R1302 Knochenerkrankungen mit erhöhter Knochendichte ... - OSTAK

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R1302 Knochenerkrankungen mit erhöhter Knochendichte ... - OSTAK

Script – R1302 DVO Spezialkurs – 09.03.2013 – Weimar

Morbus Ollier und andere Enchondromatosen

Lektion 1: Prof. Dr. med. Klaus M. Peters

Bei der Enchondromatose handelt sich um eine Entwicklungsstörung des Skeletts, bei der

in den Metaphysen und Diaphysen verschiedener Knochen multiple Enchondrome

entstehen. Diese treten überwiegend halbseitig auf.

Inzidenz:

Es werden nach Spranger 6 Typen der Enchondromatose unterschieden. Der bekannteste

und am häufigsten auftretende Typ ist der Morbus Ollier (Enchondromatose Typ II nach

Spranger). Die Erkrankung tritt sporadisch auf, genaue Angaben zur Inzidenz liegen nicht

vor.

Alter- und Geschlechtsverteilung:

Die Erkrankung beginnt zwischen dem zweiten und zehnten Lebensjahr. Sie kommt in

der Regel in der Pubertät zum Stillstand. Sie tritt bei Frauen und Männern gleichermaßen

auf.

Pathogenese:

Die Pathogenese ist unbekannt. Es liegt eine Störung der enchondralen Ossifikation und

damit der Entwicklung des Knochens vor. Dabei fällt das Leitsystem, welches die

Knorpelzellen der Wachstumsfuge longitudinal anordnet, aus. Es kommt zu einem

anarchischen Knorpelwachstum nach allen Seiten, so dass bis zum Verschluss der

Epiphysenfugen Läsionen entstehen. Diese wandern mit dem Knochenwachstum in die

Diaphyse hinein und sind häufig knöchern durchbaut.

Lokalisation:

Typisch ist der vorwiegend halbseitige Befall. Die Enchondrome entwickeln sich an

Knochen, deren Wachstum auf der enchondralen Ossifikation basiert. Dies sind vor allem

die langen Röhrenknochen (Femur und Tibia), gefolgt von den Phalangen, den

Metatarsalia sowie den Metakarpalia. Auch am Ilium und selten an der Schädelbasis

werden Enchondrome gefunden. Nicht betroffen sind Gesichts- und Schädelknochen,

Wirbelkörper sowie Fuß- und Handwurzelknochen.

Klinisches Bild:

Die Erkrankung manifestiert sich häufig schon im Alter von zwei Jahren durch äußere

Deformierungen und Längenwachstumsstörungen. Diese treten vorwiegend einseitig auf.

An den Händen und Füßen finden sich Auftreibungen und knotige Schwellungen der

Finger bzw. Zehen. Die überwiegend einseitige Beinverkürzung führt frühzeitig zu einem

hinkenden Gangbild. Schmerzen treten seltener auf, meist im Rahmen einer

pathologischen Fraktur.

Diagnostik:

Röntgen: Es fallen unregelmäßig strukturierte Aufhellungsbezirke an den Metaphysen

auf. Zentral bestehen intraossäre Osteolysen sowie unregelmäßige, fleckige und

strähnige Verdichtungen. Innerhalb der strahlentransparenten Knorpelmassen liegen

herdförmige Verkalkungen. Die betroffenen Knochen sind meist tumorös aufgetrieben.

Die Kortikalis ist häufig hochgradig verschmälert.

An den langen Röhrenknochen treten asymmetrische Vergrößerungen mit fransig aufgetriebene

Metaphysen auf. Die Knochen sind verkürzt und deformiert.

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Differenzialdiagnosen:

Radiologisch besteht bei der Enchondromatose eine starke Ähnlichkeit mit dem solitären

Enchondrom. Es gibt auch intrakortikal und subperiostal gelegene Enchondrome, die sich

manchmal vorwölben und somit dem Osteochondrom ähneln. Aufklärung bringt das

typische Befallsmuster beim Morbus Ollier. Abzugrenzen sind auch multiple Exostosen.

Bei Befall von Radius und Ulna kommt es zum Bild der Pseudo-Madelung-Deformität.

Sind die multiplen Enchondrome mit Hämangiomen kombiniert, handelt es sich um ein

Maffucci-Syndrom (Enchondromatose Typ I nach Spranger). Neben dem Enchondrom

fallen im Röntgenbild verkalkte Phleboliten in den Weichteilhämangiomen auf. Bei der

Metachondromatose (Enchondromatose Typ III nach Spranger) treten neben Merkmalen

des Morbus Ollier Exostosen im Bereich der Metaphysen auf. Enchondrome des Beckens

weisen auf eine Spondyloenchondrodysplasie (Spranger Typ IV) hin. Bei der

Enchondromatose mit irregulären vertebralen Läsionen (Typ V nach Spranger) liegt eine

Skoliose vor. Die generalisierte Enchondromatose (Typ VI nach Spranger) geht mit einer

Platyspondylie einher.

Die Erkrankung sistiert häufig mit dem Ende des Knochenwachstums. Bei dann langsam

einsetzenden und zunehmenden Schmerzen und Auftreten einer palpablen Tumormasse

muss an eine maligne Entartung in ein Chondrosarkom gedacht werden (tritt in 10% der

Fälle auf). In radiologischen Verlaufskontrollen kann dann eine Größenzunahme

bekannter Läsionen auffallen. Weitere Zeichen der malignen Entartung sind die

zunehmende Zerstörung der Kompakta, paraossale Geschwulstbildungen und die

Zerstörung von Matrixkalzifikationen.

Therapie:

Eine kausale Therapie der Enchondromatose existiert nicht. Bei Frakturen wird die

konservative und operative Stabilisierung notwendig. Starke Deformitäten der langen

Röhrenknochen können eine Korrekturosteotomie erforderlich machen. Eine extreme

Beinlängendifferenz kann durch eine Verlängerungsosteotomie des verkürzten Beines

korrigiert oder zumindest vermindert werden.

