Myelodysplastische Syndrome. In: Der Internist, Vol. 6, 2013.

marien.hospital.de

Myelodysplastische Syndrome. In: Der Internist, Vol. 6, 2013.

Der Internist

Organ des Berufsverbandes Deutscher Internisten

Organ der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin

Elektronischer Sonderdruck für

A. Giagounidis

Ein Service von Springer Medizin

Internist 2013 · 54:699–708 · DOI 10.1007/s00108-012-3214-3

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A. Giagounidis

Myelodysplastische Syndrome

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Schwerpunkt: Präkanzerosen

Internist 2013 · 54:699–708

DOI 10.1007/s00108-012-3214-3

Online publiziert: 10. Mai 2013

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Schwerpunktherausgeber

J. Mössner, Leipzig

A. Giagounidis

Klinik für Onkologie, Hämatologie und Palliativmedizin, Marienhospital Düsseldorf

Myelodysplastische

Syndrome

Seit Mitte des 20. Jahrhunderts ist

bekannt, dass einem Teil der akuten

Leukämien ein präleukämisches Stadium

vorausgeht. Diese Präleukämien

sind mittlerweile nicht nur morphologisch,

sondern auch zytogenetisch

und molekularbiologisch genauer

klassifiziert. Neben der rein supportiven

Therapie kann bei sog. Niedrigrisikopatienten

mit relativ langem

mittlerem Überleben mithilfe verschiedener

Therapieansätze versucht

werden, die peripheren Blutzellwerte

zu steigern und eine Transfusionspflicht

aufzuheben. Bei Patienten

mit rasch zu erwartendem Übergang

in eine akute Leukämie müssen dagegen

intensivere Maßnahmen herangezogen

werden. Hier sind epigenetische

oder intensive chemotherapeutische

Ansätze erforderlich.

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

sind maligne Erkrankungen der Blutbildung.

Die Ausgangszellen der Erkrankung

sind hämatopoetische Stammzellen,

die durch verschiedene Einflussfaktoren

die Fähigkeit der regelrechten Differenzierung

zu ausgereiften Effektorzellen (Erythrozyten,

Leukozyten, Thrombozyten)

verloren haben. Da etwa 30–40% der betroffenen

Patienten im Verlauf eine akute

myeloische Leukämie (AML) entwickeln,

sprach man bei dieser Erkrankungsgruppe

ursprünglich von „Präleukämien“. In

diesem Sinne sind MDS Präkanzerosen.

Die sog. Niedrigrisikostadien sind fakultative

Präkanzerosen, während die Hochrisikostadien

als obligate Präkanzerosen

gelten können, die mit hoher Wahrscheinlichkeit

in eine AML übergehen.

MDS sind komplizierte Erkrankungen, da

sie relativ selten und schwierig zu diagnostizieren

sind, eine ausgeprägte Heterogenität

und ganz unterschiedliche Langzeitverläufe

aufweisen können und eine therapeutische

Herausforderung darstellen.

» Etwa 30–40% der Patienten

entwickeln im Verlauf eine

akute myeloische Leukämie

Die nachfolgende Übersicht soll den Leser

praxisnah in diese spannende Krankheitsgruppe

einführen und die Komplexität

des Themas auflösen helfen. Nach der

Lektüre wird der Leser in der Lage sein,

die Häufigkeit des Auftretens, Ursachen,

Einteilungen, Prognoseabschätzungen

und Therapiemaßnahmen der MDS zu

benennen und zu beurteilen. Aufgrund

der komplexen Verlaufsformen empfiehlt

sich regelhaft die Rücksprache mit hämatologischen

Zentren, die besondere Erfahrung

im Umgang mit diesen Erkrankungen

haben.

Epidemiologie

MDS sind seltene Erkrankungen, die

einen Inzidenzgipfel um das 70. Lebensjahr

aufweisen [1]. Über alle Altersklassen

gerechnet beträgt die Inzidenz nur

etwa 4/100.000 [1] – die Zahl der Neuerkrankungen

liegt in Deutschland bei

etwa 4000 pro Jahr. Allerdings steigt die

Erkrankungshäufigkeit im höheren Alter

sprunghaft an: Unter 40 Jahren sind

MDS eine ausgesprochene Rarität. Im

Alter über 80 Jahre beträgt die Inzidenz

dagegen bis zu 40/100.000 Personen [1].

