H. pylori Atrophische Gastritis

p.e.g.org

H. pylori Atrophische Gastritis

Gastrointestinale Erreger – ein Update

Helicobacter pylori

A. M. Hirschl

Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie

Klinisches Institut für Hygiene und

Medizinische Mikrobiologie

Medizinische Universität Wien


Verlauf der H. pylori Infektion

Akute Gastritis

Chronische Gastritis

• Bakterielle Faktoren

• Wirtsfaktoren

Antrum prädominant

Multifokale Atrophie

Ulcus duodeni

(Alter 20-40)

Ulcus ventriculi

(Alter 40-70)

Magen Karzinom

(Alter > 70)


H. pylori –Assoziation mit

gastrointestinalen Erkrankungen

• Bis zu 50% der Infizierten → Atrophische Gastritis

• Bis zu 10% der Infizierten → Peptisches Ulkus

• 1-2% der Infizierten → Magenkarzinom

Kuipers, ATP 1999


H. pylori und Magensäure

ECL-Zellen

Histamin

+

G-Zellen (Antrum)

Gastrin

+

Vagus

Acetylcholin

-

Parietal-

Zellen

Magensäure

+

-

Magen pH ↓

D-Zellen (Antrum)

Somatostatin


3 Phänotypen der H. pylori-Infektion

• Milde Pangastritis ohne wesentliche Störung der

Magenphysiologie und ohne signifikante

Erkrankung

• Magenkarzinomtyp: Corpus dominante Gastritis

mit Atrophie und Hypochlorhydrie

• Ulcus duodeni-Typ: Antrum dominante Gastritis

mit Hyperchlorhydrie


Bakterielle Faktoren (Beispiele)

• Cag-Pathogenitätsinsel

• Vakuolisierendes Zytotoxin (Vac A)

• Säureresistenz (Urease)

• Adhäsion und äußere Membranproteine

–Bab A

–OipA

–SabA

– Ice A

• Lipopolysaccharid


Kusters et al, Clin Microbiol Rev 2006

Cag-Pathogenitätsinsel


Wirt-spezifische Faktoren (Beispiele)

• Immunantwort

• Genpolymorphismen

– IL-1 Gencluster

–IL-8

–IL-10

–TNF-α


Assoziation von DU mit der Anzahl regulatorischer

T-Zellen in der Magenschleimhaut

Robinson et al, Gut 2008


El Omar et al, Nature 2000

Interleukinpolymorphismen und

Magenkarzinom


Etablierte Indikationen zur Diagnose und

Therapie der H. pylori Infektion

• Aktive Ulkuskrankheit (DU, GU)

• Anamnese eines DU od. GU ohne bisherige

Eradikationstherapie

• Dyspeptische Beschwerden

• MALT-Lymphom des Magens

Maastricht II-2001

Maastricht III-2005

Am Coll of Gastroenterol Guidelines 2007


Ford et al, Cochran Review 2003


Häufigkeit der Ulkusblutung nach erfolgter

Eradikationstherapie

Anzahl

Studien

Anzahl

Patienten

Blutung

(%)

Follow up

Patienten-Jahre

Blutung

jährlich %

30 1650 21 (1,3%) 2886 0,8

Gisbert et al, Helicobacter 2007


H. pylori und dyspeptische Beschwerden

• 10% relative Risikoreduktion (95%CI 6-14%)

beim Eradikationstherapie vs. Placebo

• NNT = 14

• „test and treat“ Strategie in Konsensus-

Konferenzen empfohlen

• Zusätzlicher Nutzen: PUD↓, GC↓


Cochrane Meta-Analyse randomisierter kontrollierter

Studien zur H.pylori-Eradikation bei Patienten

mit Dyspepsie

Moayyedi P et al, Cochran Review 2006


Patient mit Dyspepsie

< 45 Jahre

keine

Alarmsymptome

≥ 45 Jahre

Alarmsymptome

HP-Prävalenz

≤ 20%

HP-Prävalenz

> 20%

PPI

„test and

treat“

„test and

treat“

Versagen

Versagen

PPI

Endoskopie


H. pylori und MALT Lymphom

• Niedrig malignes MALT Lymphom

– Inzidenz: 1/100000

– 92-98% H. pylori assoziiert

– Heilungsrate 50-100% (E I 1 >E I 2 >EII)

