2,2MB

p.e.g.org

2,2MB

Probleme durch

Piperacillin-Tazobactam

bei der Platelia® Aspergillus

Antigenbestimmung?

Kritischer Zwischenbericht über eine prospektive,

unizentrische, diagnostische Studie

Soo-Mi Reiffert und Günter Marklein

für eine interdisziplinäre Studiengruppe

des Universitätsklinikums der

Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Reiffert/Marklein


Diagnostische Möglichkeiten bei

Verdacht auf invasive Aspergillose


Klinische Symptome und Laborbefunde

● Histopathologie




Kultur

Mikroskopie

Antikörper-Nachweis

Reiffert/Marklein


Diagnostische Möglichkeiten bei

Verdacht auf invasive Aspergillose

● HR-CT-Scan

● PCR

● Antigen-Nachweis

Reiffert/Marklein


Galaktomannan: : Molekulare Strukturen

Mennink-Kersten et al. Lancet 2004

Reiffert/Marklein


Galaktomannan bei invasiver

Aspergillose

Molekulare Strukturen und Diagnostik





Linearer Mannankern

Seitenketten mit Galaktofuranosyl-Resten

4 von diesen bilden 1 Epitop (> 10 pro Molekül)

Monoklonales IgM (EB-A2; Ratte) bindet an

diese Epitope

? Grundlage des Platelia® ELISA

Mennink-Kersten et al. Lancet 2004

Reiffert/Marklein


Galaktomannan bei invasiver

Aspergillose

Sensitivität des Antigen-Nachweises

Galactomannan

(ng/ml)

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Latex Aggl. RIA ELISA

kompetitiv

ELISA

Sandwich

Reiffert/Marklein


Galaktomannan-Sandwich

Sandwich-ELISA

Platelia® Aspergillus Test Bio-Rad, Marnes-La-Coquette

Resultat als Galaktomannan-Index (GMI)

OD Patienten-Serum / OD Grenzwert

Negativ

Positiv

Fraglich

GMI < 1,0

GMI > 1,5

GMI > 1,0/ < 1,5

Grenzwert nach FDA (USA, 2003): 0,5

Reiffert/Marklein


Galaktomannan-Sandwich

Sandwich-ELISA



Exzellente Sensitivität

Exzellente Spezifität

90-95%

84-95%


Aber: falsch positive Resultate

8-14%

besonders wegen Antigengemeinschaft mit

Lipoteichonsäure von Bifidobacterium spp.

Becker et al. Br J Haematol. 2003; Mennink-Kersten et al. Lancet 2004;

Sanguinetti et al. JCM 2004

Reiffert/Marklein


Galaktomannan bei invasiver

Aspergillose


FUO-Gruppe:

falsch positiv

- Erwachsene

- Kinder

0,9%

44%

}

p < 0,0001


Spezifität insgesamt:

- Erwachsene

- Kinder

98,2%

47,6%

}

p < 0,0001

Herbrecht et al. J Clin Oncol 2002

Reiffert/Marklein


Galaktomannan bei invasiver

Aspergillose

Gruppen kreuzreagierender Fadenpilze (Auswahl)


Aspergillus fumigatus


Aspergillus spp.


Penicillium


Fusarium


Trichophyton


Paecilomyces


Cladosporium


Acremonium


Alternaria


Wangiella

• Rhodotorula rubra

Reiffert/Marklein





Galaktomannan bei invasiver

Aspergillose

Zellwand-Polysaccharid

Freisetzung in der Wachstumsphase von

Aspergillus fumigatus u. a. Schimmelpilzen

● hitzestabil; in der Natur weit verbreitet z. B.

● Getränke (Tee, Milch u. a.)

● Teigwaren, Reis

● Pfeffer, Curry u. a. Gewürze

● Johannisbrot-Früchte

● Antibiotika

Ansorg et al. Mycoses 1997

Reiffert/Marklein


Galaktomannan-Nachweis

Hôpital St. Louis, Paris; Mai-Juli 2003

Platelia® Aspergillus Test mit 931 Serumproben,

103 Proben (37 Patienten) zeigten einen GMI > 1,5.

Unter diesen Patienten galt eine invasive Aspergillose als




wahrscheinlich (probable):

möglich (possible):

negativ:

n (Patienten)

3

1

33

GMI positiv:

GMI negativ:

25/37 erhielten PIP/TAZ

2/37 erhielten PIP/TAZ

x 2 = 28,22

p< 0,001

Sulahian et al. NEJM 2003

Reiffert/Marklein


Einschlußkriterien:






Aspergillus Antigen und

Tazobac®-Therapie

Therapie

Alter = 18 Jahre

Informiertes Einverständnis

Neoplastische Grunderkrankung mit myelosuppressiver

Chemotherapie

Fieber in Neutropenie (> 38°C, Leukozyten < 1.0 G/L)

Piperacillin-Tazobactam-Therapie

Ausschlußkriterien:



Hinweis auf invasive Aspergillose z. Zt. der Untersuchung

Invasive Aspergillose innerhalb der letzten 6 Monate

Reiffert/Marklein


Aspergillus Antigen und

Tazobac®-Therapie

Therapie

Bestimmung des Galaktomannan-Index (GMI)





Unmittelbar vor der ersten Infusion

Unmittelbar nach der ersten Infusion

Unmittelbar vor der zweiten Infusion

Aus der ersten Infusionsflasche

Bewertung:

GMI > 0,5 positiv

GMI = 0,5 negativ

Reiffert/Marklein


Galaktomannan bei invasiver

Aspergillose

Verteilung der GMI-Resultate

Zahl der

Patienten

6

5

4

3

2

1

vor 1. Gabe

nach 1. Gabe

vor 2. Gabe

0

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

GMI: Galaktomannan-Indices

Reiffert/Marklein


GMI der Tazobac®-Lösungen

15 Infusionslösungen, Verdünnung 1:3

GMI

7

6

5

4

3

2

1

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111213 1415

Lfd. Nr. der Probe

Reiffert/Marklein


GMI-Werte im Kaninchenmodell

Tazobac®- Applikation (3/d) über 7 Tage

Walsh et al. JCM 2004

Reiffert/Marklein


Zusammenfassung

1. Die von uns untersuchten Tazobac®-

Infusionslösungen enthielten erhebliche

Galaktomannan-Mengen.

2. Selbst bei einem GMI-Schwellenwert von 0,5

kamen erhöhte Antigenwerte bei unseren

Patienten praktisch nicht vor.

3. Bei regelmäßigen Aspergillus-Antigen-

Kontrollen- besonders unmittelbar vor und

unter der Tazobac®-Therapie- sind evtl. erhöhte

Werte jedoch kritisch zu werten.

Reiffert/Marklein


Weitere Teilnehmerinnen und Teilnehmer

unserer interdisziplinären mykologischen

Studiengruppe

K. Orlopp

C. Hahn

M. von Lilienfeld-Toal

A. Glasmacher

I. Schmidt-Wolf

I. Purr

A. Helmers-Schmelter

S. Martin

E. Molitor

Reiffert/Marklein


Aspergillus website

Reiffert/Marklein

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