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Osteopetrose

Lektion 2: PD Dr. Andreas Roth

Definition

Die Osteopetrose wird auch als Albers-Schönberg-Krankheit, Marmorknochenkrankheit,

Osteosclerosis fragilis generalisata oder Kalkknochenkrankheit bezeichnet. Per

definitionem handelt es sich dabei um eine Gruppe erblicher Erkrankungen mit Defekten

der Osteoklastenfunktion die zu einer generalisierten Sklerosierung des Skeletts führt.

Man unterscheidet grundsätzlich die Osteopetrosis congenita (infantil maligne Form) und

die Osteopetrosis tarda (benigne oder adulte Form) vom Typ I und II. Intermediäre milde

Formen der Osteopetrose liegen vor, wenn gleichzeitig eine renale tubuläre Azidose

besteht. Das Krankheitsbild kommt mit einer Häufigkeit von ca. 1:200000 - 500000 vor.

Männer und Frauen gleichhäufig betroffen.

Ätiologie/Pathogenese

Die Osteopetrosis congenita und intermediäre milde Formen werden autosomal rezessiv

vererbt, während die Osteopetrosis tarda Typ I und II autosomal dominant vererbt

werden. Wegen der Heterogenität der Krankheit ist wenig über den zugrundeliegenden

zellulären und molekularen Defekt bekannt. Allerdings wurden bereits Zusammenhänge

mit möglicher Wirkung auf den RANK-Liganden beschrieben. 5 Gene sind an der

ursächlich an der Ausbildung der Osteopetrosis congenita beteiligt: CA-II, TCIRG1,

CICN7, OSTM1, PLEKHM1. In den meisten Fällen soll eine Störung der

osteoklastenspezifischen Untereinheit TCIRG1 vorliegen. TCIRG1-Gen kodiert u.a. die

Alpha-3-Untereinheit der H+ATPase. Die verminderte Knochenresorption durch

eingeschränkte Osteoklastenaktivität führt bei normalem Knochenaufbau letztlich zur

generalisierten Osteosklerose. Eine generalisierte Zunahme der Knochenmasse mündet

u.a. in einer Einengung der Markhöhle mit Beeinträchtigung der Hämatopoese.

Es existiert noch eine x-chromosomale erbliche Form de Osteopetrose. 20 % der

Osteopetroseformen sind ungeklärt.

Klinik

Bei einer Osteopetrosis congenita finden sich eine Anämie und Thrombozytopenie, es

treten spontane Hämatome und abnorme Blutungen auf. Oft besteht auch eine

Hepatosplenomegalie (extramedulläre Blutbildung). Hier finden sich gelegentlich

Wachstumsverzögerungen und eine geistige Retardierung. Durch die Sklerosierung mit

Einengung des N. Opticus und Degeneration des Nerven bedingt durch die Erkrankung

auch der Nervenzellen kann es zu einer Optikusatrophie kommen. Weiterhin zu

Makrocephalus und Exophtalmus, Schwerhörigkeit, Gesichtslähmung und zum

Hydrozephalus sowie Anfallsleiden. Es findet sich eine retardierte Zahnentwicklung.

Außerdem treten vermehrte Infekte des Respirationstraktes und am Knochen

(Kieferosteomyelitis) auf. Eine erhöhte Knochenbrüchigkeit bei Bagatelltraumen,

Deformierungen der langen Röhrenknochen und Spinalkanalstenosen und Skoliosen sind

weitere Symptome. Intermediäre milde Formen werden erst am Ende des ersten

Lebensjahrzehnts festgestellt. Die Osteopetrosis tarda wird oft zufällig im Röntgen

entdeckt. Sie tritt bei älteren Kindern und vor allem Erwachsenen auf, ist aber bei 20-40

% asymptomatisch. Die klinischen Befunde sind wechselnd. Auffällig sind u.a. Frakturen,

die eine schlechte Heilungstendenz haben und bei denen sich die Osteosynthese

schwierig gestaltet. Diese treten bei Typ II häufiger Frakturen als bei Typ I auf. Es finden

sich Deformitäten der unteren Extremitäten sowie vorzeitige Cox- und Gonarthrosen. Bei

50 % der Patienten treten Rücken- und Knochenschmerzen auf. An der Wirbelsäule kann

eine Spondylolyse bestehen. Auffällig können auch eine ausgeprägte Karies sowie

Osteomyelitiden (bes. der Mandibula) sein. Die Patienten weißen infolge der Verdrängung

des Markraumes eine Anämie auf. In 20% der Fälle finden sich Schädigungen der

Hirnnerven.

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Diagnostik

Im Röntgen fällt eine verminderte Strahlentransparenz der Knochen auf, die immer

symmetrisch besteht. Relativ typisch für die Osteopetrosis congenita ist eine dichte

sklerotische Struktur der Röhrenknochen auch im Markraum, so dass keine

Differenzierung von Kortikalis und Markraum mehr möglich ist. Die Metaphysen sind

kolbenförmig aufgetrieben. In den kleinen platten Knochen finden sich oft helle Bezirke

mit zentraler Verdichtung („Knochen in Knochen“). Die Schädelkalotte besitzt keine

Diploe. Typisch für die Wirbelkörper sind Veränderungen als sog. Fahnen- oder

Sandwichwirbel. In Kombination mit der renalen tubulären Azidose tritt eine intrakranielle

Kalzifizierung auf. Bei der Osteopetrosis tarda liegen eine generalisierte Osteosklerose

und sklerotische Streifen im Bereich der Metaphysen vor. Im Gegensatz zum Typ I finden

sich beim Typ II Sandwichwirbel und am Becken das sog. „Knochen im Knochen“

Phänomen. Es besteht eine Schädelbasissklerose und es fehlt die Kalottensklerose.

Im Labor findet sich bei Osteopetrose eine Anämie. Vereinzelt findet man eine

Hyperkalzämie sowie erhöhte Werte für die saure Phosphatase und das 1,25(OH) 2 -

Vitamin D.

