Pfeilschifter, J. OSTEOPOROSE UPDATE 03_12.pdf - OSTAK

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Pfeilschifter, J. OSTEOPOROSE UPDATE 03_12.pdf - OSTAK

Osteoporose

Update 217

In der Rubrik „Osteoporose-Update“ referiert

und kommentiert Herr Prof. Dr. Johannes

Pfeilschifter, Essen, für Sie aktuelle internationale

Literatur.

Vergleich der Effizienz von

Denosumab mit anderen

Osteoporosetherapeutika

mittels Mixed Treatment

Comparison

Freemantle N, Cooper C, Diez-Perez A et al. Results of

indirect and mixed treatment comparison of fracture

efficacy for osteoporosis treatments: a meta-analysis.

Osteoporos Int 2012 Jul 26. [Epub ahead of print]

Evidenzgrad 1+ SIGN

Fragestellung und Methoden: Freemantle

et al. haben mit Hilfe metaanalytischer

Techniken (Metanalysen, adjustierte indirekte

Vergleiche und Mixed Treatment

Comparison [MTC]) die relative Effizienz

von Osteoporosetherapeutika in Bezug auf

die Frakturrate untersucht. In die Analyse

wurden randomisierte kontrollierte Studien

in Europa zugelassener Osteoporose -

therapeutika mit Frakturendpunkt einbezogen.

Geeignete englischsprachige Studien

wurden mittels MEDLINE, EMBASE,

dem Cochrane Central Register of Controlled

Trials (CENTRAL) und dem Cumulative

Index to Nursing and Allied Health Literature

(CINAHL) identifiziert und von

zwei Reviewern in Bezug auf das Studiendesign,

die Charakteristika der Studienteilnehmer,

die Art der Intervention, die

Frakturrate und unerwünschte Wirkungen

analysiert. In die Sensitivitätsanalysen

wurden auch Studien eingeschlossen, die

Frakturen nur als unerwünschte Wirkungen

erfasst haben. In den Metaanalysen

wurde die Effizienz jedes Therapeutikums

gegenüber Placebo verglichen. In den

adjustierten indirekten Vergleichen und

den Mixed Treatment Comparisons wurde

das Frakturrisiko postmenopausaler Frauen

unter einer Therapie mit Denosumab

mit dem Frakturrisiko unter einer Therapie

mit anderen Osteoporosetherapeutika

verglichen.

Ergebnisse: Von 213 identifizierten Studien

erfüllten 34 RCTs alle Einschlusskriterien

und wurden in die Analysen einbezogen.

Die Random Effects Metaanalysen

zeigten für alle untersuchten Therapeutika

mit Ausnahme von Etidronat eine signifikante

Reduktion der Inzidenz von Wirbelkörperfrakturen

gegenüber Placebo. Für

Denosumab, Risedronat und Zoledronat

fand sich zudem eine signifikante Reduktion

der Inzidenz sowohl nichtvertebraler

Frakturen als auch proximaler Femurfrakturen.

Für Alendronat, Strontiumranelat

und Teriparatid fand sich eine signifikante

Reduktion nichtvertebraler Frakturen. In

den Mixed Treatment Comparisons war

die Inzidenz morphometrischer vertebraler

Frakturen unter einer Therapie mit

Denosumab niedriger als unter einer

Therapie mit Strontiumranelat (RR 0,45;

95 % KI 0,29–0,68), Raloxifen (RR 0,51;

95 % KI 0,33–0,81), Alendronat (RR 0,56;

95 % KI 0,36–0,86) oder Risedronat (RR

0,52; 95 % KI 0,33–0,82). Bezüglich der

Inzidenz klinischer Wirbelkörperfrakturen,

nichtvertebraler Frakturen und proximaler

Femurfrakturen ließ sich bei sehr

großen Konfidenzintervallen kein signifikanter

Unterschied in der Therapieeffizienz

nachweisen.

Schlussfolgerung: Die Autoren folgern,

dass die für eine Osteoporose zugelassenen

Therapeutika Unterschiede in Hinblick auf

die relative Therapieeffizienz aufweisen.

