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M ultiple

O rgan

D ysfunction

S yndrome

! "

Resultat der überschießenden

Zytokinaktivierung

Endothel- Aktivierung der Gerinnung

Leukozyten- "

interkation DIC

"

Mikrothromben # MODS


Inhibitor

Antithrombin

Zielenzyme

Thrombin, F Xa, F VIIa, F IXa, F XIa

F XIIa, Plasmin, C1, Trypsin, Kallikrein

Protein C F Va, F VIIIa (in Gegenwart von

Thrombomodulin u. Protein S)

Gewebsfaktor Gewebsfaktor (Thromboplastin, tissue

inhibiotir factor)

Heparinkofaktor II Thrombin

C 1-Esterase-Inhibitor C ls, F XIIa, Dallikrein

ά-2-Makroglobulin Thrombin, Kallikrein

ά-1-Proteinaseinhibitor Thrombin, F Xa


Xa

Vlla

Xlla

Plasmin AT III Xla

Kallikrein

IXa

Thrombin


Antithrombin III

• Hepatal synthetisiert

• 58 kd Plasmaprotein, Serumproteaseinhibitor

• rapider Abfall bei Sepsis

• möglicher pos. Einfluß durch AT III-Substitution


Antithrombin III bei Sepsis

Eisele, Int. Care Med. 1998

42 Patienten

! $

3 000 IE Placebo

dann 1500 IE alle 12 h über 5 d

5/20 tot 9/22 tot

AT III 70 % AT III < 70 %

… the performance of a sufficiently powered

placebo controlled phase III trial is warranted …


KYBERSEPT – Teilnehmende Länder

Australien

Belgien

Brasilien

Dänemark

Deutschland

England

Finnland

Israel

Neuseeland

Niederlande

Österreich

Polen

Schottland

Spanien

Südafrika

Schweden

Tschechien

Ungarn

Wales

USA


KYBERSEPT 1 – Warren, JAMA 2001

Hochdosierte AT III-Gabe über 4 Tage

bei Patienten mit Sepsis

• 2 Gruppen zu 1157 Patienten

• 211 Zentren in 19 Ländern

• 6 000 IV Startdosis über 30 min., dann

6 000 IV/d kontinuerlich über Tage

im Vergleich zu 1 % Albuminlösung

• Heparinprophylaxe gestattet


KYBERSEPT 2 – Warren, JAMA 2001

Einschlußkriterien

Temperatur < 35.5° / > 38.5°

Leukozyten < 3.5 G/l / > 10 G/l

Tachykardie, Tachypnoe oder Beatmung

Hypotension, Vasopressoren, Thrombopenie,

Laktazidose, Oliguri – SAPS II

Nicht berücksichtigt

Mikrobioloige

Antimikrobielle Therapie


KYBERSEPT – Resultate

Placebo Antithrombin III

n = 1157 n = 1157

Antithrombin III-Aktivität 60 % 180 %

28 Tage Mortalität:

Gram pos. Erreger n = 375 42 % 38 %

Gram neg. Erreger n = 362 35 % 38 %

Andere („not verified“) 39.5 % 39 %

n = 1504


KYBERSEPT

Heparininteraktionen mit Antithrombin III

• Patienten mit Heparin (n = 1616)

• 28 Tage Mortalität

Heparin Kein Heparin

AT III Placebo ATIII Placebo

39 % 37 % 37 % 44 %

• Blutungen

AT III Placebo

22 % 12 %


Aktivierung der Gerinnung oder

Endothel-Leukozyteninteraktion

• Neutropenische Patienten entwickeln kein ARDS

• Heparin verbessert im Experiment die Situation

der Blutgerinnung, senkt aber die Mortalität nicht

• Antithrombin verbessert im Experiment die Mortalität,

ändert aber nichts an den Gerinnungsparametern

Hofman, CCM 2000


Decreased plasma activity of antithrombin

or protein C is not due to consumption

coagulopathy in septic patients ….