Bei steigender Lebenserwartung werden

MDS in Zukunft somit auch häufiger eine

Herausforderung im hausärztlichen Bereich

darstellen. MDS treten in beiden Geschlechtern

auf. Männer sind grundsätzlich

etwas häufiger betroffen als Frauen

[1], was auf eine höhere berufliche Nox enexposition

zurückgeführt wird. Der Subtyp

der del(5q)-MDS allerdings findet sich

bei Frauen deutlich häufiger.

Klinische Präsentation

Die führende Symptomatik der MDS besteht

in Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit,

gehäuften Infektionen und erhöhter Blutungsneigung.

Sie beruht auf den sich im

Krankheitsverlauf ausbildenden Zytopenien,

die unterschiedliche Ausmaße annehmen

können. Häufig, jedoch nicht immer,

ist die Anämie führend und gibt auch

Anlass zur Diagnostik der Erkrankung.

» Transfusionen führen mit der

Zeit zu einer Eisenüberladung

Die Zahl und Schwere der Komorbiditäten

beim einzelnen Patienten bedingen

jedoch den Schweregrad der Krankheitsausprägung

wesentlich mit. Da überwiegend

Menschen im fortgeschrittenen Lebensalter

betroffen sind, leiden viele Patienten

an kardialen Symptomen. Von der

Progression zu akuten Leukämien abgesehen,

sind kardiale Komplikationen die

führende Todesursache bei MDS (51% der

nichtleukämischen Todesursachen). Danach

folgen Infektionen (31%), Blutungsereignisse

(8%) und Leberversagen (8%;

[2]).

Der Internist 6 · 2013 |

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Schwerpunkt: Präkanzerosen

Tab. 1 Morphologische Anomalien im Knochenmark von Patienten mit myelodysplastischem

Syndrom. (Modifiziert nach [8])

Erythrozytopoese Granulozytopoese Megakaryozyten

Megaloblastäre Transformatioten

Degranulierung von Promyelozy-

Mikromegakarozyten

und Myelozyten

Kernentrundungen Hypergranulierung Mononukleäre Megakaryozyten

Doppel- und Mehrkernigkeit

Pseudo-Pelger-Zellen

Karyorrhexisfiguren Anormale Chromatinverklumpung

Kernbrückenbildung Partieller Defekt der Myeloperoxidase

Zytoplasmavakuolisierung Hypersegmentierungen

Ringsideroblasten in der

Eisenfärbung

Positiver Ausfall der PAS-

Färbung

PAS „Periodic acid Schiff“.

MDS-Patienten leiden bei Diagnosestellung

grundsätzlich nicht an Eisenüberladung.

Häufige Transfusionen – ein Beutel

Erythrozytenkonzentrat enthält 250 mg

Eisen – führen jedoch im Verlauf zu einer

Akkumulation, die innerhalb kurzer Zeit

zur Verdopplung der Eisenmenge im Körper

führen kann [3]. Patienten mit schwerer

Eisenüberladung können neben einer

Herzinsuffizienz und erhöhten Lebertransaminasewerten

auch seltenere Symptome

aufweisen, z. B. einen neu aufgetretenen

Diabetes mellitus oder generalisierte

Knochenschmerzen, wie sie von der

hereditären Hämochromatose bekannt

sind („painful handshake“). Infektiöse

Komplikationen sind unter Eisenüberladung

ebenfalls vermehrt zu erwarten.

Dabei handelt es sich meist um bakterielle

oder Pilzinfektionen, meist durch Candida-

oder Aspergillusspezies. Obwohl es

sich bei MDS um Stammzellerkrankungen

handelt, ist die lymphatische Zellreihe

kaum beeinträchtigt. Zu opportunistischen

Infektionen wie bei AIDS-Kranken

kommt es daher nur in Ausnahmefällen.

Pathophysiologie

Hypersegmentierung mit Abrundung

der Kernsegmente

Hämatopoetische Stammzellen reifen im

Knochenmark zu frühen Vorstufen der

Blutbildung heran, die sich in lymphoide

und myeloische Progenitoren aufteilen.

