CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und ...

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CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und ...

CMV Pneumonie nach Transplantation:

Aktuelle Prophylaxe und

Therapiestrategien

Susanna Prösch, Institut für Virologie

Charité - Universitätsmedizin Berlin


Latenz

HCMV (Re)aktivierung

Immunompetenz

Eliminierung

der InfeKtion

HCMV Antigenämie

Partielle

Immunsuppression

Immunopathologie

(e.g. Rejektion)

Immunsuppression

HCMV Disease


HCMV - Pathogenese

Latenz

Inflammation

stress

produktive Infektion

Lunge

Darm

Leber

Niere

ZNS, Auge

Immunmodulation

TNFα, IFNγ, IL-6, IL-8, ICAM-1,

RANTES, VCAM-1

Virus replication

Immunantwort


CMV Pneumonie nach allogener

Knochenmarktransplantation

vor Therapie

nach Therapie


Pathogenese der CMV Pneumonie

Targetzellen : Alveolarepithel (Typ II Zellen)

Lungenendothel

Fibroblasten

Zellen der glatten Muskulatur

Makrophagen

Aktivierung des Endothels durch erhöhte Expression

von ICAM-1, VCAM-1, Willebrandt Faktor


Lungenepithel

Mesenchym

CMV-infizierte Alveolarzelle

Endothel

CMV-infizierte Interstitialzelle

CMV-Infizierte Endothelzelle

Makrophagen

Sinzger et al. 1995


Pathogenese der CMV Pneumonie

Cytopathogenese Immunpathogenese

Häufiger bei Primärinfektion

Hohe Viruslast in der BAL

ATG, OKT3, Glukokortikoide =

Risikofaktoren

sympt. Pneumonie nur in

immunsupprimierten Mäusen

Infiltration von Leukozyten

Induktion von Endothelzell-spez. Ak

bei HIV-Patienten CMV Pneumonie

nur bei hoher CD4+ Zahl

CMV Pneumonie in Mäusen nur bei

Aktivierung des Immunsystems

Effekt der antiviralen Therapie gering

Cytokine !


Risikofaktoren für eine CMV-

Infektion/Erkrankung in Transplantatempfängern

• HCMV-Serostatus von Rezipient und Donor

D+/R- > D+/R+ ≥ D-/R+ > D-/R-

• Immunsuppression

• Transplantiertes Organ/e

• Alter des Donors

• HLA-Match, Verwandtschaft, GVHD

CMV-spez. Immunrekonstitution

• (Super)Infektionen


Häufigkeit der CMV Pneumonie

NiereTx gering bei preemptiver o. prophylaktischer Therapie

LeberTx 12 % (≤ 38 Tage pTx, 1 Jahres Lethalität 85 % vs. 17 %)

LungenTx 36-59 % 90-100 % Pneumonie in D+R

60 % in D+R+ und D-R+

HerzTx ≤ 20 % (Lethalität 44 %)

BMTx/SCTx allogen 5-14 % (Lethalität ≤76 %, Infektionen 80%)

autolog 1,2-8,6 % (Infektionen 15-60%)


Diagnose CMV-Pneumonie

Klinische Symptome:

Fieber

Dyspnoe

Röntgenolog. Diagnostik: diffuse Infiltrate

Virologische Diagnostik: Nachweis von CMV in BAL

Antigen (Immuncytologie)

DNA (qual./quantitativ)

Viruskultur ?

Nachweis von CMV im Blut

Antigenämie

DNA und/oder RNA (qual./quantitativ)

Histologisch: Lungenbiopsie (H&E Färbung; immunhistologischer Nachweis)

Serologie: IgM; IgG in der BAL selten ????


Antivirale

Prophylaxe und Therapie


Anti-CMV Therapeutika

Ganciclovir

(Cymeven)

Valganciclovir

(Valcyte)

Foscarnet

(Foscavir)


Anti-CMV Therapie

Immunglobulin Monotherapie zur Prophylaxe???

Kombinationstherapie

Acyclovir /Valacyclovir Monotherapie zur

zur Prophylaxe;Kombinationstherapie

Cidofovir


Therapie

• prophylaktisch

• preemptiv

• klinisch symptomatisch


Therapieschemata

Prophylaxe

i.v. GCV und/oder oralValGCV und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT)

5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich

hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber)

500 mg/m2 3xtägl.

Preemptive Therapie

i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (4-12 Wochen)

5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl

Symptomatische Therapie

i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (oralGCV ???)

(wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie;

bei Pneumonie plus Immunglobulin)

nach Rubin, 2004; Ljungman et al. 2004 EBMT


Nachweis der HCMV Antigenämie

pp65 Antigenämie in PMN

≥ 2-20 pos. Zellen/200.000 PMN

Nachweis von mehreren Antigenen (IE,

pp65, p105) mittels APAAP in PBMC

und BAL

≥ 60 pos. Zellen / 200.000 PBMC

≥ 1-2 pos. Zellen/ 1000 BAL Makrophagen


Korrelation von CMV Erkrankung und

Viruslast bei KMTx Patienten

aus Leruz-Ville et al. 2003


Korrelation immunhistologischer Befunde und Viral Load in

BAL und Blut

IHC BAL

Blut

CMV viral load CMV Viral load

MW Min - Max MW Min - Max

negative 0 0-193.442 0 0- 40.587

n=26

Atypical 47.678 2.791-312.175 1.176 0-14.019

n=8

Typical 1.548.827 555.505-2.450.702 189.013 0-1.491.020

n=5

Aus Chemaly et al., 2004


Patient with acute myeloic leukemia after BMT

BMT CMV marker in follow-up

TN

GvHD of the skin,

steroid therapy

BMT

GvHD

gastrointestinal,

hepatitis?,

ALT elevation

GvHD

intestinal,

diarrhea

ALT, Bili elevation,

cholestase,

hemorrhagic ALT elevation

diarrhea

dyspnea

Herpes

simplex

fever

CMV pneumonia

PcP

Ganciclovir

10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1997 1998

virusisolation

CMV-IgM

pp65 antigen

DNA (quant)

pp67 mRNA

DNA (in-house PCR)

months

CMV D+ R+

i.v.

per os

pos

neg

DNA quant. (Tsd. cop/ml)

30

20

10

40

30

20

10

10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1997 1998

pp65 Antigen

(/200000 PBL)

months


pre-emptive Therapie

prophylaktische Therapie

•Senkung der Inzidenz von HCMV-

Erkrankungen > 20%


Therapieschemata

Prophylaxe

i.v. GCV und/oder oralValGCV und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT)

5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich

hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber)

500 mg/m2 3xtägl.

Preemptive Therapie

i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (4-12 Wochen)

5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl

Symptomatische Therapie

i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (oralGCV ???)

(wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie;

bei Pneumonie plus Immunglobulin)

nach Rubin, 2004; Ljungman et al. 2004 EBMT


Studie/ Author Transplant Inzidenz von CMV

CMV Therapie

Pre-emptive GCV

Erkrankungen

Placebo

Inzidenz von

Antigenämie

Paya et al. 2002

LeTx

0 %

12 %

Koetz et al. 2001

LeTx, NTx (N=50)

0 % (n=5)

100 % (n=7)

12/50 (24 %)

Rayes et al. 2001

LeTx (N=372)

10 % (n=30)

20 % (n=30)

88/372 (24 %)

Khouri et al. 2003

allo-PBSCTx

7 %

75/165 (45%)

Casillo et al. 2004

HTx (N=127)

5 %

18 %

61 %

Harland et al.

SKPTx

Prophylaktisch GCV

25 %

56 %

Kotzi et al.

SKPTx

SKPTx + ATG

35 %

14 %

74 %

70 %

Oldakowska et

al. 2004

LuTx

10 %

30 %


iv GCV Prophylaxe in Lungentransplantation

Author N CMV Prophylaxe Outcome Onset of Dis.

Duncan et al. 92 13 GCViv x 3 W

ACV x 2 W

38 % Infektion 72 Tage nach Tx

15 % Disease

Duncan et al 94 13 GCViv x 90 Tage 58 % Infektion 268

Kelly et al. 94 21 GCViv x 6 Wochen 81 % Infektion 145

38 % Disease

Soghikian et al. 96 52 GCViv x 5 Wochen 86 % Infektion 85

55 % Disease

Hertz et al. 98 35 GCViv 2/Tag x 90d 51 % Disease

37 GCV x 3 Wochen 30 % Disease

aus Zamora, 2004


Effektivität pre-emptiver Therapy

Casillo et al.,2004

127 HTx Patienten

pp65 negativ

pp65 positiv

47 (39 %) 80 (61%)

< cutt-off > cut-off

32 (40 %) 48 (60 %)

keine Erkrankungen 5 Erkrankungen

(4.7% vs. 18 % ohne Therapie)

1/5 GCV Resistenz


GCV-Resistenz

Inzidenz: 3-16 % LuTx (Erice, 1999)

5,2 % LuTx (Kruger et al. 1999)

5,0 % NTx/LeTx (Turgeon et al.2000)

Riskofaktoren: Therapielänge

oralGCV

lang anhaltende Antigenämie bei hoher Immunsuppression

Alternativtherapien: Foscarnet

Cidofovir


Zusammenfassung

Primärziel - Verhinderung der CMV-Pneumonie durch

prophylaktische oder preemptive antivirale Therapie

preemptive Therapie unter Einbeziehung der BAL-

Diagnostik auch für Hochrisikogruppen empfehlenswert

antivirale Therapie mit GCV, ValGCV, Foscarnet

symptomatische Therapie limitiert


Patienten nach

Organtransplantation

Patienten mit

HIV Infektion

Pränatale CMV-

Infektion

Patienten

mit Sepsis

Stillende Mütter

Frühgeborene

Patienten mit

Myokardinfarkt

ältere

Patienten

Patienten mit

schwerer

Psoriasis


Humanes Cytomegalievirus (HHV 5)

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