Antimykotische Kombinationstherapie

p.e.g.org

Antimykotische Kombinationstherapie

Antimykotische Kombinationstherapie

Andreas H. Groll

Infektiologisches Forschungsprogramm

Knochenmarktransplantations-Zentrum und

Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde

Pädiatrische Hämatologie/Onkologie

Universitätsklinikum Münster


Kombinationstherapie

• Verfuegbarkeit von Substanzen mit unterschiedlichen

Targets eroeffnet neue

Moeglichkeiten zur Kombinationstherapie

• Rationale:

» Steigerung von Aktivitaet bzw. Fungizidie

» Beschleunigter Beginn der Aktivitaet

» Ausweitung des antimykotischen Spektrums

» Minimierung der Selektion resistenter Isolate

verbesserte antimykotische Wirksamkeit


Kombinationstherapie

Potentielle Nachteile:

» Geringere Rate / Abnahme der fungiziden

Aktivitaet (Antagonismus)

» “Uebertherapie” (Indifferenz)

» Hoeheres Risiko von Arzneimittelinteraktionen

» Zunahme von Toxizitaet / Unvertraeglichkeiten

» Explosion der Behandlungskosten

Sorgfaeltige Pruefung erforderlich


Kombinationstherapie

- Aktueller Stand -

– Targets der Kombinationstherapie

– Arsenal moeglicher Kombinationen

– Allgemeine pharmakologische Ueberlegungen

– Evaluation antimykotischer Kombinationen

» in vitro

» in vivo

– Klinische Daten

– Problematik klinischer Studien

– Gesicherte und moegliche Indikatioen


Targets / Optionen;

Pharmakologie


Was sind Targetinfektionen

fuer die Kombinationstherapie ?

• Oropharyngeale / oesophageale Candidiasis

• Unkomplizierte Candidaemien

• Unkomplizierte Organinfektionen durch

Candida- bzw. Aspergillusarten

• Dermatophytosen

?


Was sind Targetinfektionen

fuer die Kombinationstherapie ?

• Lokalisationsunabhaengig:

–Perakute, fulminante Infektionen

–Refraktaere Infektionen

–Infektionen durch seltene, polyresistente

Erreger

• Lokalisationsabhaengig:

–ZNS-Infektionen

–Endovaskulaere Infektionen


Was sind Optionen und Rationale

moeglicher Kombinationen ?

Zellwand

- Echinocandine

Zellmembran

-Polyene

-Triazole

NA,Protein

Synthese

- Flucytosin


Was sind potentielle Mechanismen

der Interaktion von Kombinationen ?

Pharmakokinetische

Interaktionen

Pharmakodynamische

Interaktionen

•Indirekte / direkte Interaktionen mit

Effekt auf Konzentration am Target

– Substanzmenge

– Akkumulationsrate

– Konzentrationsverhaeltnis

• Spektrum

• Synerg. / Antagonismus

• Wirkungseintritt

• Resistenz

• Toxizitaet


Evaluation in vitro :

Beurteilung von Wachstumshemmung,

Fungizidie, und Effekten auf Morphologie

und Physiologie von Pilzelementen


Evaluation in vitro:

Methoden

• Bestimmung von MHK bzw. MFK

– checkerboard assays

• Kinetik der Fungizidie

– time-kill assays

• Persistierende Effekte

– postantifungal effect

– subinhibitory effects

• in vitro PK/PD Modelle

• Mikroskopie, Vitalfärbungen, biochemische Tests


Evaluation in vitro *:

Zusammenfassung der Literatur

Aspergillus

Candida

Cryptococcus

Polyen + Azol

ant k,i

ind-ant

add-ind-ant

Polyen + ECH

no ant

no ant

n/a

ECH + Azol

no ant

no ant

n/a

5-FC + Polyen

ind-syn

ind-syn

ind-syn

5-FC + Azol

ind-add

ind-add-syn

ind-add

5-FC + ECH

-

ant-ind-syn

-

* checkerboard-, time-kill-, oder PAFE assays


Evaluation in vitro:

Limitationen

• Wichtige Informationen über Qualität und Zeitverlauf

der intrinsischen Aktivität

• Grenzen:

– Technisch:

» Fehlen allgemein akzeptierter Labormethoden

» Methodische Probleme

– Biologisch:

» Hohe Variabilität zwischen verschiedenen Spezies und

Isolaten der gleichen Spezies

» Hohe Variabilitaet abhaengig von absoluten/relativen

Konzentrationen

» Berücksichtigen nicht Pilzwachstum in vivo,

Wirtsabwehr, pharmakokinetische Aspekte


Evaluation in vivo:

Beurteilung der antimykotischen

Effektivität in Tiermodellen


Evaluation in vivo *:

Zusammenfassung der Literatur

Aspergillus

Candida

Cryptococcus

Polyen + Azol

ant k,i

ind-ant

ind-syn

Polyen + ECH

no ant

no ant

n/a

ECH + Azol

no ant

no ant

n/a

5-FC + Polyen

ind-syn

ind-syn

ind-syn

5-FC + Azol

ind-syn

ind-syn

ind-syn

5-FC + ECH

Ind-syn

-

-

* Tiermodelle


Evaluation in vivo *:

Exp. Aspergillus-Infektionen

• ICAAC 2000 #1685, Nakajima et al. +

– Mica + AmB, Mausmodell, inv. pulmonale Aspergillose

• ICAAC 2000 #1686, Kohno et al. +

– Mica + AmB, Mausmodell, inv. pulmonale Aspergillose

• AAC 2002; 46: 2564, Kirkpatrick et al. +

– CAS / VCZ , Meerschwein, disseminierte Aspergillose

• JID 2003; 187: 1834, Petraitis et al. +

– MICA / RCZ , Kaninchenmodell, inv. pulmonale Aspergillose

• JAC 2003; 52: 656, Graybill et al. +/-

– MICA / L-AMB, Mausmodelle diss. u. pulm. Aspergillose

• AAC 2003; 47: 1452, Luque et al. +/-

– MICA / AMB; MICA / ITC, Mausmodell, dissem. Aspergillose


Kirkpatrick et al, AAC 02

Exp. Disseminierte Aspergillose:

Caspofungin plus Voriconazol

Ueberleben:

Pos. Organkulturen:

Ctrl 12/12

*

C 2.5 12/12

C 1.0 12/12

AB 11/12

V 5.0 12/12

V 5 + C 2.5 5/12 *

V 5 + C 1.0 3/12 *


Exp. pulmonale Aspergillose:

Micafungin plus Ravuconazol

1.0

Cumulative Survival Probability [%]

0.8

0.6

0.4

0.2

FK + RCZ

RCZ 2.5

FK 1

Controls

P


Petraitis et al. ICAAC 02

Exp. pulmonale Aspergillose:

Micafungin plus Ravuconazol

Infarkt-Score:

Erregerlast:

6

3.0

5

2.5

4

2.0

3

1.5

* vs. all

2

* vs. all

1.0

1

0.5

0

Ctrl FK 1 RCZ 2.5 FK + RCZ

0.0

Ctrl FK 1 RCZ 2.5 FK + RCZ


Evaluation in vivo:

Limitationen

• Etablierung geeigneter Modellparameter

• Methodische Probleme:

» Fehlender Bezug zur Pathogenese

» Unzureichende Zahl an Versuchstieren

» Mangel an pharmakokinet. Endpunkten

• Plasma Pharmakokinetik

• Repraesentative Gewebskonzentrationen

– z.B. Niere und FLU bzw. 5-FC

• Lokalisationsspezifische PK/PD Parameter

Optimaler Ansatz: Residuelle Erregerlast /

Checkerboard Design und Berechnung von

ED50 bzw. ED90 u. von PK-PD Beziehungen


Evaluation in vivo:

Checkerboard / ED 50 -ED 90

3 observed

Residual Burden [log(CFU/g)]

2

1

ED'50 (0.40)

predicted

10 Tiere / Dosisstufe,

20 Tiere pos/neg Ctrl:

• 3 Dosisstufen: n=180

• 6 Dosisstufen: n=510

0

-0.1

-0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Dosage of D-AmB [mg/kg]


Klinische Evidenz:

AMB plus 5-FC

AMB plus Azole


Kombinations-Therapien:

D-AmB plus 5-FC

• Paradigma der Kombinationstherapie:

– Synergie vs. C.albicans und Cr.neoformans in

vitro und in Tiermodellen der disseminierten

Candidiasis und Cryptococcose

– Ueberlegenes Outcome der Kombination i. Vergl.

zu. D-AmB alleine bei der Behandlung der

humanen Kryptokokkenmeningitis

– Darueber hinaus jedoch wenig studiengenerierte

Evidenz fuer einen Nutzen der Kombination


Kombinations-Therapien:

D-AmB und Triazole

• Substanz- und pilzspezifischer Antagonismus

– Vor allem bei lipophilen Azolen (Keto-, Itraconazol),

weniger bei hydrophilem Fluconazol

– Beobachtet in vitro und in vivo fuer Candida- und

Aspergillus spp.

• Antagonisierung v. AmB Candida- u. Aspergillus

durch Itraconazol regelmaesssig beobachtet

– Physikochemische Interferenz

– Aenderungen der Sterol-Zusammensetzung


Rex et al, CID 03

Ist die Kombination von Amphotericin

B und Fluconazol von Benefit ?

• Double-blind, randomized, multicenter comparison

of FLU + placebo vs. FLU + D-AmB in 211 eligible

non-neutropenic pts. with candidemia

– IV FLU 800 + D-AmB 0.7 vs. IV FLU 800 plus placebo

» Placebo or D-AmB for the first 3-8 days

» FLU given for 14 d after resolution of symptoms

MITT analyses (≥ 1d of therapy, F+A vs. F+P)

Overall success: 68 vs. 56 % p=0.045

Death at d 90: 41 vs. 40 % n.s.