Therapie

Therapeutisch erfolgt bei Osteopetrosis congenita die Knochenmarkstransplantation

(HLA-indentische Spender oder Nabelschnurstammzellen) als Therapie der Wahl. Bei

Anämie werden Bluttransfusionen nötig. Eine Senkung der Transfusionsrate kann durch

Steroide erreicht werden. Prednisolon, -Interferon und Calcitriol werden mit

wechselndem Erfolg eingesetzt. Bei der Osteopetrosis tarda existiert in den meisten

Fällen keine kausale Therapie. Hier treten häufig Frakturen auf. Problematisch können

sich intramedulläre Osteosynthesen und die Implantation von Endoprothesen gestalten.

Prognose

Osteopetrosis congenita kann zu Todgeburt und wegen ausgeprägter Anämie oder Sepsis

zum Tod vor dem mittleren Erwachsenenalter führen. Bei Osteopetrosis tarda hat eine

gute Prognose, die v. a. durch Risiken wie Pseudarthrosen, Infekte, intraoperative

Frakturen und Prothesenlockerung bestimmt werden.

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Literatur

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Thema: Fibröse Dysplasie

Lektion 3: Prof. Dr. Jörg Seidel

Definition

Die Fibröse Dysplasie ist durch den lokalisierten Ersatz von normalem Knochen und

Knochenmark durch fibroossäres Gewebe mit ungeordneten, geflechtartigen

Knochenbälkchen charakterisiert. Synonyme sind M. Jaffé-Lichtenstein, fibröse

Knochendysplasie, Osteofibrosis deformans juvenilis Uehlinger und fibroossäre Dysplasie.

Man unterscheidet die monostotische Form (welche häufiger vorkommt) und die

polyostotische Form. Die monostotische Form findet sich bevorzugt in den langen

Röhrenknochen, vor allem im proximalen Drittel es Femurs, besonders im

diametaphysären Übergang, gefolgt von der Manifestation in der Tibia. Die polyostotische

Form kann in Kombination mit weiteren Merkmalen auch syndromatisch auftreten (vgl.

Differenzialdiagnosen). Die Fibröse Dysplasie zählt zu den am häufigsten vorkommenden

tumorähnlichen Läsionen des Knochens (tumor-like lesion); Großteil asymptomatisch

auftretend, oft als Zufallsbefund.

Ätiologie und Pathogenese

Bei der Erkrankung kommt es zu einem Ersatz von einer (monostotische Form) oder

mehreren (polyostotische Form) Knochenregionen durch fibroossäres Gewebe mit

typischer wirbeliger Struktur und unreifen, nicht lamellären Knochenbälkchen.

Makroskopisch stellt sich diese als als solides, festes grauweißes Bindegewebe dar. Es

liegen zumeist ätiologisch aktivierende polyzygotische Mutationen der α-Untereinheit des

Gs-Proteins, das vom GNAS1-Gen kodiert wird, vor.

Diagnostik

Das typische Alter liegt zw. 10-20 Jahre. In der Regel bestehen bei der monostotischen

Form keine Beschwerden, es wird meist als Zufallsbefund entdeckt. Nicht selten sind

Ermüdungsbrüche oder echte pathologische Frakturen die ersten Symptome.

Die Polyostotische Form ist aggressiver. Es treten häufig Schmerzen, Spontanfrakturen,

Osteolysen und teilweise extreme Verbiegungen (wie die „Hirtenstabdeformität“ am

proximalen Femur) auf.

Bei größeren Herden können äußerlich erkennbare Verformungen der Skelettabschnitte

auffallen.

Es resultieren Wachstumsstörungen und Knochendeformierungen und bei Schädelbefall

sind Gesichtsasymmetrien und Hirnnervenausfälle möglich.

Im Röntgen findet sich eine sehr variable Morphologie, die abhängig ist von Größe,

Lokalisation, Grad der Verknöcherung und Kalksalzgehalt sowie dem Alter des Patienten.

Meist zeigen sich scharf abgegrenzte Veränderungen mit mehr oder weniger dickem

Sklerosesaum.

Der Knochen erscheint aufgetrieben mit stark verdünnter Kompakta. Es finden sich

teilweise seifenblasenartige Muster, zystische Veränderungen, Vielkammerigkeit und

grobe Spongiosazüge bei älteren Herden. Spontanfrakturen oder Looser`sche

Umbauzonen sowie Periostreaktionen mit beginnender oder erfolgter Frakturierung

können beobachtet werden.

Zur Erfassung des Verteilungsmusters und des Aktivitätsgrades ist die Szintigrafie

indiziert; hier findet sich eine umschriebene Mehrspeicherung der Herde. Eine Klärung

monostotisch oder polyostotisch ist somit in den meisten Fällen möglich, ohne dass ein

Ganzkörper-Röntgen-Skelettstatus mit hoher Strahlenbelastung notwendig wird. Eine

weiterführende Diagnostik mittels CT oder MRT zur Beurteilung einzelner Läsionen

(Dignität) kann in Einzelfällen erforderlich sein.

Eine Biopsie ist nur bei klinisch-radiologisch unklaren Fällen indiziert, es findet sich ein

faserreiches, relativ zellarmes Bindegewebe mit wirbeliger Struktur und vielen schlanken

Faserknochenbälkchen sowie unreifen Knochenstrukturen (Geflechtknochenbälkchen

ohne Osteoblasten).

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Laboruntersuchungen sind bei polyostotischer Form im Rahmen der Abklärung von

Endokrinopathien (McCune Albrigth Syndrom?) und Ausschluss sekundärer Osteopathien

indiziert.

Differenzialdiagnosen

Bei monostotischer Form: juvenile Knochenzyste, aneurysmatische Knochenzyste, nichtossifizierendes

Fibrom. Seltener osteofibröse Dysplasie Campanacci, benignes

Histiozytom, hochdifferenziertes zentrales Osteosarkom, malignes fibröses Histiozytom

und Adamantinom.