– Kumulative Rezidivrate: 12% nach 3 Jahren

• Hoch malignes MALT Lymphom

– Komplette Remission in 64%

– Rückfallrate 0%


Kontroversielle Indikationen zur Diagnose

und Therapie der H. pylori-Infektion

• Refluxkrankheit

• NSAID-Therapie

• Prophylaxe des Magenkarzinoms

• Ungeklärte Eisenmangel Anämie

• Ideopathische thromb. thrombozyt. Purpura

• Andere extragastrointestinale Manifestationen

Maastricht II-2001

Maastricht III-2005

Am Coll of Gastroenterol Guideline 2007


H. pylori und Refluxkrankheit

• Prävalenz von H. pylori niedriger bei Patienten mit

Refluxkrankheit

• In westlichen Ländern H. pylori ↓ Reflux +

Komplikationen ↑

• H. pylori reduziert das Risiko von Reflux, Barrett‘s

Ösophagus und Adenocarcinom um ca. 50%

• Eradikationstherapie bei Langzeit-PPI

Verabreichung erwägen


Zusammenhang zw. H. pylori/Magenatrophie und

Adenocarcinom des Ösophagus, Barrett-Ösophagus und

Refluxösophagitis

OAC BO RO

H. pylori positiv

OR (95%CI) 0,52 (0,34-0,80) 0,41 (0,27-0,62) 0,42 (0,28-0,64)

Atrophie positiv

OR (95%CI) 0,92 (0,45-1,91) 0,13 (0,04-0,44) 0,17 (0,06-0,54)

Anderson et al, Gut 2008


Atrophische Gastritis und H. pylori Infektion

bei Patienten unter Langzeit PPI-Therapie

H. pylori Atrophische Gastritis

vor PPI

nach PPI

negativ 0/46 (0%) 2/45 (4%)

positiv 0/59 (0%) 18/59 (31%)

Kuipers et al, NEJM 1996


H. pylori und NSAID

• H. pylori und NSAID sind unabhängige

Risikofaktoren für PUD und Blutung

• Additiver bis synergistischer Effekt

• Eradikationstherapie vor Beginn einer NSAID-

Therapie empfehlenswert

• Bei Patienten unter NSAID-Langzeittherapie mit

Ulcus u./o. Blutung ist eine Eradikationstherapie

alleine nicht ausreichend

• Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Aspirin und

Ulcus u./o. Blutung eine Eradikationstherapie

durchführen


Mögliche Indikationen zur

Eradikationstherapie im Rahmen der

Karzinomprophylaxe

• Nach endoskopischer Resektion eines

Magenkarzinoms

• Verwandte ersten Grades von Patienten mit

Magenkarzinom

• Populationen mit hohem Ca-Risiko

(>20/100000)


H. pylori und Magenkarzinom (1)

Uemura et al (NEJM, Sept. 2001)

– Karzinomhäufigkeit (∅ 7,8 Jahre):

36/1246 (2,9%) H. pylori pos. Pat.

p < 0,001

0/280 (0%) H. pylori neg. Pat.

Helicobacter and Cancer Collaborative Group (Gut, Sept. 2001)

– Kombinierte Analyse von 12 prospektiven Studien

– Relatives Risiko (H. pylori pos. vs. neg.) für Magenkarzinom: 5,9

– 65-80 % des Magenkarzinoms durch H. pylori hervorgerufen

Wang et al (JAMA, Jan. 2004)

– Interventionsstudie in China (1630 Pat., follow up 7,5 Jahre)

– Gesamt: 7 und 11 Fälle, (behandelt/unbehandelt; p=0,33)

– Bei Patienten ohne präkanzeröse Läsion (n=988): 0 und 6 Fälle

(behandelt/unbehandelt; p=0,02)


H. pylori und Magenkarzinom (2)

• Wang et al (Am J Gastroenterol 2008)

– Metaanalyse von 19 Fall-Kontrollstudien

– H. pylori Prävalenz signifikant höher bei Patienten mit

Magenfrühkarzinom (87,3%) vs. Kontrollen (61,4%):

OR 3,4 (95% CI: 2,2-5,3)

• Talley et al (Am J Gastroenterol 2008)

– Pooled RR der Entwicklung einer GC nach H. pylori

Eradikation: 0,56 (95% CI: 0,4-0,8)


Asia-Pacific consensus guidelines on

gastric cancer prevention (Nov. 2006)