Die myeloischen Progenitorzellen [“colony-forming

unit – granulocytic, erythroid,

megakaryocytic, monocytic“ (CFU-

GEMM)] spalten sich weiter in höher

spezialisierte Blutbildvorstufen auf. Diese

determinierten Zellen („burst-forming

unit – erythroid“ (BFU-E) u. a.] reifen

dann unter Einfluss von Wachstumsfaktoren

wie Erythropoetin (EPO), Thrombopoetin

(TPO) oder Granulozytenkolonie-stimulierenden

Faktoren (G-CSF) zu

den eigentlichen „Effektorzellen“ der Hämatopoese

aus, den Erythrozyten, Leukozyten

und Megakaryozyten.

» Ab einem Blastenanteil von

20% im Knochenmark spricht

man von einer akuten Leukämie

Die Hämatopoese ist hocheffektiv. Täglich

werden 2•10 11 Erythrozyten produziert.

Die Gesamtmenge der Erythrozyten

im Körper eines Erwachsenen beträgt

etwa 25•10 12 . Bereits kleine Störungen

im reibungslosen Ablauf dieser Blutbildung

führen zu symptomatischen Beeinträchtigungen.

MDS sind durch solche

Störungen im Ablauf der Ausreifung

gekennzeichnet. Die MDS-Hämatopoese

ist klonal [1]. Das bedeutet einerseits, dass

sie auf eine oder wenige entartete Stammzellen

zurückgeht. Andererseits muss diese

entartete Hämatopoese einen Wachstumsvorteil

gegenüber der gesunden Hämatopoese

aufweisen, um das Knochenmark

zu überwuchern. Hämatopoetische

Vorstufen im Knochenmark bei Frühformen

der MDS reifen nicht aus, sondern

sterben vorzeitig ab, da sie durch

verschiedene Einflüsse in den programmierten

Zelltod, die Apoptose, getrieben

werden [4]. Dabei spielen genetische,

aber auch immunologische Faktoren eine

Rolle [5]. Der maligne Zellklon bei MDS

hat also einerseits einen Wachstumsvorteil

gegenüber der normalen Blutbildung,

stirbt aber später „auf der Endstrecke“ der

Ausreifung ab, woraus die peripheren Zytopenien

resultieren.

In späteren Krankheitsstadien dagegen

findet eine zunehmende Proliferation der

abnormen Zellpopulation statt. Die ausreifungsgestörte

Blutbildung beginnt zu

proliferieren: Unreife Vorstufen im Knochenmark

nehmen zu, ab einem Blastenanteil

von 20% im Knochenmark spricht

man dann von einer akuten Leukämie.

Diese überraschend scheinende Wendung

in der Hämatopoese von MDS-Patienten

mit anfänglichem Zellzerfall und

nachfolgender Proliferation lässt sich pathophysiologisch

anhand des Konzepts

akkumulierender genetischer Schäden

in mehreren Schritten gut erklären [4].

Während initial die Ausreifung einer genetisch

aber ranten Zellpopulation durch

Apoptose unterdrückt werden soll, häufen

sich im weiteren Krankheitsverlauf zusätzliche

Mutationen oder Fehlregulationen

an, die antiapoptotische Gene aktivieren.

Die ausreifungsgestörte Zellpopulation

vermehrt sich nun im Knochenmark

bis zum nachfolgenden Übergang in eine

akute Leukämie.

Diagnose

Der Verdacht auf ein MDS basiert in

der überwiegenden Zahl der Fälle auf

unerklärten Zytopenien des peripheren

Bluts. Meist präsentieren sich MDS

als normozytäre oder makrozytäre Anämien

bei gleichzeitiger Retikulozytopenie.

Die Makrozytose ist dabei nie so ausgeprägt

wie bei megaloblastären Anämien,

bei denen das Erythrozytenvolumen typischerweise

>110 fl liegt.

Selten sind MDS die Ursache mikrozytärer

Anämien. Dies ist nur bei sideroblastischen

MDS und beim seltenen Subtyp

eines „α-Thalassämie-MDS“ (ATMDS)

der Fall, einer Erkrankung bei der im

Rahmen des MDS Mutationen auf dem

X-Chromosom auftreten, die zur Hämoglobin-H-Bildung

führen [6]. Hämoglobin

H besteht, wie bei der α-Thalassämie,

aus überschüssigen β-Hämoglobinketten.