Polyostotische Formen können im Rahmen von Syndromen auftreten.

Syndromatische Formen der Fibrösen Dysplasie sind das McCune-Albright Syndrom

bestehend aus der Trias: polyostotische Fibröse Dysplasie, cutanen

Hyperpigmentierungen (Cafe´aut lait-Flecke - oft in der Umgebung der ossären

Veränderungen) sowie endokrine Dysregulationen, die u.a. zur Pubertas praecox führen

können sowie das Mazabraud-Syndrom, bestehend aus Fibröser Dysplasie und

intramuskulären Myxomen. Das McCune-Albright-Syndrom betrifft vorwiegend Mädchen

und umfasst ca. 2-3 % aller fibrösen Dysplasien.

Therapie

Es besteht eine nur relative OP-Indikation. Bei symptomloser monoostotischer

Lokalisation erfolgt nur die Beobachtung; eine OP ist nur bei persistierenden

Beschwerden, drohender oder stattgehabter Fraktur indiziert. Diese beinhaltet die

Kürettage und ggf. Spongiosaplastik oder eine Anlagerung eines kortikospongiösen

Spans, ggf. Teilresektion stark betroffener Knochenabschnitte; Korrekturosteotomie sind

bei starker Deformität erforderlich. Medikamentöse Therapien sind umstritten. In der

Literatur finden sich Kasuistiken und kleinere Studien mit möglicherweise geringerer

Progression nach Bisphosphonat-Behandlung (Cave Nebenwirkungsspektrum der

Bisphosphonattherapie). Als wesentliche positive Effekte wurden Schmerzreduktion und

Knochendichte-Zuwachs beschrieben.

Prognose

Hohe Rezidivrate und nur selten auftretende maligne Transformation charakterisieren die

Prognose.

Literatur:

Kitagawa Y, K Tamai, H Ito; Oral alendronate treatment for polyostotic fibrous dysplasia:

a case report.

J Orthop Sci. 9(5):521-5 (2004)

Pollandt K, C Engels, M Werner, G Delling; Fibröse Dysplasie. Der Pathologe 23(5):

351–356 (2002)

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Thema Osteomyelosklerosen

Lektion 4: PD Dr. Andreas Roth

Definition

Die Osteomyelosklerose wird auch als Osteomyelofibrose, Osteomyeloretikulose,

Myelosklerose, Myelofibrose mit myeloider Metaplasie oder chronische idiopathische

Myelofibrose bezeichnet. Man unterscheidet primäre und sekundäre

Osteomyelosklerosen. Bei dem Krankheitsbild kommt es zu einer generalisierten

Verdrängung des Knochenmarkraums durch eine progrediente Fibrosierung mit Bildung

von Bindegewebe und Faserknochen. Dies führt zu einer fortschreitenden

Markverdrängung und Markinsuffizienz. Daraus resultiert eine Insuffizienz der medullären

Hämatopoese mit konsekutiver Steigerung der extramedullären Blutbildung in Milz,

Leber, Lymphknoten und anderen Organen. Daraus resultiert eine Freisetzung unreifer

Vorstufen der Erythro- und Granulozytopoese.

Ätiologie/Pathogenese

Die Ätiologie der primären Osteomyelosklerose ist ungeklärt. Eine sekundäre

Osteomyelosklerose kann sich bei myeloproliferativen Erkrankungen entwickeln, so bei

Polycythaemia vera oder bei chronisch myeloischer Leukäme oder Haarzell-Leukämie.

Seltener treten sie auf bei malignen Lymphomen oder beim malignen Histiozytom.

Weitere Ursachen für eine Osteomyelosklerose sind Schädigungen des Knochenmarks (z.

B. bei Blei-, Phosphor-, Fluor-, Kohlenwasserstoffintoxikationen), zytostatische Therapien

und die chronische Osteomyelitis. Wahrscheinlich kommt es bei der Erkrankung zu einer

Stammzellschädigung (klonale Erkrankung der Hämatopoese), welche zu einer

Vermehrung abnormer Vorstufen der myelo- und erythropoetischen Reihe führt (insbes.

der Megakaryozyten). Durch deren Zerfall treten eine Hemmung der Aktivität der

Kollagenasen und eine Stimulierung der Kollagenfaserbildung auf. Dadurch kommt es zu

einer zunehmenden Fibrosierung des Markraums mit Verdrängung der blutbildenden

Zellen. Die Erkrankung führt zur Panzytopenie und vermehrten extramedullären

Hämatopoese. Es handelt sich um ein seltenes Krankheitsbild mit einer von 0,5 bis 1,5

pro 100000 Einwohner. In Deutschland treten jährlich ca. 1200 Fälle auf.

Klinik

Die Erkrankung befällt fast nur Erwachsene, vorzugsweise im 5. und 6. Lebensjahrzehnt.

Dabei gibt es keine Bevorzugung des Geschlechts. Als generalisierte Erkrankung sind alle

Skelettabschnitte betroffen. Als allgemeine Symptome finden sich im Frühstadium

Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Blässe, Appetitverlust und Thromboembolien. Im

Spätstadium treten Infektionen und hämorrhagische Komplikationen auf.

Gastrointestinale Symptome sind Splenomegalie, Hepatomegalie, portale Hypertension

und Ösophagusvarizen. Als ossäre Symptome finden sich diffuse Knochen-, Muskel- und

Gelenkschmerzen, ähnlich wie sie bei rheumatischen Beschwerden auftreten.

Diagnostik

Das Röntgen ist anfangs unauffällig, später finden sich eine Verdickung der Kortikalis,

herdförmige, eine fleckige Sklerosierung der Spongiosa sowie eingestreute fleckige

Aufhellungen. Die radiologischen Veränderungen betreffen vor allem die Diaphysen der

langen Röhrenknochen, sie treten weniger an den Epiphysen auf.