Kommentar

Im Hinblick auf die Problematik der Durchführung

von Head-to-Head-Therapiestudien

in Bezug auf Frakturendpunkte wird indirekten

Vergleichen der Therapieeffizienz verschiedener

Osteoporosetherapeutika zukünftig

eine immer größere Rolle zukommen.

Zu den methodisch am besten begründeten

und auch vom IQWiG für eine Mehrnutzenbewertung

methodisch akzeptierten Verfahren

gehören die „Mixed Treatment Comparisons“.

In der vorliegenden Arbeit wird auf der

Basis von „Mixed Treatment Comparisons“

bei postmenopausalen Frauen mit einer Osteoporose

erstmals die Effizienz der Fraktursenkung

von Denosumab und anderer zugelassener

Osteoporose therapeutika miteinander

verglichen. Durch die notwendige Berücksichtigung

der Unterschiede der Grundcharakteristika

zwischen den eingeschlossenen

RCTs sind die Konfidenzintervalle deutlich

größer als bei Head-to-Head Studien, so

dass angesichts der Heterogenität der Studien

z. T. sehr große Unterschiede in der Effizienz

oder sehr große Fallzahlen notwendig

wären, um Unterschiede in der Effizienz zu

belegen. So lassen sich in der aktuellen Analyse

keine Unterschiede der Effizienz von Denosumab

gegenüber anderen Osteoporosetherapeutika

in Bezug auf vertebrale klinische

Frakturen, nichtvertebrale Frakturen

und proximale Femurfrakturen belegen. In

Bezug auf die Inzidenz morphometrischer

vertebraler Frakturen zeigt die Analyse aber

eine etwa 50 % höhere Effektivität der Frakturvermeidung

im Vergleich zu Raloxifen,

Strontiumranelat und den oralen

Bisphosphonaten, während die Effizienz für

Zoledronat und Teriparatid in Bezug auf die

Verminderung der Inzidenz morphometrischer

vertebraler Frakturen ähnlich ausfiel.

Bei der Bewertung der Ergebnisse ist zu berücksichtigen,

dass auch die Ergebnisse der

„Mixed Treatment Comparisons“ kritisch von

den jeweiligen Studienbedingungen abhängen

und dass die Effizienzunterschiede bei

identischen Studienbedingungen möglicherweise

unterschiedlich ausgefallen wären. In

den für die Analyse zugrundegelegten RCTs

der oralen Bisphosphonate war z. B. die

Vitamin-D- Supplementierung deutlich geringer

als in den Studien zu Zoledronat oder Denosumab.

In der FIT-Studie erhielten die Teilnehmer

z. B. nur 250 IE Vitamin D 3 täglich,

und nur dann, wenn die Kalziumzufuhr kleiner

als 1000 mg täglich geschätzt wurde.

Messungen der Serumkonzentrationen von

25-Hydroxy-Vitamin D 3 werden nicht berichtet.

In der für die Effizienzbeurteilung von Denosumab

maßgeblichen FREEDOM-Studie

© Schattauer 2012 Osteologie 3/2012


218

Osteoporose

Update

wurden Teilnehmer mit einer Hydroxy-Vitamin

D 3 -Serumkonzentration < 12 ng/ml dagegen

ausgeschlossen und Teilnehmer mit einer

Serumkonzentration von 12 bis 20 ng/ml

oder > 20 ng/ml erhielten 800 IE Vitamin D 3

täglich, bzw. mindestens 400 IE Vitamin D 3

täglich. Es ist daher gut denkbar, dass viele

der damaligen Studienteilnehmer der FIT-

Studie einen Vitamin-D-Mangel aufgewiesen

haben, der wiederum aufgrund der Daten

von prospektiven Kohortenstudien als einer

der wesentlichen Einflussfaktoren einer verminderten

Therapieeffizienz postuliert wird.

Die Studienergebnisse einiger der in die Analyse

einbezogenen älteren historischen Studien

sind aufgrund dieser unterschiedlichen

Studienbedingungen auch nach Adjustierung

für Unterschiede in den Patientencharakteristika

somit nur bedingt vergleichbar. Die Überlegenheit

von direkten Head-to-Head-Studien

in Bezug auf den Vergleich einer Therapieeffizienz

bleibt aufgrund der Vermeidung solcher

möglicher ungleich verteilter Einflussfaktoren

sicherlich unbestritten. Unter kritischer

Berücksichtigung und Bewertung möglicher

Limitationen sollten die Ergebnisse der

hier publizierten Mixed Treatment Comparisons

aber durchaus in die Entscheidungsfindung

der individuellen Osteoporosetherapie

einfließen.