700 | Der Internist 6 · 2013


Zusammenfassung · Abstract

Allerdings lassen sich bei den MDS-assoziierten

Formen keine Mutationen in den

α-Globinketten-Genen nachweisen.

Variable Ausmaße von Leuko- und

Thrombozytopenien sind häufig mit

einer Anämie assoziiert, nur äußerst selten

liegen sie bei noch ausreichenden Hämoglobinwerten

vor. Eine typische, wenn

auch nicht sehr häufige Konstellation bei

MDS ist die Kombination aus leichter

Leuko- und Neutropenie bei makrozytärer

Anämie und normalen oder erhöhten

Thrombozytenwerten. In diesen Fällen

liegt meist eine Deletion im langen Arm

von Chromosom 5 vor [7].

Peripherer Blutausstrich

Der erste Schritt in der Diagnostik ist die

Durchführung eines peripheren Blutausstrichs.

Hier lassen sich gelegentlich bereits

Anomalien der Erythrozyten, der

kernhaltigen Zellen oder der Thrombozyten

erkennen [8]: Die Erythrozyten

sind gelegentlich von einer Poikilozytose,

einer Formanomalie der Erythrozyten,

bei fehlender Polychromasie betroffen.

In den ausreifenden granulopoetischen

Zellen lassen sich Degranulationen

oder Hypolobulierungen nachweisen.

Bilden die segmentkernigen Granulozyten

nur 2 Segmente, die über einen

schmalen Chromatinstreifen in Verbindung

stehen, spricht man von Pseudo-Pelger-Zellen,

in Anlehnung an die hereditäre

Pelger-Huët-Anomalie bei Kindern.

Thrombozyten können eine Anisometrie

oder auch Hypogranulationen aufweisen

(„grey plate lets“).

Knochenmarkpunktion

Der nächste Schritt in der Diagnostik der

MDS ist eine Knochenmarkpunktion mit

Aspirationszytologie und knochenmarkhistologischer

Untersuchung. Eine zytogenetische

Untersuchung aus dem Knochenmark

gilt heute als obligat. Die Aspirationszytologie

aus dem Knochenmark

ist die führende Untersuchung, da so

die Einzelzellmorphologie der Knochenmarkzellen

begutachtet werden kann. Sie

wird ohne oder mit EDTA- bzw. Citratantikoagulans

durchgeführt und schnell

als Quetschpräparat oder Ausstrichpräparat

auf einen Objektträger gebracht. Der

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A. Giagounidis

Myelodysplastische Syndrome

Zusammenfassung

Myelodysplastische Syndrome sind klonale

Erkrankungen der Blutstammzellen, die in

30–40% der Fälle in akute myeloische Leukämien

übergehen. In anfänglichen Stadien haben

die klonalen Zellen zwar einen Wachstumsvorteil

und überbevölkern das Knochenmark.

Es fehlt ihnen jedoch das Potenzial

zur geregelten Ausreifung, sodass trotz

eines zellreichen Knochenmarks im Blut Zytopenien

unterschiedlicher Ausprägung vorliegen.

Die Knochenmarkvorläuferzellen werden

apoptotisch. Im weiteren Verlauf akkumulieren

jedoch zusätzliche genetische Schäden,

die eine verstärkte Proliferation ermöglichen,

was den gehäuften Leukämieübergang

erklärt. In Frühphasen der Erkrankung stehen

daher supportive Maßnahmen oder der Versuch

der Stärkung der Resthämatopoese mit

Myelodysplastic syndromes

Wachstumsfaktoren im Vordergrund. Immunologische

und immunmodulatorische Therapieansätze

können den malignen Zellklon

in manchen Fällen langfristig kontrollieren.

Ist die Erkrankung in ein proliferatives Stadium

übergetreten, werden zytotoxische Verfahren

angewendet. Dabei kommen die intensive

Chemotherapie gefolgt von einer allogenen

Stammzelltransplantation oder epigenetische

Therapiemechanismen zur Proliferationshemmung

und Differenzierungsinduktion

zum Einsatz.

Schlüsselwörter

Präkanzerosen · WHO-Klassifikation ·

Wachstumsfaktoren · Lenalidomid · Allogene

Stammzelltransplantation

Abstract

The myelodysplastic syndromes (MDS) are

clonal disorders of hematopoietic stem cells.