• Screening in Hochrisikoländern 10-20 Jahre vor

Anstieg der GC-Inzidenz

• Screening bei Kindern nicht empfohlen

• Serologie als Screening

• Therapie basierend auf nationalen Richtlinien

• Zusätzliche Vorteile: PUD ↓, NUD ↓, Kosten

(Endoskopie, PPI) ↓

• Mögliche Risiken: Resistenz ↑, CD-Colitis ↑

Fock et al, J Gastroenterol Hepatol 2008


Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit

H. pylori (Maastricht III-2005)

PPI Clarithromycin Amoxicillin

+

+

2x Standarddosis

2x 500 mg

oder

2x 1000mg

PPI Clarithromycin Metronidazol

+

+

2x Standarddosis

2x 500 mg

oder

2x 400 mg

PPI Wismut Tetracyclin Metronidazol

+ + +

4x 120 mg 4x 500 mg 3-4x 400-500 mg

2x Standarddosis

Therapiedauer: 7-14 Tage


Heilungsraten mit Dreiertherapie


H. pylori eradication with triple therapy according to

clarithromycin/metronidazole susceptibility

and resistance

Megraud, Gut 2004


Distribution of primary resistance of H. pylori to

antibiotics in different European centres, 1998


Evaluation of resistance (%) to clarithromycin

by geographical region and country of origin

20

18

18,4

16

14

12

10

8

9,8

9,3

6

4

4,2

2

0

Global North Central/East South

Glupczynski et al, Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2001


Outpatient macrolide and lincosamide sale in

1997 in the European Union

Cars et al, Lancet 2001


Primary resistance of H.pylori to various antimicrobial

agents in various parts of Europe in adult patients


Temporal trends of developement of

resistance in untreated patients

M. Kist, ResiNet 2008


Prospective multicentre study on antibiotic resistance

of H. pylori from paediatric patients in Europe

Koletzko et al, Gut 2006


Vienna 1996-2007

The prevalence of primary H. pylori resistance

against clarithromycin in children and adolescents


Sequenztherapie zur Eradikation von

H. pylori

• PPI / 2x tgl; ½ h vor dem Frühstück und

Abendessen

• Amoxicillin / 1000 mg 2x tgl. nach dem

Frühstück und Abendessen

5 Tage

• PPI / 2x tgl; ½ h vor dem Frühstück und

Abendessen

• Clarithromycin / 500 mg 2x tgl. nach dem

Frühstück und Abendessen

• Tinidazol / 500 mg 2x tgl. nach dem

Frühstück und Abendessen

5 Tage


Meta-Analyse: Sequenztherapie vs. Standard-

Dreiertherapie bei initial unbehandelten Patienten

Anzahl Eradikation (%)

Patienten Studien Sequ.-Ther. Stand.-Ther.

Alle Studien 2247 10 93,4 76,9

Jadadscore ≥ 3 841 5 92,8 79,1

Diagnose PUD 416 4 97,5 79,8

Diagnose NUD 1083 4 91,9 73,2

Jafri et al, Ann Intern Med 2008


Zullo et al, Gut 2008

H. pylori Eradikation mit sequentieller und

Standardtherapie in Abhängigkeit von der

Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin


Einschränkungen zur sequentiellen

Therapie

• Studien mehrheitlich in einem Land (Italien)

durchgeführt

• Kompliziertes Einnahmeschema

• Meta-Analyse zeigt signifikanten „publication

bias“


Weitere Alternativen zur Primärtherapie

• Wismuth enthaltende Quadruple Therapie

–Wismuth(3-4x)

– Tetrazyklin-hydrochlorid (3-4 x 500 mg)

– Metronidazol od. Tinidozol (3 x 500 mg od. 4 x 250 mg)

– PPI (2 x Standarddosis)

• Wismuth freie Quadruple Therapie

– PPI ( 2 x Standarddosis)

– Amoxicillin ( 2 x 1000 mg)

– Metronidazol od. Tinidazol ( 2 x 500 mg)

– Clarithromycin 2 x 500 mg)

• Hochdosierte Dualtherapie

• Therapiedauer 7-14 Tage


Randomisierte Vergleichsstudie: Sequentielle

vs. Wismuth-freie Quadruple Therapie

• 123 Patienten (Taiwan)

• Sequentielle Therapie: 10 Tage

• Quadruple Therapie 7 Tage

Eradikation (%) Nebenw. (%)

Compliance

(%)

Therapie ITT PP

Sequenz 89 93 12 94

Quadruple 87 91 16 94

Wu et al,Gastroenterology 2008


Optionen nach Therapieversagen

• Antibiogramm-basierte Therapie!

• Bismuth-Quadrupletherapie

• PPI (2 x Standarddosis)

Amoxicillin (2 x 1000 mg)

+

Levofloxacin (2 x 250 mg)

oder

Rifabutin (2 x 150 mg)

oder

Furazolidon (2 x 100-200 mg)

• Therapiedauer 7-14 Tage

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