernagel et

al. fanden T.-whipplei-DNA in subgingivaler

Plaque bei 7 von 19 Probanden europäischer

Herkunft, dagegen bei keiner der Kontrollpersonen

chinesischer Herkunft. Street et al. fanden

T.-whipplei-DNA im Speichel von 35%

seiner 40 gesunden Versuchspersonen. Dutly et

al. wiederum wiesen T.-whipplei-DNA mit

übereinstimmendem Genotyp im Speichel bei 6

von 14 asymptomatischen Personen nach, die

zuvor einen positiven PCR-Nachweis aus einer

Duodenalbiopsie oder aus Magensaft hatten.

Das natürliche Reservoir des Erregers ist nicht

sicher bekannt, wird aber im Boden oder im

Wasser vermutet. Lange wurde eine ubiquitäre

Verbreitung des Erregers im Boden insbesondere

aufgrund der höheren Erkrankungsrate in der

bäuerlichen Bevölkerung angenommen. Maiwald

konnte in 25 von 38 Abwasserproben aus

fünf verschiedenen Abwasserreinigungsanlagen

im Großraum Heidelberg die spezifische

Whipple-DNA nachweisen, allerdings wurden

seine Funde bisher nicht in diesem hohen Ausmaß

von anderen bestätigt. In der phylogenetischen

Klassifizierung zeigt der Erreger enge

Verwandtschaft zu typischen Umweltbakterien

wie etwa Cellulomonas oder Aktinomyzeten

mit Gruppe-B-Peptidoglycan, woraus sich die

Hypothese ableitet, dass es sich bei T. whipplei

um einen Boden- oder Wasserbewohner handelt.

Daraus erklärt sich wiederum die Schwierigkeit

der kulturellen Anzucht, weil geschätzte

80–99% der Umweltkeime auf künstlichen

Medien bisher nicht angezüchtet werden konnten.

Diagnostik

Die Duodenoskopie spielt unverändert eine

zentrale Rolle für die Etablierung einer definitiven

Diagnose. Makroskopisch können dabei

dem Endoskopiker bereits weißliche kleine

Lymphzysten in der Duodenalschleimhaut auffallen.

Die PAS-Färbung des entnommenen

Biopsiematerials führt dann beim Nachweis

von zahlreichen großen Makrophagen mit PASpositiven

Einschlüssen zur Diagnose. Zu unterscheiden

sind Makrophagen mit intensiv PASpositiven,

grobgranulären Partikeln im Zytoplasma

(Typ 1) von Zellen mit blass PAS-positivem,

nicht granuliertem Zytoplasma (Typ 3).

Letztere bleiben auch bei erfolgreicher Behandlung

noch für längere Zeit zurück.

Falsch-positive histologische Befunde kamen

bei Befall durch Mycobacterium avium vor,

wenn keine säurefeste Färbung zum Ausschluss

von Mykobakterien vorgenommen wurde.

Falsch-negative Befunde ergaben sich, wenn

keine PAS-Färbung durchgeführt wurde oder

wenn das Organ nicht an der biopsierten Stelle

befallen war. Wegen der potenziell inhomogenen

Verteilung der Affektionen wird die Entnahme

von mindestens fünf Biopsien an unterschiedlichen

Orten empfohlen. Die zusätzliche

Untersuchung der Schleimhautbiopsien mittels

PCR (sensitiver als die PAS-Färbung) rundet

die Diagnostik ab.

Es ist jedoch zu betonen, dass negative PCRwie

auch negative Histologieresultate einen

Morbus Whipple nicht mit Sicherheit ausschließen.

Mehrere Fälle extraintestinaler Erkrankungen

ohne Beiteiligung des Gastrointestinaltraktes

sind in der Literatur beschrieben.

Nach Stellung der Diagnose „M. Whipple“ aus

der Duodenalbiopsie sollte in einem zweiten

Schritt der Liquor mittels PCR untersucht werden,

um die Frage des ZNS-Befalls zu klären.

Diese Frage ist nicht nur prognostisch, sondern

auch therapeutisch von Bedeutung. Auch mit

einer negativen PCR kann allerdings die Mitbeteiligung

des ZNS nicht mit absoluter Sicherheit

ausgeschlossen werden.

In einzelnen Instituten wird bereits der PCR-

Nachweis des Erregers aus Stuhlproben

durchgeführt. Damit steht ein wenig invasiver

Screeningtest zur Verfügung, was den diagnostischen

Aufwand wesentlich vereinfacht. Jedoch

ist unbedingt anzumerken, dass ein positives

Testergebnis mittels PCR aus dem Stuhl

(wie auch aus anderen gastrointestinalen Proben)

alleine noch nicht für die Etablierung einer

definitiven Diagnose ausreicht. Es muss die

Korrelation mit den klinischen Befunden her-


Tropheryma whipplei 775

gestellt werden, und bei positiver Klinik sollte

in einem zweiten Schritt die histologische Untersuchung

(inkl. PAS-Färbung) einer Duodenalbiopsie

angeschlossen werden.

Folgende Materialien sind für die Untersuchung

geeignet:

• Duodenalbiopsie

• Gelenkpunktat oder -biopsie

• Lymphknotenbiopsie

• Herzklappen (Operationspräparat)

• andere primär sterile Materialien (etwa bei

Spondylodiszitis)

• Liquor

• Nativstuhl

• EDTA-Blut (Sensitivität < 60%)

Es können auch formalinfixierte und eingebettete

Materialien mittels PCR untersucht werden.