Zunahme der Inzidenz

atypischer Femurfrakturen

mit der Zeitdauer einer

Bisphosphonattherapie

Dell RM, Adams AL, Greene DF et al. Incidence of

atypical nontraumatic diaphyseal fractures of the

femur. J Bone Miner Res 2012 Jul 26. doi:

10.1002/jbmr.1719. [Epub ahead of print]

Evidengrad 2+ SIGN

Fragestellung und Methoden: Dell et al.

haben bei 1 835 116 Patienten in einem

Alter von 45 und mehr Jahren, die in das

„Healthy Bones Program“ der Kaiser Southern

California Versicherung eingeschrieben

waren, die Inzidenz von atypischen

Frakturen unter einer Therapie mit

Bisphosphonaten und die Abhängigkeit

von der Zeitdauer der Bisphosphonat -

einnahme untersucht. Identifiziert wurden

alle Femurfrakturen im Zeitraum von

Januar 2007 bi Dezember 2011 mittels

diagnostischer oder prozeduraler Codes

und der Untersuchung der Röntgenaufnahmen.

Die Einnahme von Bisphosphonaten

wurde aus den internen Pharmaka-

Aufzeichnungen zugeordnet.

Ergebnisse: In dem genannten Zeitraum

erlitten 142 Patienten eine atypische Fraktur.

Eine Bisphosphonateinnahme lag bei

128 dieser Patienten vor. Es zeigte sich keine

signifikante Korrelation zwischen der Einnahmedauer

(im Mittel 5,5 ± 3,4 Jahre)

und dem Alter (im Mittel 69,3 Jahre

± 8,6 Jahre) oder der Knochendichte

(mittlerer T-Wert –2,1 ± 1,0). In dem untersuchten

Kollektiv hatten 188 814 Patienten

Bisphosphonate eingenommen. Die altersadjustierte

Inzidenz atypischer Femurfrakturen

betrug bei einer Expositionszeit von

0,1 bis 1,9 Jahren 1,78/100 000/Jahr (95 %

KI 1,5–2,0) und stieg bei einer Expositionszeit

von 8 bis 9,9 Jahren auf

113,1/100 000/Jahr an (95 % KI

69,3–156,8).

Schlussfolgerung: Die Autoren folgern,

dass die Inzidenz atypischer Femurfrakturen

bei einer langen Bisphosponatanwendung

zunimmt, und dass dies bei einer

Langzeittherapie gegenüber dem Nutzen

der Therapie abgewogen werden muss.

Kommentar

Die Studie von Dell et al. ist eine weitere

Studie zur Thematik atypischer Femurfrakturen

unter einer Bisphosphonattherapie, die

zum einen vermuten lässt, dass die Inzidenz

atypischer Femurfrakturen vermutlich zu

einem großen Teil Bisphosphonat-assoziiert

ist, zum anderen bei einer langen Anwendungsdauer

vermutlich häufiger auftritt. Es

ist zu mutmaßen, wenn auch aktuell nicht

belegt, dass ähnliche unerwünschte Wirkungen

auch bei der Langzeittherapie mit anderen

antiresorptiven Therapien auftreten können,

so dass die Langzeittherapie der Osteoporose

generell derzeit eine der größten therapeutischen

Herausforderungen darstellt.

Langzeit-Beobachtungsstudien lassen allerdings

vermuten, dass die Therapieeffizienz

der Bisphosphonate in Bezug auf die Inzidenz

von typischen proximalen Femurfrakturen

nicht geringer wird. In der kürzlich publizierten

Langzeitanalyse von Pazianas et al.

(online publiziert in Osteoporos Int. am 20.