» More rapid clearance of BC with F+A

» More nephrotoxicity with F+A

» But: Difference between Apache Score II


Klinische Evidenz:

Neue Kombinationen

vs. invasive Fadenpilzinfektionen


Fallstudien (I)


Fallstudien (II)


Fallstudien (III)

• Safdar et al. CID 02: CAS + ITC, Paecilomyces WT Infektion

• Elanjikal et al. PIDJ 03: CAS + LAMB, invas. Aspergillose

• Durand et al. JCM 03: ABLC + VCZ, dissem. Fusariose

• Trinh et al. MedMycol 03: CAS + VCZ, zerebr. Phaeohyphomykose

• Damaj et al. Ann Haematol 03: VCZ + CAS, dissem. Aspergillose

• Gosbell et al. Mycoses 03: VCZ + TER, Scedosp. WT Infektion

• Howden et al. EJCMID 03: VCZ + TER, diss. Scedosporiose

….


Fallserien (I):

L-AmB plus Caspofungin:

• 30 Patienten mit haematologischen Neoplasien und

refraktaerer, moeglicher (20), wahrscheinlicher (4)

bzw. gesicherter (6) pulmonaler Aspergillose

– Mediane Dauer der Vorbehandlung mit AmB: 12 Tage

(Range, 4-65 Tage)

– 27 Patienten (90%) erhielten L-AmB bei Beginn der

Caspofungin Gabe

– Mediane Dauer der Kombinationstherapie : 24 Tage

(Range, 3-74 Tage)

CR/PR: 18/30 (60%)

Ueberlebt und entlassen: 20/30 (66%)

Aliff Cancer 03


Fallserien (II):

L-AmB plus Caspofungin

• 50 Patienten mit haematologischen Neoplasien und

moeglicher (A; 22) und wahrscheinlicher bzw. gesicherter

(B; 28) invasiver Aspergillose

– 55% Vorbehandlung mit > 5 Tagen L-AmB

‘Overall’ CR/PR: 23/50 (46%)

A: 77%; B: 21%

CR/PR wahrsch./gesicherte Infektionen

Primaertherapie: 41 % ( vs. hist. 19%)

Salvage: 6 %

Kontoyiannis Cancer 03


Ratanatharathorn ASH 02

Klinische Studien:

Phase II Micafungin ‘add-on’

• 85 KMT-Patienten (75 allo, 10 auto) mit wahrscheinlicher

(35) bzw. gesicherter (50), refraktaerer inv. Aspergillose

– MICA + AMB (71), + AMB u. Azol (13), + Azol (1)

– Behandlungsdauer: 7 -638 Tage (D: 63 Tage)

– Mittlere MICA Dosis: 112 mg/Tag (11-292)

– Option der Dosiseskalation (n=53)

CR/PR (Investigator): 33/85 (39 %)

(Expert Panel): 24/85 (28 %)

Mortalitaet (EOS): 57/85 (67 %)

MICA-ass. Studienabbruch: 3/85 (4.5 %)


Prospektive klinische Studien:

Wunschtraum oder Realitaet?


Kombinations-Therapien:

Zeit fuer Phase III-Studien ?

• Fragestellungen:

– Sicherheit und Vertraeglichkeit

– Pharmakokinetik / Interaktionen

– Wirksamkeit

– Kosten / Nutzen der Intervention

• Probleme:

– Mangel an supportiven Phase II Studien

– Geeignetes Studiendesign (Ueberlegenheit !)

– Kosten (500 - 800 Probanden!)

– Zulassungsaspekte und Industrieinteressen

Dilemma: Klin. Einsatz >> wissenschaftliche Evidenz !


Klin. Studienprojekte: CASLAMB

• Design:

– Prospektive, offene, Risiko-stratifizierte, randomisierte

multizentrische Studie

• Primaeres Studienziel:

– Pruefung von Sicherheit / Vertraeglichket von CAS, LAMB

bzw. CAS in Kombination mit LAMB nach allogener HSZT

• Sekundaere Studienziele:

– Pharmakokinetik und Dosisintensitaet von CAS und

LAMB im Setting der allogenen HSZT

– Pharmakokinetische Interaktionen von CAS und LAMB

– Wirksamkeit von CAS, LAMB und der Kombination von

CAS und LAMB in der empirischen antimykotischen

Therapie


Kombinations-Therapien:

Wie damit umgehen ?


Kombinations-Therapien:

Derzeitiger Stand

• Gesicherte Indikation:

– Induktion, Kryptokokken-Meningoenzephalitis 1

• Moegliche Indikationen:

– Komplizierte / fulminante inv. Candida-Infektionen,

insbes. von ZNS u. Endokard 1

– Perakute/massive bzw. akut lebensbedrohliche

refraktaere Schimmelpilzinfektionen 2

1

AMB + 5-FC; 2 LAMB + CAS, CAS + VCZ nach erwarteter Empfindlichkeit

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