Hidesaku Asakura, Eur. J. Haematol. 2001


Plasmaproteine bei Sepsis

erniedrigt:

erhöht:

Albumin

Antitrypsin

Präalbumin

Antichymotrypsin

Fibronektin

C-reaktives Protein

Antithrombin Firbrinogen

| Haptoglobin

| Serumamyloid A

| |


AT III und Protein C bei Sepsis

• 139 Sepsispatienten

/ \

68 mit DIC 71 ohne DIC

• Kein Unterschied zwischen DIC und Nicht DIC

• Korrelation mit Albuminsynthese und

Cholinesterase

Asakura, Eur. J. Haemotol. 2001


Antithrombin III bei Sepsis

• Langzeitgabe und Aktivität von 150 % bewirkt

eine abgeschwächte Entzündungsreaktion?

• In großer multizentrischer Phase III Studie ohne

Effekt bei Sepsis, einziger Unterschied bestand

in der Inzidenz von Blutungsereignissen


Therapie mit Koagulationsinhibitoren

Rekombinantes humanes aktiviertes Protein C

(rhAPC, dotrecogin-a)

• knapp höhere Überlebensrate bei Sepsis

• potentielle Toxizität

• fragliche Aktivität bei niederem Risiko

Antithrombin III (AT-III)

• fehlender Benefit bei Sepsis

Tissuefactor pathway inhibitor (TFPI)

• fehlende Publikationen


Antiinflammatorische Therapie bei Sepsis

Kortikosteroide

Antikörper gegen Tumornekrosefaktor

Lösliche TNF Rezeptoren

Interleukin 1-Rezeptorantagonisten

Aktiviertes Protein C

Antithrombin III

rHDL


Lipoproteine – Klassifikation nach Dichte

Chylomikrone

VLDL:

IDL:

LDL:

HDL:

„very low density“

„intermediate density“

„low density“

„high density“


HDL

• Hauptsächliches Plasmalipoprotein

• „Reversed LPS transport“

• „Reversed cholesterol transport“

• Apolipoprotein 1 (2)

im Rahmen der Akutphasereaktion

durch Serum Amyloid A ersetzt

• LBP, BPI, SAA, LCAT, TFPI …


LPS

Neutralisation durch

Lipoproteine (HDL)

HDL bei Sepsis

reduziert

Ungebremste

LPS-Wirkung auf

die Inflammationskaskade


Vorbehandlung mit Chylomikronen,

VLDL und HDL bei Tieren senkt

die Endotoxin induzierte Letalität.

Harris H. W., J. Clin. Invest. 1990 + 1993

Hubsch A. P., J. Lab. Clin. Med. 1995

Cue JI, Arch. Surg 1994

Parker TS, Crit. Care Med. 2000


HDL bei persistierender

Gram-negativer Bakteriämie

• Kaninchenmodell

• rHDL 75 mg/kg

• Infusion von E. coli 4 x 109 CFU/kg über 2 h

• Keine Antibiotika

• Durch rHDL TNF-Spiegel erniedrigt und

schwächere Azidose, kein RR-Abfall

• Im Staphylokokkenmodell kein Effekt

Casas, Am. Surg 1996


HDL vermindert die Zytokinreaktion

• Freiwillige n =8

• rHDL 40 mg/kg über 4 Stunden

• Endotoxin 4 ng/kg

• Fieber, aber keine Gelenkschmerzen

• Reduktion von TNF, IL-6, IL-8

• Downregulation von CD 14

Pajkrt, J. Exp. Med. 1996


Wachstum von Candida albicans

nach HDL-Gabe

Freiwillige: 80/100 mg/kg rHDL

! $

Plasma : Plasma

vorher : nachher = 1:100

Facit: Kein rHDL bei Patienten mit Sepsis

und unbekanntem Erreger

Netea, CID 1999


Sepsis 2003

% Entfernung des Herdes

% Identifikation des Erregers

% Entsprechende AB Therapie

% Unterstützung der Organfunktionen

% Hydrocortison

% Antikörper, Anti-Endotoxin, Antikoagulantion,

Antizytokine, Homöopathie, Frischplasma,

Aslan-Kur, HDL


Following on the heels of multiple failed

clinical trials of adjunctive therapeutic

agents in sepsis, the positive outcome

of a recent study using ….

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