März 2012) waren die Hazard Ratios für die

Vermeidung typischer Femurfrakturen mit

jedem Jahr einer zusätzlichen Einnahme von

Alendronat oder Risedronat für die Einnahmezeiträume

„bis zu fünf Jahren“ und „fünf

und mehr Jahre“ nicht unterschiedlich. Belastbare

Langzeitdaten zur Abwägung des

Nutzens und der Risiken einer Langzeittherapie

fehlen allerdings bei allen aktuell verfügbaren

Osteoporosetherapeutika und es

bleibt deshalb unklar, ob bei Patienten mit

einer Langzeit-antiresorptiven Therapie und

einem hohen Frakturrisiko Therapiepausen

oder eine kontinuierliche Fortsetzung der

Therapie den besseren globalen Schutz vor

Frakturen bieten. Klärung soll hier u. a. die

vom Bundesministerium für Forschung und

Entwicklung geförderte BILANZ-Studie*

bringen (Vergleich der Wirkung einer Weiterbehandlung

mit Alendronsäure oder einer

Therapiepause auf das Frakturrisiko bei

Osteoporosepatienten mit einer Bis -

phosphonatlangzeittherapie), die im April

bundesweit begonnen hat. 7000 Patienten

mit einer Bisphosphonatlangzeittherapie

werden in dieser Studie für zwei Jahre zufällig

entweder einer Therapiepause oder einer

Therapie mit Alendronsäure zugeteilt.

* Nähere Informationen zur Studie und zur Studienteilnahme:

Im Internet (www.osteo-fze.de)

oder über die Studienzentrale (Ansprechpartnerin:

Frau Inga Steinebach, Hellweg 100, 45276

Essen, Tel.: 02 01/805 19-79, Fax: -86, E-Mail:

bilanz-studie@osteo-fz.de)

Kataraktoperationen

schützen vor proximalen

Femurfrakturen

Tseng VL, Yu F, Lum F, Coleman AL. Risk of fractures following

cataract surgery in Medicare beneficiaries.

JAMA 2012; 308 (5): 493–501.

Evidenzgrad 2++ SIGN

Fragestellung und Methoden: Tseng et al.

haben im Rahmen einer retrospektiven

Studie in einer fünfprozentigen Zufalls-

Osteologie 3/2012 © Schattauer 2012


Osteoporose

Update

219

stichprobe aller Medicare-Part-B-Empfänger

mit einer Katarakt mit und ohne Kataraktoperation

die Einjahres-Frakturrate im

Zeitraum zwischen 2002 und 2009 untersucht.

Primärer Endpunkt war die Inzidenz

von proximalen Femurfrakturen. Die

Analysen wurden für Alter, Geschlecht,

ethnische Zugehörigkeit, generelle Komorbiditäten

inklusive des Charlson-Komorbiditäts-Index-Scores,

okulare Komorbiditäten,

den Schweregrad der Katarakt und bezüglich

körperlicher Einschränkungen adjustiert.

Die adjustierten Odds Ratio für

proximale Femurfrakturen wurden mittels

logistischer Regression modelliert.

Ergebnisse: In der fünfprozentigen Zufallsstichprobe

der US-Medicare-Empfänger

im Alter von 65 und mehr Jahren hatten

im Zeitraum zwischen 2002 und 2009

1 113 640 Empfänger eine Katarakt. Von

diesen Patienten erhielten 410 809 (36,9 %)

während des Studienzeitraums eine Kataraktoperation.

Bei 13 976 Patienten (1,3 %)

kam es im Studienzeitraum zu einer proximalen

Femurfraktur. Die häufigste frakturbezogene

Komorbidität war eine Osteoporose

(n = 134 335, 12,1 %). Die häufigste

okuläre Komorbidität war ein Glaukom

(n = 212 382, 19,1 %). Verglichen mit der

Ein-Jahres-Inzidenz für proximale Femurfrakturen

bei Patienten mit einer Katarakt

ohne Operation, betrug die adjustierte

Odds Ratio für proximale Femurfrakturen

im ersten Jahr nach einer Kataraktoperation

0,84 (95 % KI 0,81–0,87) mit einer absoluten

Risikodifferenz von 0,20 %. Verglichen

mit in Bezug auf die Patientencharakteristika

ähnlichen Untergruppen von Patienten

ohne eine Kataraktoperation, war

die Odds Ratio für proximale Femurfrakturen

nach einer Kataraktoperation niedriger

bei Patienten mit einer schweren Katarakt,

einem Lebensalter von 75 und mehr

Jahren und einem Charlson-Komorbiditätsindex

von 3 und mehr.

