Prophylaxe und Therapie der Nephropathie nach Strahlentherapie

onkosupport.de

Prophylaxe und Therapie der Nephropathie nach Strahlentherapie

Fortbildung

Prophylaxe und Therapie der Nephropathie nach Strahlentherapie

Strategien zur Begrenzung des

Organschadens

Wolfgang Dörr, Thomas Herrmann

Auch die vorsichtigste Bestrahlung kann zu einem irreversiblen

Funktionsverlust der Niere führen. Die Strahlenschäden am Organ

können auch erst Jahre nach der Behandlung auftreten. Inzwischen

gibt es experimentelle Therapien für den Funktionserhalt, falls während

der Bestrahlung die Aussparung der Niere nicht möglich ist.

Die Niere zählt zu den strahlenempfindlichsten

Organen des

Körpers. Bei Bestrahlung des

Abdomens ist es häufig möglich eine

Niere aus dem Bestrahlungsvolumen

auszuschließen. Sofern die Funktion

dieser Niere gewährleistet ist, hat sie

eine hohe Reservekapazität, sodass man

die Toleranzdosis der anderen, tumornahen

Niere überschreiten und dort einen

Funktionsverlust in Kauf nehmen

kann. Bei so behandelten Patienten ist

jedoch da rauf zu achten, dass die unbestrahlte

Niere im weiteren Verlauf nicht

durch einen radiogenen Hypertonus sekundär

in Mitleidenschaft gezogen wird.

Pathophysiologie der

radiogenen Nephropathie

Eine Reihe experimenteller und klinischer

Daten zeigen, dass die Endothelzellen des

arteriellen und kapillären Systems der

Glomerula ursächlich an der Strahlenreaktion

der Nieren beteiligt sind. Eine

zentrale Rolle scheinen reaktive Sauerstoff-

(ROS) und Stickstoff-Spezies (NO)

zu spielen, die strahlenbedingt entstehen

und danach langfristig anhaltend produziert

werden. Diese regulieren lokal den

Gefäßtonus und die Endothelzellfunktion.

Fibrinoide Ablagerungen führen

zu einer Verdickung des Mesangiums,

es kommt zu Zelluntergängen, während

sich in anderen Arealen Gefäßendothelzellen

mit erhöhter Aktivität teilen. Die

Bestrahlung führt zu einer Freisetzung

des von-Willebrand-Faktors aus den

Endothelzellen, der die Thrombozyten-

Adhäsion erhöht, sodass sich Thromben

in den Kapillaren bilden. Zudem ist die

Expression der glomerulären Adenosin-

Diphosphatase (ADPase), mit antithrombotischen

Effekten, verringert. Die Folge

ist eine Verlegung der Gefäßlumina bis

zur totalen Obliteration der Gefäße und

damit ein Ausfall des gesamten Glomerulums

(Abbildung 1). Parallel sinkt die

Perfusion der gesamten Niere. Die Gefäßstörungen

führen, insbesondere in den

kleinen Arterien, über eine Beteiligung

des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

zu einem Hypertonus (Goldblatt-

Mechanismus).

Nur bei wenigen Organen ist der

enge Zusammenhang zwischen radiogenem

Gefäßschaden (Glomerula) und

Parenchymveränderungen (tubuläres System)

so eindeutig nachweisbar wie bei der

Abb. 1:

Histologische Veränderungen am

Glomerulum (Goldner-Färbung).

Die Präparate stammen von

einem experimentell bestrahlten

Minischwein. Links: Glomerulum

einer unbestrahlten Niere.

Deutliche Gefäßstruktur mit

ausgeprägter Perfusion (rot:

Erythrozyten im Gefäßlumen).

Rechts: Glomerulum neun

Monate nach einer Bestrahlung

mit 5 x 4 Gy. Obliterierte Gefäße,

atrophisches Glomerulum,

reduzierte Durchblutung (grün:

Kollagen-Einlagerungen im Sinne

eines fibrotischen Umbaus.

Fotos: Th. Herrmann, Dresden

Im Focus Onkologie 7–8 | 2007 51


Fortbildung

Supportivtherapie

Niere. Der Funktionsverlust des Glomerulums

führt sekundär zu einer Atrophie

des abführenden Tubulussystems. Langfristig

erfolgt ein fibrotischer Umbau des

Interstitiums. Morphologisch resultiert

eine Schrumpfung des bestrahlten Anteils

bei kompensatorischer Hypertrophie des

unbestrahlten Gewebes.