Das Labor zeigt im Frühstadium eine Erhöhung der Erythrozyten und der Thrombozyten.

Später finden sich eine Anämie und eine Thrombozytopenie. Im Differenzialblutbild zeigt

sich eine Linksverschiebung der Granulopoese. Hier treten unreife Vorstufen und

Myeloblasten auf. Die Erythrozyten weisen typische Veränderungen auf

[Anisopoikilozytose, Dakryozyten (Tränentropfzellen)], es finden sich unreife Vorstufen

(Erythroblasten, Retikulozyten). Die alkalische Leukozytenphosphatase und das LDH im

Serum sind erhöht. Im Urin ist Hydroxyprolin erhöht.

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Bei der Knochenmarkspunktion (Beckenkamm mit Jamshidi-Nadel, richtungsweisende

Maßnahme in der Diagnostik) zeigen sich im Initialstadium eine Verdrängung des

Knochengewebes durch retikuläres Bindegewebe (Osteomyeloretikulose) und ein

unregelmäßiges Netzwerk aus Kollagenfasern. Es finden sich eine Vermehrung und ein

Pleomorphismus der Megakaryozyten. Später ist Faserknochen nachweisbar

(Osteomyelosklerose).

Differenzialdiagnostisch muss an andere myeloproliferative Erkrankungen wie die

Polycythaemia vera, die chronisch myeloische Leukämie, eine Osteopetrosis congenita

und tarda, diaphysäre Dysplasien, die Osteopoikilie und osteoblastische Metastasen

gedacht werden.

Therapie

Eine kausale Behandlung der Erkrankung ist nicht bekannt. Symptomatisch erfolgt die

Substitution von Erythrozytenkonzentraten. Weiterhin eine Androgentherapie

(Fluoxymesteron, 2x10 mg/Tag) und die Gabe von Prednisolon (30 mg/Tag; Reduzierung

nach einem Monat). Dies hilft bei 40 % der Patienten. Bei symptomatischer

Splenomegalie mit Anämie und portaler Hypertension werden die Radiatio oder

Zytostatika (Hydroxylharnstoff, 2x500/mg/Tag) empfohlen.

Prognose

Infolge einer aplastischen Anämie tritt nach 10 bis 20 Jahre nach Beginn der Erkrankung

der Tod ein. Ein Drittel der Erkrankungen geht terminal in eine Polyzytämie oder

Leukämie über.

Literatur

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Orthopädie und Traumatologie. Springer. 2011.

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Thema: M. Forestier

Lektion 5: PD Dr. Andreas Roth

Definition

Der Morbus Forestier wird auch als disseminierte idiopathische Skeletthyperostose, DISH-

Syndrom oder Spondylosis hyperostotica bezeichnet. Die Erkrankung ist gekennzeichnet

durch eine sog. osteoplastische Diathese (Neigung zur Knochenbildung) mit

definitionsgemäß gussartigen Verkalkungen und Verknöcherungen entlang der

anterolateralen Seite von mindestens vier oder mehr aufeinanderfolgenden

Wirbelkörpern. Beim M. Forestier finden sich keine Randzacken und die Veränderungen

befallen nicht nur verschlissene Wirbelsäulenabschnitte. Gelegentlich finden sich auch

hyperostotische Reaktionen an anderen Gelenken, wie den Kostovertebral- und

Sternoklavikulargelenken, seltener an den großen Gelenken.

Ätiologie/Pathogenese

Die Ätiologie der Erkrankung ist nicht bekannt. Sie tritt gehäuft beim Diabetes mellitus

auf. Die Inzidenz beträgt


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Literatur

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Zacher J, Hiepe F: Interdisziplinäre klinische Rheumatologie. 2. Auflage. Springer 2008.

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Hypoparathyreoidismus - Pseudohypoparathyreoidismus

Lektion 6: Prof. Dr. Jörg Seidel

Definition

Beim Hypoparathyreoidismus handelt es um eine Unterfunktion der Nebenschilddrüsen

durch verminderte Bereitstellung oder Wirkung von Parathormon. Dieser tritt idiopathisch

oder nach operativer Entfernung der Epithelkörperchen z.B. bei Strumektomie bzw.

infolge autoimmuno-logischer Prozesse auf. Unterschieden wird eine Fehlfunktion der

Nebenschilddrüsen mit verminderter PTH-Produktion (primärer HP -idiopathische Form,

autoimmune Form), von einer Endorganresistenz gegenüber PTH (Pseudo-

Hypoparathyreoidismus, PHP -Typen Ia, Ib und II). Ein Hypoparathyreoidismus kann

sich auch syndromatisch im Rahmen eines Di George-Syndroms manifestieren.

Ätiologie und Pathogenese

Die idiopathische Form des primären Hypoparathyreoidismus tritt sporadisch bei

Jugendlichen oder jungen Erwachsenen auf und führt u.a. zur Verzögerung der

Ausreifung der Zahnanlage.

Ein parathyreopriver HP zeigt sich postoperativ (transient 5-20%, persistierend 1-4%).

Schädigungen der Nebenschilddrüsen durch Strahlen, beispielsweise nach

Radiojodtherapie sind demgegenüber eher selten. Autoimmunologische Manifestationen

werden isoliert oder im Rahmen von Syndromen (z.B. Blizzard-Syndrom: Polyglanduläres

Autoimmunsyndrom Typ I) beobachtet. Funktionell findet sich ein Hypoparathyreoidismus

z.B. bei schwerer Hypomagnesämie oder neonatal bei unreifen Frühgeborenen,

maternalem Hyperparathyreoidismus oder maternalem Diabetes. Der

Pseudohypoparathyreoidismus (PPHP) ist durch Hormonresistenz bzw. vermindertes

Ansprechen gegenüber exogenem bzw. endogenem Parathormon charakterisiert. Ein

sekundärer Hypoparathyreoidismus kann im Rahmen von im Rahmen von

Speicherkrankheiten (Amyloidose, Hämochromatose) auftreten.