Schlussfolgerung: Die Autoren folgern,

dass die Odds Ratio für proximale Femurfrakturen

innerhalb von einem Jahr nach

einer Kataraktoperation bei US-Medicare-

Empfängern im Alter von 65 und mehr Jahren

mit einer Katarakt geringer war als bei

den Patienten ohne eine Kataraktoperation.

Kommentar

Patienten mit einer Katarakt erleiden mehr

Stürze und Frakturen. Der Beweis, dass eine

Beseitigung der Katarakt dieses Risiko

beseitigt, ist bisher aber nicht eindeutig

gelungen. Vorhergehende randomisierte

Studien waren aufgrund der geringen Fallzahl

schwer zu interpretieren. Weitere prospektive

Studien zu dieser Fragestellung

würde die Evidenzgrundlage sicherlich am

meisten verbessern, die aktuelle Kohortenstudie

ist derzeit aber die beste Evidenzgrundlage

für eine Therapie entscheidung

und dürfte in absehbarer Zeit auch kaum

durch eine ausreichend große randomisierte

kontrollierte Studie abgelöst werden. In

einer großen Population legt diese methodisch

gute Studie nahe, dass Patienten mit

einer Katarakt von einer Kataraktoperation

in Bezug auf die Vermeidung von proximalen

Femurfrakturen deutlich profitieren. Den

größten Benefit haben erwartungsgemäß

kränkere und ältere Personen, bei denen aufgrund

der Komorbidität oder des Schweregrades

der Katarakt das Sturzrisiko am

höchsten ist. Eine Kataraktoperation stellt

demnach über andere Basismaßnahmen

hinaus eine wichtige weitere Möglichkeit

dar, das Frakturrisiko zu senken. Auf der

Grundlage dieser Studie sollte gerade älteren

und multimorbiden Patienten mit einer

Osteoporose und einem hohen Sturzrisiko,

die eine Katarakt haben, deshalb zu einer

Katarakt-Operation geraten werden.

Verbessertes Update

der QFracture Algorithmus

zur Frakturvorhersage

Hippisley-Cox J, Coupland C. Derivation and validation

of updated QFracture algorithm to predict risk of

osteoporotic fracture in primary care in the United

Kingdom: prospective open cohort study. BMJ 2012;

344: e3427.

Evidenzgrad 1b Oxford

Fragestellung und Methoden: Hippisley-

Cox und Coupland haben auf der Grundlage

einer prospektiven offenen Kohortenstudie

und mit im Rahmen der Routineversorgung

erhobenen Daten aus 420 All-

gemeinarztpraxen aus dem United Kingdom

den QFracture-Score überarbeitet

und anhand der Daten von 207 weiteren

Praxen erneut validiert. Das Modell beruht

auf Cox proportional Hazard Analysen. Die

für die Analysen verwendete Kohorte setzte

sich aus 3 142 673 Patienten zusammen.

Die für die Validierung verwendete Kohorte

umfasste 1 583 373 Patienten, jeweils im

Alter von 30 bis 100 Jahren. Insgesamt

standen 23 608 337 bzw. 11 732 106 Personen-Jahre

für die Analyse zur Verfügung.

In der für die Überarbeitung des Scores verwendeten

Kohorte ereigneten sich 59 772

Frakturen und in der Validierungs-Kohorte

28 685 Frakturen. Als primäre Endpunkte

wurden inzidente osteoporotische Frakturen

(definiert als vertebral, distaler Radius,

proximaler Humerus oder proximaler

Femur) und inzidente proximale Femurfrakturen

erfasst.