Neben den Gefäßläsionen werden

auch primäre Veränderungen am Tubulusepithel

beobachtet, bevorzugt bei hohen

Strahlendosen. Bereits wenige Stunden

nach der Bestrahlung sind subzelluläre

Veränderungen nachweisbar, die vor

allem die Mitochondrien betreffen. Es

zeigen sich Membranstörungen mit dem

Verlust essenzieller Enzymsysteme, aus

denen letztendlich eine Tubulus-Atrophie

resultiert, auf deren Grundlage

sich auch sekundär eine Glomerulum-

Atrophie und eine interstitielle Fibrose

entwickeln kann.

Strahlentoleranz

Die Strahlentoleranz einer gesunden Niere

gegenüber konventioneller Bestrahlung

(5 x 2 Gy/Woche) muss bei Einbeziehung

des gesamten Organs mit 15 Gy

angenommen werden; bei 20 Gy ist mit

einer Inzidenz von 5% mit symptomatischen

Funktionsstörungen zu rechnen

(Grafik 1). Höhere Inzidenzen ergeben

sich bei Ganzkörperbestrahlung. Bei

Kindern ist die Toleranz wahrscheinlich

geringer. In jedem Fall muss jedoch bei

der Toleranzabschätzung eine zusätzliche

Behandlung mit nephrotoxischen

Chemotherapeutika (z. B. Cisplatin,

Doxorubicin, Aktinomycin D, BCNU)

besonders berücksichtigt werden.

Dosisabhängigkeit der Inzidenz klinisch manifester

Nephropathien

Nephropathie-Inzidenz (%)

100

80

60

40

20

Die Toleranzdosis der Niere hängt

ganz ausgeprägt von der Dosis pro

Fraktion ab. Für die Abschätzung der

Isoeffektivität verschiedener Fraktionierungsprotokolle,

wofür üblicherweise das

linear-quadratische Modell angewandt

wird, kann ein α/β-Wert von 2,5 Gy

verwendet werden; ob dieses Modell im

Falle der Niere für Dosen pro Fraktion

kleiner 1–2 Gy valide ist, muss in Frage

gestellt werden.

Über die Bedeutung der Gesamtbehandlungszeit

für die radiogene Nephropathie

liegen keine Daten vor, ein

deutlicher Einfluss kann jedoch ausgeschlossen

werden.

Einmal induzierte Schäden, auch

wenn diese klinisch nicht manifest werden,

verschwinden auch im langfristigen

Verlauf nicht, sondern nehmen sogar stetig

zu. Damit ist die Toleranz der Niere

gegenüber einer eventuell notwendigen

Zweitbestrahlung sehr kritisch zu betrachten.

Volumeneffekt

Die Paarigkeit der Nieren und die hohe

Kompensationsfähigkeit von unbestrahltem

oder mit sehr niedrigen Dosen exponiertem

Nierengewebe – infolge der

großen Reservekapazität – sind maßgeblich

für den Effekt, den das bestrahlte Volumen

auf die klinischen Konsequenzen

der Bestrahlung hat.

Grundsätzlich können die lebenswichtigen

Funktionen von nur einer

Niere aufrechterhalten werden. Jedoch

kann die Strahlenschädi gung eines Teils

oder einer gesamten Niere zu einem Hypertonus

führen, der wiederum sekundär

Grafik 1

0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Dosis (Gy)

* Die ED5 (Dosis, bei der bei 5% der Patienten eine Nierenfunktionsstörung zu erwarten ist) liegt bei ca.

20 Gy (konventionelle Fraktionierung mit 5 x 2 Gy/Woche); die Schwellendosis beträgt ca. 15 Gy.

die unbestrahlte Niere beeinträchtigen

kann, sodass eine Nephrektomie der

bestrahlten Niere in Betracht gezogen

werden muss.

Bei einer Teilbestrahlung nur einer

Niere bis zu einem relati ven Volumen

von 50% kann die Funktion dieser Niere

durch die unbestrahlten Organanteile

(kompensatorische Hypertrophie) aufrechterhalten

werden, auch wenn sich

im bestrahlten Anteil selbst schwere morphologische

Veränderungen entwickeln.

Allerdings ist auch hier das Risiko eines

späten radiogenen Hypertonus mit Konsequenzen

für das unbestrahlte Gewebe

nicht auszuschließen.