The transformation rate to acute myeloid leukemia

reaches 30–40%. In early phases of the

disease, the clonal cells have a growth advantage

but suffer from premature apoptosis,

which explains the paradox of a cellular bone

marrow coupled to peripheral blood cytopenias.

At later stages, additional genetic aberrations

accumulate and lead to proliferation

with leukemic transformation. Patients with

early MDS benefit from supportive therapy

or growth factors. Sometimes, immunological

or immunomodulatory treatments can

suppress the malignant clone and strengthen

normal hematopoiesis for sustained periods.

Patients with advanced MDS are usually

treated with cytotoxic therapy followed by

allogeneic stem cell transplantation or with

epigenetic therapy to initiate differentiation

and slow down proliferation.

Keywords

Precancerous conditions · WHO classification ·

Growth factors · Lenalidomide · Stem cell

transplantation, allogeneic

Technik des Ausstreichens kommt höchste

Bedeutung zu, da bei schlechter Durchführung

die Auswertbarkeit der Ausstriche

stark beeinträchtigt ist. Die wichtigsten

morphologischen Anomalien, auf die

im Knochenmark geachtet werden muss,

sind in . Tab. 1 aufgeführt [8]. Die histologische

Untersuchung des Knochenmarks

ist grundsätzlich fakultativ. Allerdings

liefert die Auswertung durch erfahrene

Hämatopathologen häufig zusätzliche

Erkenntnisse, z. B. hinsichtlich des

Fibrosierungsgrads, einer atypischen Lokalisation

myeloischer Progenitoren oder

des Vorhandenseins sog. Lymphfollikel.

Proben für die zytogenetische Analyse

werden in Heparin- bzw. EDTA-Röhrchen

abgenommen und sofort prozessiert

oder per Express an Speziallaboratorien

verschickt. Die rasche Bearbeitung ist

notwendig, da bei MDS die Zahl der ausgewerteten

Metaphasen von Bedeutung

ist. Grundsätzlich gelten 20 ausgewertete

Metaphasen als lege artis.

Klassifikation

MDS werden aktuell nach der seit 2008

gültigen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation

(WHO) unterteilt

(. Tab. 2, [9]). Dabei stehen Erkrankungen

mit Dysplasien in nur einer Zellreihe

(erythroide Reihe, Granulopoese

oder Megakaryozyten) Erkrankun­

Der Internist 6 · 2013 |

701


Schwerpunkt: Präkanzerosen

Tab. 2 Aktuelle WHO-Klassifikation der MDS von 2008. (Modifiziert nach [9])

MDS-Subtyp Blut Knochenmark

Refraktäre Zytopenie mit unilineärer

Dysplasie (RCUD):

- refraktäre Anämie (RA)

- refraktäre Neutropenie (RN)

- refraktäre Thrombozytopenie (RT)

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten

(RARS)

Refraktäre Zytopenie mit multilineärer

Dysplasie (RCMD) mit oder

ohne Ringsideroblasten

MDS mit isolierter del(5q)-Anomalie

Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung

1 (RAEB-1)

Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung

2 (RAEB-2)

Unklassifizierbare MDS (MDS-U)

gen gegenüber, die Mehrliniendysplasien

aufweisen. MDS mit einem erhöhten

Blastenanteil im Knochenmark ≥5%

werden in refraktäre Anämien mit Blastenexzess

1 (


Schwerpunkt: Präkanzerosen

Tab. 5 Genetische Mutationen bei MDS-Patienten. (Adaptiert nach [29])

Gen Erklärung Häufigkeit

ASXL1 „Additional sex-comb like-1“: codiert ein Protein, das epigenetisch die Expression

10%

von Genen reguliert; prognostischer Wert bisher unklar

EZH2 „Enhancer of zeste homolog 2“: Histonmethyltransferase, methyliert Lysinreste

25%

an Histonen und führt zur Chromatinkondensation, supprimiert

damit die Expression des entsprechenden Gens; lokalisiert auf Chromosom

7q36; sehr wahrscheinlich Tumorsuppressor; Mutationen prognostisch

ungünstig

RAS „Rat sarcoma“: konstitutionelle Aktivierung führt zu aktivierter Signaltransduktion

10–35%

mit unkontrolliertem Zellwachstum; üblicherweise NRAS, selten

KRAS oder HRAS; gehäuft bei Deletion 7 oder 7q−; prognostischer Wert

nicht sicher

RUNX1 „Runt-related transcription factor 1“: reguliert die Differenzierung hämatopoetischer