Ergebnisse: Eine signifikante und unabhängige

Assoziation mit dem Frakturrisiko

fand sich bei den Frauen für Alter, Body-

Mass-Index, ethnische Herkunft, Alkoholkonsum,

Rauchverhalten, chronisch obstruktive

Atemwegerkrankungen oder

Asthma, eine Tumordiagnose, kardiovaskuläre

Erkrankungen, Demenz, die Diagnose

oder Therapie einer Epilepsie, Stürze,

chronische Lebererkrankungen, einen

Morbus Parkinson, eine rheumatoide Arthritits,

einen systemischen Lupus erythematodes,

eine chronische Nierenerkrankung,

einen Typ-1- und Typ-2-Diabetes

mellitus, eine vorhergehende Fraktur,

endokrine Erkrankungen, eine gastrointestinale

Malabsorption, Antidepressiva,

Kortikosteroide, eine Hormontherapie,

und eine Osteoporose bei den Eltern. Die

Risikofaktoren für proximale Femurfrakturen

waren bei den Frauen ähnlich mit

Ausnahme einer gastrointestinalen

Malabsorption und einer proximalen

Femurfraktur bei den Eltern. Auch die Risikofaktoren

für Männer war weitgehend mit

denen für Frauen identisch, beinhalteten

aber auch einen Aufenthalt in einem Seniorenheim.

Der überarbeitete Algorithmus

erklärte 71,7 % (95 % KI 71,1–72,3 %) der

Variation der Frakturinzidenz für proximale

Femurfrakturen bei den Frauen und

70,4 % (69,3–71,5 %) bei den Männern.

Die D-Statistikwerte für proximale Femurfrakturen

waren bei den Frauen mit 3,26

© Schattauer 2012 Osteologie 3/2012


220

Osteoporose

Update

(95 % KI 3,21–3,31) höher als bei den Männer

mit 3,15 (95 % KI 3,06–3,26) und

waren höher als für osteoporotische Frakturen.

Die Werte für die Fläche unter den

ROC-Kurven betrugen für proximale

Femurfrakturen 0,89 für Frauen und 0,88

für Männer und für osteoporotische Frakturen

0,79 für Frauen und 0,71 für Männer.

Der überarbeitete Algorithmus sagt Frakturen

besser voraus als der ursprüngliche

QFracture-Algorithmus aus dem Jahr

2009.

Schlussfolgerung: Die Autoren folgern,

dass der um mehrere Risikofaktoren erweiterte

überarbeitete QFracture-Algorithmus

gegenüber der Version aus 2009 eine

verbesserte Frakturvorhersage erlaubt.

Kommentar

Der QFracture-Score ist ein rein klinischer Frakturalgorithmus,

der auf der Basis von in Allgemeinpraxen

routinemäßig erhobenen Daten

das 10-Jahres- Risiko für osteoporotische Frakturen

und proximale Femurfrakturen bemerkenswert

gut vorhersagt. Die Autoren legen jetzt eine

aktualisierte Version vor, die einige weitere klinische

Risikofaktoren einbezieht, eine Frakturvorhersage

auch bei Vorfrakturen erlaubt und die

Frakturinzidenz noch etwas akkurater vorhersagt

als die ursprüngliche Version. Damit ist der

QFRacture-Score derzeit im Hinblick auf die Frakturvorhersage

eines der akkuratesten und am

besten validierten verfügbaren Modelle und sagt

proximale Femurfrakturen und osteoporotische

Frakturen deutlich besser voraus, als dies zum

Beispiel bei einer reinen Knochendichtemessung

der Fall wäre. Ein großer Vorteil ist, dass der Score

auf einer reellen Datenbasis beruht und nur wenig

Modellannahmen über die Annahmen von

Regressionsmodellen hinaus gemacht werden.

Der Score und die damit verbundene 10-Jahresfrakturrate

kann im Internet unter www.qfractu

re.org mit einem Kalkulator bestimmt werden.

Die größte Einschränkung in der Verwendung

des Scores ist, dass der Score derzeit nur für Großbritannien

evaluiert ist und die Frakturinzidenzen

für andere Länder aufgrund der Unterschiede bei

der Erfassung der klinischen Risiken und der

Frakturrate vermutlich z. T. deutlich anders ausfallen

könnten. Dies schränkt die Verwendung in

Deutschland ein und macht indirekte Schätzungen

der Frakturrate auf der Basis deutscher Frakturdaten

und aus Studien abgeleiteter Risikoadaptationen

sinnvoll, solange ähnlich gute und

umfangreiche Datenbanken wie die für den

QFacture-Score verwendete Datenbank in

Deutschland nicht zur Verfügung stehen. Für eine

Abschätzung der Auswirkungen verschiedener

klinischer Risikofaktoren auf das Frakturrisiko

bietet der QFractureScore aber eine gute Orientierungshilfe.

Osteologie 3/2012 © Schattauer 2012

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