Szintigraphische Untersuchungen

demonstrieren eine signifikant reduzierte

Nierenfunktion bei 5% der Patienten bei

(fraktionierten) Dosen von 5–6 Gy, unabhängig

vom Volumen. Erst bei höheren

Inzidenzen, in Grafik 2 dargestellt für

50%, zeigt sich ein Volumeneffekt, mit

einer korrespondierenden Dosis von ca.

27 Gy bei Bestrahlung von 10% des Volumens,

über ca. 15 Gy bei 50%, bis zu

ca. 8 Gy bei einer Bestrahlung der gesamten

Niere.

Symptomatik

Die radiogene Nephropathie kann sich

in unterschiedlicher Weise manifestieren.

Anzumerken ist, dass die Latenzzeit zwischen

der Bestrahlung und dem Auftreten

von Symptomen mehrere Monate bis zu

viele Jahre beträgt. Aus diesem Grund

wird die Häufigkeit derartiger Störungen

in Studien mit einer Nachbeobachtung

von nur wenigen Jahren unterschätzt. Mit

abnehmender Gesamtdosis an der Niere

nimmt die Latenzzeit zu.

Die Ausscheidung von Fructose-1,6-

Bisphosphat im Urin, einem Marker für

eine Schädigung des proximalen Tubulussystems,

kann als Marker für die frühe

Nierenschädigung herangezogen werden.

Sie hat auch prädiktiven Wert für langfristige

Folgen der Bestrahlung.

Man differenziert zwischen der

„akuten“ Nephritis, der chronischen

Nephritis, dem benignen Hypertonus,

der ausschließlichen Proteinurie und dem

chronischen malignen Hypertonus. Die

klinischen Konsequenzen der radiogenen

Nephropathie entsprechen denjenigen

von Nierenfunktionsstörungen anderer

Genese (Tabelle 1).

52

Im Focus Onkologie 7–8 | 2007


Volumeneffekt

30

Isoeffektive Dosis (Gy)

25

20

15

10

5

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Anteil des bestrahlten

Nierenvolumens (%)

Daten aus Köst, Dörr et al., Int. J. Radiat. Biol. 78, 2002, 695–702.

Anzeichen und Symptome der radiogenen

Nierenfunktionsstörungen

Anzeichen

’ Proteinurie

’ Anämie

’ Bluthochdruck

’ Herzvergrößerung

— „Akute“ radiogene Nephritis

Sowohl der Begriff „akut“, wie auch die

Bezeichnung „Nephritis“ beschreiben das

Geschehen eigentlich in falscher Weise,

da einerseits die Latenzzeit mehrere Monate

beträgt, andererseits entzündliche

Prozesse eher in den Hintergrund treten.

Das klinisch symptomlose Intervall

beträgt üblicherweise sechs bis zwölf

Monate; eventuell kann während dieser

Zeit bereits die glomeruläre Filtrationsrate

eingeschränkt sein. Als charakteristische

Trias treten Proteinurie, Anämie

(u. a. auf Grund der verminderten renalen

Erythropoietin-Produktion) und

Hypertonus auf. Der Schweregrad kann

stark variieren, von einer milden Albuminurie

mit einer leichten Erhöhung von

Serum-Harnstoff und Kreatinin bis hin

zu schwerem Nierenversagen. Die Gesamt-Symptomatik

nimmt im Verlauf

von mehreren Jahren zu. Der Hypertonus

kann sich (auch durch Schädigung der

möglicherweise unbestrahlten gegenseitigen

Niere) langfristig verstärken.

Grafik 2

Tabelle 1

Symptome

’ Ödeme

’ Dyspnoe

’ Kopfschmerz/Hypertonie

’ erhöhte Miktionsfrequenz, auch nachts

’ Abgespanntheit

— Chronische Nephritis

Eine Nephritis kann sich auch chronisch

nach einer Latenzzeit von meist 18 Monaten

bis vier Jahren entwickeln, ohne

dass vorher Symptome zu beobachten

sind. Klinische Zeichen sind Proteinurie,

eine erhöhte Miktionsfrequenz,

auch nachts, meist auch eine Azotämie.

Häufig finden sich auch Konzentrationsschwierigkeiten.

— Benigner Hypertonus

Der benigne Hypertonus, mit einer

Latenz von zwei bis fünf Jahren, geht

ausschließlich mit einer variablen Proteinurie

einher.

— Ausschließliche Proteinurie

Weitere mögliche Folge einer Nierenbestrahlung

kann eine unspezifische,

asymptomatische Proteinurie mit einer

langen Latenz von fünf bis 20 Jahren

sein.