7–15%

Vorläufer zu ausdifferenzierten Zellen; Mutationen prognostisch

ungünstig

TET2 „Ten-eleven translocation 2“: codiert Proteine, die die DNA-Expression durch 15%

Demethylierung epigenetisch kontrollieren; Funktionsverlust führt zur erhöhten

DNA-Methylierung und Stummschaltung von Genen, die normalerweise

exprimiert werden; prognostisch eher günstig

IDH Isocitratdehydrogenase: führt zur DNA-Hypermethylierung und veränderten

Selten

Genexpression; prognostisch ungünstig

TP53 Tumorsuppressorgen p53 („guardian of the genome“): führt physiologisch 5–15%

bei Zellstress zum Zellzyklusarrest; Mutationen häufiger bei sekundären

MDS-Erkrankungen; prognostisch ungünstig

SF3B1 „Splicing factor 3B subunit 1“: notwendig für die Umwandlung genetischer

Information von DNA in mRNA; meist mutiert bei RARS-Patienten; Mutationen

prognostisch günstig

20%

MDS Myelodysplastisches Syndrom; RARS refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten.

nicht ablesbar. Zwar gilt die neueste Ausgabe

der Prognosemodelle, das Revised

International Prognostic Scoring System

(IPSS-R; . Tab. 6) als „dynamisch“ [12].

Damit wollen die Autoren jedoch ausdrücken,

dass eine Prognose auch im Verlauf

einer Erkrankung nach mehreren Monaten

oder Jahren anhand der zum Berechnungszeitpunkt

vorliegenden Daten kalkuliert

werden kann. Auch dies gilt aber

nur für unbehandelte Patienten, deren

„natürlicher“ Krankheitsverlauf nachgezeichnet

werden soll.

» Die Prognosemodelle

beziehen sich auf

unbehandelte Patienten

Das IPSS-R besteht aus 3 Komponenten:

F Anzahl der Blasten im Knochenmark,

F Ausprägung der Zytopenien im peripheren

Blut und

F zytogenetische Aberrationen in den

malignen Knochenmarkzellen.

Jede ungünstige Einzelkomponente wird

mit Punkten bewertet. Je mehr Punkte ein

Patient erhält, desto höher ist sein Score

und desto schlechter die Prognose. Dabei

kann die Prognose des Gesamtüberlebens

ebenso berechnet werden wie die

Wahrscheinlichkeit, eine akute Leukämie

zu entwickeln.

Blasten sind bei MDS als potenzielle

Leukämievorstufen gefürchtet. Das

IPSS-R wertet nur Blastenanteile 1000 ng/ml bis 2500 ng/ml

[14]. Für Fälle, in denen die parenteral applizierbare

Substanz Deferoxamin nicht

anwendbar ist, ist Deferasirox zugelassen.

Deferasirox ist oral verfügbar und hat eine

Halbwertszeit von bis zu 16 h. Die Zieldosis

beträgt 20–30 mg/kgKG 1-mal täglich

p.o. und führt regelhaft zu einer Reduk­

704 | Der Internist 6 · 2013


Tab. 6

Variable

Überarbeitete Fassung des Internationalen Prognosesystems (IPSS-R)

Blasten im Knochenmark

(%)

Zytogenetische Kategorie

Hämoglobinwert

(g/dl)

Punktzahl

0 0,5 1 1,5 2 3 4

0,8 100 50–

10 8–10 6)

Tab. 7 Scoringsystem zur Abschätzung der Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine

EPO-Therapie bei myelodysplastischem Syndrom

Sehr

schlecht

Variable Wert Punktzahl Wert Punktzahl

Transfusionsbedarf a


Schwerpunkt: Präkanzerosen

kommende Substanz. Die TPO-RA sind

bei Immunthrombozytopenie als Zweitlinientherapie

nach Splenektomie zugelassen.

TPO wirkt am c-mpl-Rezeptor, der

nicht nur auf reifen Megakaryozyten, sondern

auch auf hämatopoetischen Vorstufen

vorhanden ist.