Der Schlüssel der gestörten Funktion und damit auch zum Verständnis der Unterformen

des Pseudohypoparathyreoidismus liegt in der komplexen Funktion des Gs-alpha-

Proteins.

Funktionsverlust-Mutationen der Gs-alpha-Isoform führen zu einem

Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia (PHP1A), Pseudopseudohypoparathyreoidismus

(PPHP) oder einer progressiven ossären Heteroplasie (POH). Der PHP1A ist charakterisiert

durch eine Endorganresistenz gegenüber Parathormon, TSH und Gonadotropinen.

Darüber hinaus zeigen die Patienten Symptome der Albrightschen hereditären

Osteodystrophie (AHO) wie Kleinwuchs, Fettsucht, ein rundes Gesicht, subkutane

Ossifikationen und Brachydaktylie. Einige Betroffene sind zusätzlich mental retardiert.

Der PPHP ist dagegen nur durch die Symptome der AHO charakterisiert, während die

Hormon-Resistenz fehlt. Ätiologischer Unterschied zwischen beiden Störungen ist, dass

bei dem PHP1A der Gendefekt auf dem maternalen Allel und bei dem PPHP auf dem

paternalen Allel liegt, so dass jeweils nur das andere Allel exprimiert wird. Die POH wird

dagegen als Extremform des PPHP angesehen, da die Mutationen dieselben sind und

ebenfalls das paternale Allel inaktiviert ist. Die Ossifikationen der Haut beginnen bereits

im Säuglingsalter, gefolgt von einer ausgeprägten Verknöcherung im Bereich der tiefen

Muskeln und Faszien. Die Symptome der AHO werden dagegen bei diesen Patienten oft

nicht beobachtet. Bei Patienten mit einer PHP1A und gleichzeitiger milder Ausprägung der

AHO, aber ohne inaktivierende Gs-alpha-Mutation sind Methylierungsdefekte

insbesondere des Exons 1A identifiziert worden.

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Diagnostik

Die häufigste Ursache des Hypoparathyreoidismus ist die Mitentfernung von

Nebenschilddrüsen bei Schilddrüsenoperationen. Deshalb besitzt die Anamnese hier einen

besonders hohen Stellnwert.

Ein Hypoparathyreoidismus kann jedoch auch in syndromatischer Form bereits im

Kindesalter auftreten, z.B. beim Di-George-Syndrom (Nebenschilddrüsenaplasie,

Thymushypoplasie, evtl. Anomalie der großen Gefäßabgänge) oder sich im Rahmen einer

multiplen endokrinen Autoimmunerkrankung manifestieren.

Klinisch finden sich bei ausgeprägter Hypokalzämie tetanische Anfälle. Der

Kalziummangel führt zur „Pfötchenstellung“ der Hände und Krämpfen der Füße, Waden

und des Rückens. Weiterhin treten häufig Bauchschmerzen, Darmspasmen und

Obstipationen, sowie Parästhesien auf. Im Kindesalter finden sich Kleinwuchs,

Zahnanomalien und eine Nagelbrüchigkeit. Beim Erwachsenen fallen Katarakt sowie

psychische Veränderungen auf. Weiterhin zeigt sich eine trockene spröde Haut. Das

Chvostek-Zeichen ist positiv (Beklopfen des Stammes des N. facialis 1-2 cm ventral des

Ohrläppchens, bei anschließender Kontraktion der Gesichtsmuskulatur ist das Zeichen

positiv). Das Trousseau-Zeichen ist positiv wenn nach einigen Minuten nach Anlegen

einer Blutdruckmanschette am Arm mit arteriellem Mitteldruck eine Pfötchenstellung

auftritt, im EKG fallen QT-Verlängerung auf.

Beim Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia (PHP1A), werden zumeist klinische Zeichen

der here-ditären Osteodystrophie nach Albright (AHO) beobachtet.

Radiologisch zeigen sich an Schädel und WS eine Basalganglienverkalkung,

Hyperostosen und Osteosklerosen. Im Labor findet sich eine Hypokalzämie

(Leitsymptom!), oft in Kombination mit Hypophosphatämie, das Kalzium im Urin ist

erhöht. Parathormon (PTH) im Serum ist erniedrigt oder nicht nachweisbar. Beim

Pseudohypoparathyreoidismus ist PTH erhöht.

Differenzialdiagnosen

Hierzu zählen Hypokalzämien anderer Ursachen sowie funktionelle Formen des Hypoparathyreoidismus

z.B. bei Hypomagnesämie, Alkoholabusus und Diuretika-

Langzeitgebrauch.

Therapie

Akuttherapie mit 10-40 ml 10% Calcium i.v. über 10-15 min (Calciumglukonat- 1 Amp:

10 ml-4,5 mmol/l-90mg). Es folgt die Erhaltungstherapie mit oraler Substitution von

Calcium (500-2.000 mg/d) sowie Vitamin D3 (20.000-100.000 IE/d entspricht 0,5-2,5

mg/d) für 4-8 Wochen oder Vitamin D-Metaboliten (Alfacalcidol 0,5-2,0 µg/d; Calcitriol

0,5-2,0 µg/d) für 1 Woche, Magnesium-Substitution, Gabe von Thiaziden zur Senkung

der renalen Kalziumausscheidung. Alternative Therapien: PTH-Substitution, NSD-

Transplantation, Ernährung: Phosphatarme Diät.

Regelmäßige Therapiekontrollen sind erforderlich (Serum Calcium -initial wöchentlich,

später 1/Quartal, jährlich Nierensonografie z.A. Nephrocalcinose, Augenarzt alle 2 Jahre),

EKG bei akuter Symptomatik (cave QT-Verlängerung), Notfallausweis mit Empfehlung

zur Akuttherapie.