— Chronischer maligner Hypertonus

Der späte maligne Hypertonus entwickelt

sich mit einer minimalen Latenz von

18 Monaten, teilweise jedoch auch von

zehn Jahren oder mehr nach der Strahlentherapie.

Er kann durch Antihypertensiva,

oder – wenn nur eine Niere betroffen

ist – durch Nephrektomie behandelt

werden.

Prophylaxe

Von Seiten der Bestrahlungsplanung

– vor allem bei Oberbauch- oder Ganzabdomen-Bestrahlung

– gelingt es häufig,

durch Abschirmung beide Nieren

vollständig zu schonen bzw. nicht über

die Toleranzgrenzen hinaus zu belasten,

oder aber nur Teilvolumina einer Niere in

das Bestrahlungsvolumen einzubeziehen.

Letzteres gilt beispielsweise bei tumorbefallenen

Lymphknoten in unmittelbarer

Nähe des Nierenstiels. Zu beachten sind

auch Abnormalitäten, wie Hufeisennieren

oder Verlagerungen. Eine wichtige

Voraussetzung bei der Bestrahlung einer

Niere oder von Teilvolumina ist die

vorherige Überprüfung der Funktionsfähigkeit

des unbestrahlten Organs mit

geeigneten, meist nuklearmedizinischen

Methoden.

Im Rahmen der Strahlentherapie

kann eine Schonung der Nieren durch

die Verringerung der Dosis pro Fraktion

erfolgen, unter Nutzung des ausgeprägten

Fraktionierungseffektes. Hohe Dosen pro

Fraktion müssen vermieden werden.

Weitere prophylaktische Maßnahmen,

um die Manifestation einer radiogenen

Nephropathie sind bisher rein experimentell.

Amifostin (WR2721), ein

Radikalfänger, hat im Tiermodell nur

bei Einzeitbestrahlung eine Verminderung

der Strahlenfolgen an den Nieren

gezeigt. Bei fraktionierter Bestrahlung

war dagegen keine Wirksamkeit nachzuweisen.

Durch die langfristige Gabe von

Dexamethason konnte – im Gegensatz

zur Hochdosis-Kortikosteroidtherapie

– die Latenzzeit bis zum Auftreten der

klinischen Symptomatik verlängert werden.

Der Wirkmechanismus ist unklar;

die antiinflammatorische Wirkung des

Medikaments spielt wahrscheinlich eher

eine untergeordnete Rolle.

Durch die Gabe von Azetylsalizylsäure

konnte bei Mäusen die Zeit bis zum

Einsetzen von Funktionsstörungen um

ca. 20% verlängert werden, vermutlich in

Folge der antikoagulativen Wirkung. Dies

ging mit einer deutlichen Verminderung

histologischer Veränderungen, gemessen

nach einem Jahr, einher. Bei fraktionierter

Bestrahlung war dieser Effekt jedoch

nicht mehr signifikant. Die Anwendung

von Clopidogrel vor der Bestrahlung, mit

ebenfalls antithrombotischen Effekten

Im Focus Onkologie 7–8 | 2007 53


Fortbildung

Supportivtherapie

Radiogene Nephropathie: Prophylaxe ist die beste Therapie

Die Pathogenese der radiogenen Nephropathie

wird von Veränderungen an den

Gefäßen der Glomerula dominiert. Letztlich

resultieren eine Obliteration der

Gefäße und eine interstitielle Fibrose

(radiogene Schrumpfniere). Im nicht bestrahlten

Gewebe findet sich eine kompensatorische

Hypertrophie.

Die Schwellendosis für Nierenfunktionsstörungen

liegt bei ca. 15 Gy

(2 Gy/Fraktion); bei 20 Gy ist mit einer

5%igen Inzidenz zu rechnen. Der schonende

Effekt kleinerer Dosen pro Fraktion

(< 1–2 Gy) ist fraglich. Eine Langzeiterholung

tritt nicht auf. Das Auftreten klinisch

manifester radiogener Nierenfunktionsstörungen

ist sehr stark abhängig vom

bestrahlten Volumen. Eine unbestrahlte

Niere kann die Funktion der bestrahlten

Niere übernehmen.