Bei Niedrigrisiko- oder Intermediärrisiko-MDS

(nach dem ehemaligen IPSS)

konnte unter Verabreichung von Fixdosierungen

von 750–1000 µg Romiplostim

1-mal wöchentlich eine Thrombozytenansprechrate

von 36% gezeigt werden [17].

Des Weiteren waren wiederholt Erhöhungen

der Leukozyten und des Hämoglobinwerts

zu verzeichnen. Allerdings

kann Romiplostim Knochenmarkblasten

stimulieren. Dies könnte Leukämieübergänge

hervorrufen oder vortäuschen, sodass

der Einsatz nur bei sicherem Blastennachweis

von


niedrig dosiertes Cytarabin und intensive

Chemotherapie. Die Studie ergab für Azacitidin

gegenüber der Gesamtheit der alternativen

Therapiemaßnahmen eine signifikante

Überlegenheit im Gesamtüberleben

(24,4 Monate vs. 15 Monate; [24]).

Praktisch gesehen ist die Azacitidintherapie

ein wesentlicher Fortschritt in der

Behandlung fortgeschrittener MDS. Die

Therapie kann ambulant durchgeführt

werden, die Akuttoxizität ist beherrschbar.

Die Ansprechraten sind altersunabhängig

und bei Patienten >75 Jahre ebenso

ausgeprägt wie bei jüngeren Patienten.

Nebenwirkungen sind Diarrhöen, Übelkeit

und Hautreaktionen an der Einstichstelle.

Nach 7-tägiger Therapie ist mit relevanten

Zytopenien zu rechnen, sodass

die Patienten regelmäßig ambulant nachuntersucht

werden müssen. Die 5-Azacytidintherapie

sollte bis zum Progress fortgeführt

werden.

Im Unterschied zu 5-Azacytidin konnte

für das Pyrimidinanalogon 5-Aza-2’-

Deoxycytidin (Decitabin) in den bisherigen

Studien kein Überlebensvorteil gesichert

werden, obwohl nach Decitabintherapie

ähnlich hohe Ansprechraten beschrieben

wurden wie nach 5-Azacytidin

[25]. Von zunehmendem Interesse sind

Kombinationstherapien mit Azapyrimidinen

und anderen Substanzen wie Lenalidomid.

Intensive Chemotherapie

Die aggressive Polychemotherapie mit bei

AML gebräuchlichen Induktionsprotokollen

zielt auf eine Eradikation des myelodysplastischen

Zellklons ab. Hauptzielgruppe

für eine intensivierte Behandlung

sind jüngere Patienten


Schwerpunkt: Präkanzerosen

Lesetipp

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poor prognosis myelodysplastic syndromes (MDS)

and acute myeloid leukemia following MDS with

idarubicin and cytarabine. Leuk Res 21:133–138

27. Aivado M et al (2000) Long-term remission after

intensive chemotherapy in advanced myelodysplastic

syndromes is generally associated with

restoration of polyclonal haemopoiesis. Br J Haematol

110:884–886

28. Witte T de et al (2001) Intensive chemotherapy followed

by allogeneic or autologous stem cell transplantation

for patients with myelodysplastic syndromes

(MDSs) and acute myeloid leukemia following

MDS. Blood 98:2326–2331

29. Nagoshi H et al (2011) Cytogenetic and molecular

abnormalities in myelodysplastic syndrome. Curr

Mol Med 11:678–685

Gestationsdiabetes

Ab dem 03.03.2012 hat der Gesetzgeber

im Rahmen der Mutterschaftsrichtlinie ein

verbindliches Vorgehen für Screening und

Diagnostik auf Gestationsdiabetes

für

alle Schwangeren

eingeführt. Ziel

des ärtzlichen Vorgehens

nach der

Diagnose ist eine

individuelle, risikoangepasste

Intensität

von Überwachung und Therapie.

Das Schwerpunktheft „Gestationsdiabetes“

von Der Diabetologe (Ausgabe 8/2012) beleuchtet

in folgenden Beiträgen Gegenwart

und Zukunft der Erkrankung:

5 Screening und Diagnostik des Gestationsdiabetes

5 Diabetologisches und geburtshilfliches

Management des Gestationsdiabetes

5 „Vitamin D and Lifestyle Intervention for

Gestational Diabetes Mellitus Prevention“

(DALI)

5 Hyperglycemia and Adverse Pregnancy

Outcome Study

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708 | Der Internist 6 · 2013

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