Die Sensitivität ist allerdings beeinträchtigt.

Serologische Nachweise sind noch im experimentellen

Stadium. Die Verwendung von kultivierten

T. whipplei als Antigen erschien anfangs

Erfolg versprechend, bis sich

herausstellte, dass die Spezifität dieses Antigens

nach mehreren Kulturpassagen möglicherweise

abnimmt, was zu immer mehr falschseropositiven

Probanden führte.

Therapie

Zeitpunkt

initial

Langzeittherapie

Medikament

Ceftriaxon 2 g tgl. i.v über zwei Wochen

alternativ:

Meropenem oder Penicillin + Streptomycin

mindestens ein Jahr Trimethoprim/Sulfamethoxazol

160/800 mg, 2 x tgl.

alternativ:

Doxycyclin oder ein Cephalosporin (Doxycyclin

2 x 100 mg tgl. p.o.; Cefixim 2 x 400 mg tgl. p.o.)

Tab. 1: Standardtherapie (nach Th. Marth, aus: G.L. Mandell et al. (Hrsg.): Mandell, Douglas, and

Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases, Churchill Livingstone 2005, S. 1309)

Die antibiotische Therapie führt bei den meisten

Patienten zu einer raschen und anhaltenden

Besserung der Symptomatik. Fieber und Diarrhö

können schon in der ersten Woche verschwinden,

während sich die Arthropathie und

andere Symptome nach 2–4 Wochen zurückbilden.

Die Therapie muss über viele Wochen durchgeführt

werden, ein Unterbruch kann zu einer

Rückkehr der Krankheitssymptome führen.

Obwohl Cotrimoxazol wegen seiner guten Liquorgängigkeit

bei nicht entzündeten Meningen

in die Therapie eingeführt wurde, sind unter

Therapie mögliche Rückfälle einer ZNS-

Erkrankung beschrieben. Aus diesem Grund

soll vor der Cotrimoxazol-Langzeittherapie

eine intensive Initialtherapie mit dem ebenfalls

gut liquorgängigen Ceftriaxon erfolgen.

Nach 6 Monaten und nach 1 Jahr sollten Duodenalbiopsien

durchgeführt und – im Falle einer

ZNS-Beteiligung – auch Liquorproben untersucht

werden. Wenn nach einem Jahr kein

PAS-positives Material gefunden wird und der

Bakteriennachweis im Liquor mit PCR negativ

bleibt, kann die Therapie beendet werden. Andernfalls

muss sie weitergeführt werden. Wenn

das histologische Bild in der Duodenalbiopsie

über zwei Jahre stabil bleibt, darf die Therapie


776

Bakterien

beendet werden. Die Negativierung der PCR in

der Duodenalbiopsie alleine ist noch kein ausreichendes

Argument für das Beenden der Therapie.

In ersten Versuchen in Zellkulturen erwiesen

sich Doxycyclin, Makrolide, Ketolide und Cotrimoxazol

als wirksam. Daneben zeigten auch

Penicillin, Aminoglycoside, Teicoplanin und

Rifampicin einen Effekt. Die Kombination von

Doxycyclin mit Hydroxychloroquin war bakterizid.

Vancomycin war mit MHK-Werten um

10 mg/l nur mäßig wirksam. Cephalotin, Chinolone

und Aztreonam zeigten keinen Effekt.

Die Wirkung von Imipenem war uneinheitlich,

es gab resistente Stämme.

Prophylaxe

Wegen der individuellen Disposition (nur eine

Subgruppe der infizierten Patienten erkrankt

klinisch am M. Whipple) scheint eine Prophylaxe

zurzeit nicht möglich.

Sonstiges

Auf der Seite www.whipplesdisease.info (European

Network on Tropheryma whipplei Infection)

findet sich weiterführende und aktuelle

Information zu dem seltenen Krankheitsbild.

Diese Seite wurde im Rahmen des Europäischen

Forschungsprojekts Whipple’s Disease

(QLG1-CT-2002-01049), das von der Europäischen

Kommission von November 2002 bis

Oktober 2006 gefördert wird, eingerichtet.

Literatur

Dutly, F., Altwegg, M.: Whipples Disease and „Tropheryma

whippelii“. Clin Microbiol Rev 14 (2001)

561–583

von Herbay, A.: Morbus Whipple. Histologische Diagnostik

nach der Entdeckung von Tropheryma

whippelii. Pathologe 22 (2001) 82–88

Marth, T., Feurle, G.E.: Infektion mit Tropheryma

whipplei: Diagnose, Pathogenese, Therapie. Deutsches

Ärzteblatt 99 (Ausgabe 48 vom 29.11.2002),

A-3265/B-2750/C-2562

Marth, T., Raoult, D.: Whipples Disease. Lancet 361

(2003) 239–246

Relman, D.A., Schmidt, T.M., et al.: Identification of

the uncultured bacillus of Whipples disease. N Engl

Journ Med 327 (1992) 293–301

Whipple, G.H.: A hitherto undescribed disease characterized

anatomically by deposits of fat and fatty

acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues.

Johns Hopkins Hosp. Bull. 18 (1907) 382–391

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