Prognose

Ziele der medikamentösen Dauer-Behandlung sind das Erreichen einer klinischen

Beschwerdefreiheit und die Vermeidung funktioneller Folgen sowie von

Organkomplikationen; Calcium-Serumzielbereich 2,0-2,3 mmol/l. Das Erreichen des

Therapieziels ist wesentlich für die Prognose. Die gleichzeitige Einnahme von mehreren

Medikamenten erschwert jedoch die Compliance. Engmaschige Kontrollen der

Serumelektrolyte (Na, K, Ca, Mg, P) sind insbesondere bei digitalisierte Patienten

erforderlich.

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Literatur:

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Calcitonin.

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Osteodystrophia deformans

Lektion 7: Prof. Dr. med. Klaus M. Peters

Die Osteodystrophia deformans wird auch häufig nach ihrem Erstbeschreiber, Sir James

Paget als Morbus Paget bezeichnet. Beim Morbus Paget handelt es sich um eine

lokalisierte mono- (1/3) oder polyostrotisch (2/3) auftretende progressive Osteopathie

mit übermäßigem Knochenumbau („Umbauanarchie“). Es resultiert eine Minderwertigkeit

des Knochens. Am häufigsten wird die Erkrankung im Bereich des Beckens und selten an

LWS, Femur, Tibia und Schädel festgestellt. Die Ätiologie ist unklar. Diskutiert wird eine

chronische paramyxovirale Infektion oder genetische Ursachen (SQSTM1-Gen). Der

Morbus Paget ist nach der Osteoporose die zweithäufigste Knochenerkrankung, wobei

eine familiäre Häufung festzustellen ist. Sie kommt am häufigsten in England vor, bei

Asiaten und Afrikanern ist sie am seltensten. Ihre Prävalenz liegt in West-Europa bei 1-

2% der über 40-jährigen Menschen. Der Morbus Paget wird nur in etwa 30% zu

Lebzeiten diagnostiziert. Er hat seinen Altersgipfel jenseits des 40. Lebensjahres und tritt

bei Männern häufiger als bei Frauen auf.

Klinik:

Das klinische Erscheinigungsbild weist insbesondere Knochen- und/oder

Gelenkschmerzen auf. Typisch ist auch eine Verformung des Skelettes und eine

Verbiegung der langen Röhrenknochen. Es treten sekundäre Arthrosen durch

Deformierung im Skelettsystem auf. Infolge einer gesteigerten Durchblutung ist eine

lokale Hyperthermie festzustellen. Bei inkompletten oder kompletten Frakturen steht der

Periost-Schmerz im Vordergrund. Neurologische Komplikationen (z.B. Taubheit oder

Rückenmarkkompressionen) kommen vor. Ca. 1/3 der Patienten mit Morbus Paget sind

aber zeit ihres Lebens asymptomatisch.

Diagnostik:

Zur Sicherung der Diagnose eignen sich Nativ-Röntgen, die Knochenszintigraphie,

laborchemische Untersuchungen und in unklaren Fällen die Knochenbiopsie. Im Labor

besteht typischerweise eine erhöhte alkalische Phosphatase, wobei hier ein Ausschluss

einer Erhöhung der AP durch Lebererkrankungen folgen muss. Typisch ist auch eine

vermehrte Ausscheidung von Pyridiniumcrosslinks im Urin.

Stadieneinteilung des M. Paget:

Das röntgen-morphologische Bild lässt eine Stadieneinteilung zu. Das Stadium I ist

charakterisiert durch eine osteolytische oder auch „heiße Phase“. Hier findet sich eine

unkontrollierte Stimulation des osteoklastären Knochenabbaus. Es resultiert eine

Osteoporose mit einzelnen Wirbelkörpersinterungen, umschriebene flächenhafte

Demineralisation am Schädel und V-förmige, sich von den Meta- und Diaphysen

ausbreitende Demineralisation der Röhrenknochen. Das Stadium II wird als Umbau- oder

Intermediärphase bezeichnet. Hier findet sich ein Mischbild auch osteolytischen und

osteosklerotischen Bezirken sowie eine reaktive Verstärkung mit Auftreibung des

Knochens mit Volumenzunahme. Befall der Wirbelsäule lässt sich die Symptomatik des

engen Spinalkanals feststellen. Die Kortikalis verbreitert sich mit vergröberter

Knochenstruktur und Betonung der Vertikaltrabekel. Die mechanische Kompetenz des

Knochens ist trotz verdickter Trabekel vermindert.

Im Stadium III (kalte Phase) findet sich eine Verbreiterung und Vergröberung der

Struktur mit unscharfer Abgrenzung zwischen Kortikalis und Spongiosa. Typisch ist die

aufgelockerte Struktur mit Merkmal der Sklerosierung. Alle drei Phasen können

nebeneinander auftreten.

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Differenzialdiagnosen:

Die fibröse Dysplasie grenzt sich vor allem durch den Befall nur einzelner Knochen ab.

Ein Lymphom weist eine dichtere und homogenere Struktur bei Befall einzelner

Wirbelkörper auf. Der Hämangiomwirbel unterscheidet sich durch eine meist fehlende

Rahmenstruktur ohne Volumenzunahme. Bei der familiären idiopathischen

Hypophosphatasie sind die gelenknahen Teile der Knochen meist nicht befallen. Die

Wirbelkörperveränderungen bei einem Hyperparathyreodismus lassen sich manchmal zu

denen eines Morbus Paget schwer abgrenzen. Hier erfolgt die Differenzialdiagnose

laborchemisch.

Therapie:

Das therapeutische Ziel bei Morbus Paget ist eine Osteoklastenhemmung,

Schmerzreduktion sowie die Verhinderung von Deformierungen.

Die Hemmung der pathologisch gestalteten Osteoklastenaktivität gelingt durch den

Einsatz von Bisphosphonaten, Calzitonin oder Denosumab. Ergänzend bieten sich

physikalische Maßnahmen und Analgetika an. Operative Eingriffe sollten nur in

Einzelfällen, z.B. zur Achskorrektur oder bei Gelenkersatz erwogen werden. Bei einer

vorgesehenen Therapie mit Bisphosphonaten kann es aufgrund der bekannten schlechten

intestinalen Resorbierbarkeit sinnvoll sein, zunächst mit einer i.v.-Gabe zu beginnen. Hier

bietet sich z.B. die einmalige Gabe von 5 mg Zoledronat i.v. an. Bei den oralen

Bisphosphonaten ist die Gabe von Residronat mit 30 mg pro Tag über einen Zeitraum

von 3-6 Monaten am weitesten verbreitet. Weitere Bisphosphonate mit Zulassung zur

Behandlung des M. Paget sind Clodronat (200 mg pro Tag i.v. als Stoßtherapie über 5

Tage oder 800-1600 mg per oral über 6 Monate), Residronat 5-20 mg/kg per oral über 6

Monate oder Pamidronat 60 mg alle vier Tage i.v.

Komplikationen:

Zu den typischen Komplikationen eines Morbus Paget gehören Deformierungen der

betroffenen Knochen, Frakturen, eine Schädelvergrößerung sowie neurologische

Kompressionssyndrome. Weiterhin bekannt ist die Neigung zu Nierensteinen aufgrund

einer Hyperkalziurie sowie die Schwerhörigkeit bei Schädelbefall. Ursache hierfür ist eine

Schallleitungsstörung durch ankylosierende Ohrknöchelchen oder eine

Innenohrschwerhörigkeit durch Kompression des achten Hirnnervens. Das Risiko einer

sarkomatösen Entartung beim Morbus Paget liegt unter 1%.

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Juvenile Hyperphosphatasämie

Lektion 8: Prof. Dr. Jörg Seidel

Definition

Die juvenile Hyperphosphatasämie ist eine angeborene ossäre Erkrankung mit massiv

gesteigertem Knochenumsatz. Sie wird in der Literatur auch synonym als Juvenile

Hyperphosphatasie,

Hyperostosis Corticalis Deformans Juvenilis (HCDJ), Juveniler Mb. Paget und

Osteoektasie mit Macrocranium bezeichnet.

Ätiologie und Pathogenese

Es handelt sich um eine seltene modellhafte Knochenerkrankung, die die immense

Bedeutung von Faktoren der Knochenumsatz-Regulation für die Entwicklung eines

physiologischen stabilen und normal konfigurierten Knochens verdeutlicht.

In der Pathogenese liegt eine Knochenumsatzstörung mit massiver Erhöhung von

Knochenaufbau-und –Abbau-Parametern vor. Die Bezeichnung Juvenile

Hyperphosphatasämie (Hyperphosphatasie) drückt aus, dass laborchemisch eine

deutliche Erhöhung der Alkalischen Phosphatase im Serum besteht; so ist insbesondere

die Knochen-Alkalische Phosphatase (B-AP, Ostase) massiv (bis 100 fach) erhöht. Bei der

näheren Betrachtung von Knochenumsatzparametern fällt jedoch auf, dass gleichzeitig

eine ausgeprägte Erhöhung von Hydroxyprolin und der Pyridinium-Crosslinks (Pyd, DPyd)

im Urin und der Crosslaps im Serum vorliegt, so dass neben einem erhöhten

Knochenaufbau auch ein deutlich erhöhter Knochenabbau besteht. Ätiologisch können bei

Patienten mit dieser Knochenumsatzstörung Veränderungen im Couplingsystem

RANK/Osteoprotegerin(OPG)/RANK-Ligand nachgewiesen werden. Die Mehrzahl der

Patienten weist inaktivierende Mutationen im den Knochenumsatz bremsenden Faktor

OPG auf.

Diagnostik

Nach zunächst unauffälliger somatischer Entwicklung in den ersten 2-3 Lebensjahren

treten im Kleinkindalter beginnend zunächst kortikale Hyperostosen auf, die zur

Verdickung der langen Röhrenknochen mit pathologischen Frakturen führen können.

Gleichzeitig zeigt der Schädelknochen eine Tendenz zur Verdickung, so dass klinisch ein

Makrozephalus (Marocranium) imponiert. Das Einmauern von Hirnnerven kann zur

Schwerhörigkeit und Visusminderung führen. Im weiteren Verlauf, bereits präpubertär

beginnend, stehen osteolytische und deformierende Knochenveränderungen im

Vordergrund, so dass die Funktion des Skelettsystems als Stütz- und Bewegungsapparat

deutlich eingeschränkt wird. Folgen sind verminderte Mobilität, progrediente

Gelenkkontrakturen bis zur Gehunfähigkeit und Rollstuhlpflichtigkeit.

Im Röntgen finden sich 2 unterschiedliche Erkrankungsphasen: 1. Die Hyperostotische

Phase mit Corticalsverdickung der langen Röhrenknochen und Makrocranium der

Schädelknochen, 2. Die Osteolytische Phase mit osteolytisch-cystisch deformierenden

Veränderungen bei größer Ähnlichkeit zu den radiologischen Veränderungen des Mb.

Paget. Histologisch sind ein unreifer Geflechtknochen mit massiver Vermehrung von

Osteoblasten und Osteoklasten, bei gleichzeitig deutlich erhöhter Anzahl von Bone

Forming Units (BFU) auffällig.

Differenzialdiagnosen

Mb.Paget

Fibröse Dysplasie

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Therapie

Der frühzeitige Einsatz von Bisphosphosphonaten im Kindesalter kann ggf., die

Krankheitsmanifestation verhindern, der spätere Einsatz Progression und Komplikationen

mindern.

Prognose

Unter Bisphosphonat-Therapie – Erreichen eines stabilen klinischen und ossären Status

ohne wesentliche Progredienz. Experimentell ist der Einsatz von RANK-Ligand

Antagonisten erfolgversprechend, auch der effiziente Einsatz von biotechnologisch

hergestelltem Osteoprotegerin (rhOPG) ist belegt.

Literatur:

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