Die Klinik der radiogenen Nephropathie

variiert stark. Folgende Erscheinungsbilder

werden beobachtet:

’ „akute“ Nephritis nach 6–12 Monaten

’ chronische Nephritis nach 18–48 Monaten

’ benigner Hypertonus nach 2–5 Jahren

’ ausschließliche Proteinurie nach 5–19

Jahren

’ chronischer maligner Hypertonus nach

1 bis > 10 Jahren

Die beste Maßnahme zur Vermeidung

einer radiogenen Nephropathie ist die

Aussparung einer Niere bei der Bestrahlungsplanung

und die Vermeidung hoher

Dosen pro Fraktion.

Für verschiedene Ansätze zur

medikamentösen Prophylaxe liegen

experimentelle Daten vor. Die Therapie

der symptomatischen Nephropathie

richtet sich nach allgemeinen internistischen

Prinzipien. Experimentell wurden

Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden

Enzyms sowie Antagonisten der

Angiotensin-II-Rezeptoren erfolgreich

eingesetzt.

Therapie

Führt die Strahlenreaktion der betroffenen

Niere zu Sekundärveränderungen,

beispielsweise in Folge eines malignen

Hypertonus, so ist eine Nephrektomie

der bestrahlten Niere in Betracht zu ziehen.

Die Therapie der klinischen Strahlenfolgen

bei einer Überschreitung der

Strahlentoleranz bezüglich Dosis und Volumen

richtet sich nach allgemeinen internistischen

Prinzipien, in Abhängigkeit

vom Schweregrad der Veränderungen.

Alle Maßnahmen sind rein symptomatisch.

Hypertensiva können dem Bluthochdruck

entgegenwirken. Das Nierenversagen

kann bis hin zur Dialysepflichtigkeit

führen. Eine Nierentransplantation

kann als letzte therapeutische Option in

Betracht gezogen werden.

Weitere Therapieansätze sind, wie

die Prophylaxe, rein experimentell. So

konnte mit einer proteinarmen Diät die

Symptome der Nephropathie in Ratten

und Schweinen verringert werden. Für

Inhibitoren des ACE konnte in Ratten

und Schweinen neben der prophylaktischen

Wirkung (siehe oben) auch ein

therapeutisches Potenzial gezeigt werden.

Gleiches gilt für die oben erwähnten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten.

Für

beide Ansätze ist jedoch eine effektive

Blutdruckkontrolle nötig.

Literatur bei den Verfassern

Autoren:

Prof. Dr. med. vet. et rer. medic. habil.

Wolfgang Dörr

Prof. Dr. med. habil. Thomas Herrmann

über eine Hemmung des ADP-Rezeptors,

hatte keinen positiven Effekt im

Mausmodell. Ebenso zeigte Daltroban,

ein Thromboxan-Rezeptor antagonist mit

antithrombotischen Wirkungen, keinen

Effekt auf die Strahlenreaktion der Niere

in der Maus.

Pentoxifyllin, ein Methylxanthin-

Derivat, welches in der Behandlung peripherer

Gefäßerkrankungen eingesetzt

wird, verminderte die Strahlenfolgen an

der Niere in Mäusen.

Für Inhibitoren des Angiotensinkonvertierenden

Enzyms (angiotensin

converting enzyme, ACE), wie etwa

Captopril oder Enalapril, wurde in Ratten

und Schweinen eine prophylaktische

Wirkung bezüglich der Strahlenfolgen

an der Niere nachgewiesen. Es fand sich

eine Verlängerung der Latenzzeit. Die

Wirkung der kombinierten Gabe von

Captopril mit Dexamethason war additiv.

Ebenfalls konnte mittels Angiotensin-

II-Rezeptorantagonisten, sowohl gegen

den Rezeptor Typ 1 wie auch Typ 2, ein

positiver Effekt erzielt werden.

Die Gabe von Erythropoietin um

den Zeitpunkt einer Einzeitbestrahlung

herum hatte – in Abhängigkeit von der

Erythropoietin-Dosis – eine Steigerung

der renalen Funktionsstörungen bei der

Maus zur Folge.

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. vet. et rer. medic. habil.

Wolfgang Dörr

Leiter des strahlenbiologischen Labors

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie

und Radioonkologie

Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus

Technische Universität Dresden

Fetscherstr. 74, PF 58

01307 Dresden

Für den Arbeitskreis

Supportive Maßnahmen in der Onkologie

(ASO) innerhalb der Deutschen Krebsgesellschaft

(DKG) und der Multinational

Asoociation of Supportive Care in Cancer

(MASCC). www.onkosupport.de

54

Im Focus Onkologie 7–8 | 2007

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine