Neue Therapieoptionen bei pulmonaler Hypertonie - Pentalong von ...

Ein Service von
K H K - T H E R A P I E U P T O D A T E
April 2010
www.pentalong.de
AHA-Ordinarientreffen 2009 in Orlando:
Neue Therapieoptionen bei
pulmonaler Hypertonie
highlights
Fotos: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Das 3. AHA Ordinarientreffen fand
am 15. November 2009 unter dem Rahmenthema
„Pulmonale Hypertension
bei Herzinsuffizienz“ statt. Dabei ging es
um die Wirkung von Pentaeritrithyltetranitrat
– PETN (Pentalong®), das sich im
Unterschied zu sonstigen Nitraten durch
das Fehlen einer gewöhnungsbedingten
Wirkungsabschwächung (fehlende Toleranzentwicklung)
auszeichnet.
Im Laufe der letzten Jahre war es zu
einer Profilierung dieses Arzneimittels
bis zur Marktführerschaft gekommen.
Der Weg führte von experimentellen
Untersuchungen am Hund (Prof. Bassenge,
Freiburg) über umfassende Anwendungserfahrung
zum breiten Einsatz in
Klinik und Praxis begleitet von aufwendiger
klinischer Forschung.
Erste Befunde von Erdmann und
Schneider legten den Schluss nahe, dass
PETN für die Behandlung der pulmonalen
Hypertonie ein wirksames, durch
Toleranzphänomene nicht belastetes
Therapieprinzip sein könnte. Die Autoren
konnten in einer Pilotuntersuchung an 13
Patienten zeigen, dass PETN sowohl akut
(kürzer als 73 h, median 9 Tage) zu einer
signifikanten Abnahme des maximalen
pulmonal-arteriellen Drucks führt. Dies
galt für das Gesamtkollektiv ebenso wie
für zehn Patienten mit einem über drei
Tage hinaus währendem Effekt.
Die aktuellen Studien CAESAR und CLE-
OPATRA (vgl. auch S.4–5) bezeugen die se
Zielsetzung. So war auch das zentrale
Anliegen des diesjährigen Treffens die
Inauguration der CAESAR-Studie (Clinical
Kein CAESAR ohne
CLEOPATRA
Das 16. PETN-
Expertentreffen
am 17.10.2009
in Magdeburg
S. 4
Prävention im
Vordergrund
Bericht vom
ESC-Jahreskongress
vom 29.8.–2.9.2009
in Barcelona
S. 6

Efficacy Study of Pentalong on Pulmonary
Hypertension in Heart Failure („Ordinarienstudie“).
Untersucht wird die Wirkung
einer 12-wöchigen oralen PETN-Verabreichung
(3 x 80 mg/die) auf Leistungsbreite
und Lebensqualität. Grundsätzlich ist
die pulmonale Hypertonie definiert als
mPA-Druck > 25 mmHg unter Ruhebedingungen,
PC-Druck > 15 mmHg, pulmonaler
Gefäßwiderstand > 3 Wood-Einheiten.
Das Studienprotokoll steht
Nachdem im Jahr 2008 die Eckpunkte der
Studie festgelegt worden waren, ging es
nun um die konkrete Vorbereitung der Pilotstudie,
die ggf. die Empfehlung zu einer
globalen Großstudie zur Folge hat. Unter
Leitung des Hauptprüfers („Principal Investigator“)
Prof. Dr. E. Erdmann, Köln, wurde
das klinische Studienprotokoll mit 14
eingeladenen Direktoren kardiologischer
Universitätskliniken diskutiert. Ein- und
Ausschlusskriterien waren zuvor als unstrittig
erkannt worden.
Nach einem einleitenden Referat von
Prof. Dr. G. Ertl, Würzburg, wurde auch der
Stellenwert von Biomarkern in Diagnostik
und Verlaufsbeurteilung der pulmonalen
Hypertension besprochen. Hier stellte sich
naturgemäß die Frage nach der kausalen
bzw. differenzierenden Rolle von Biomarkern
– auch unter dem Aspekt der zeitlichen
Dynamik. Mehrheitlich war man der
Auffassung, NT-pro BNP und das hochsensible
Troponin verwenden zu sollen, auch
die Harnsäure und ein renaler Parameter
– vorzugsweise die 24-h-Albuminausscheidung
– sollen verfolgt werden.
Als primärer Endpunkt der Studie wurde
mehrheitlich der pulmonalvaskuläre
Orange County Convention Center Orlando.
Widerstand gewählt. Als Beurteilungskriterien
sollen die Hämodynamik im kleinen
Kreislauf und die klinische Besserung
der Patienten herangezogen werden. Das
heißt, Klinik und hämodynamische Messwerte
stehen sich gegenüber wobei das
eine durch das andere bedingt ist unter
besonderer Berücksichtigung einer Zunahme
des Herz-Zeit-Volumens.
Bislang haben 15 universitäre Zentren
ihre Mitwirkung an der Studie erklärt. Das
Screening umfasst 120 Patienten mit Herzinsuffizienz
der Schweregrade II–IV, von
denen 100 randomisiert werden sollen.
Die Tagesdosis von PETN beträgt 3 x 80
mg. Von entscheidender Bedeutung ist die
Nachhaltigkeit der Wirkung, d. h. es wird
eine 3-monatige Stabilität gefordert.
Studienhypothese
Dieser deutschen Studie an Universitätskliniken
(prospektiv, doppelblind, randomisiert)
zu PETN bei Herzinsuffizienz und sekundärer
pulmonaler Hypertonie liegt folgende
Hypothese zugrunde: PETN senkt
bei Patienten mit Herzinsuffizienz und
sekundärer pulmonaler Hypertonie die
Vorlast und verbessert hämodynamische
Parameter und das klinische Befinden.
Das von der Kölner Arbeitsgruppe Erdmann/Rosenkranz
vorgelegte und von
der Expertenrunde akzeptierte klinische
Studienprotokoll soll nach positiver Begutachtung
durch die Kölner Ethikkommission
sobald als möglich umgesetzt
werden, so dass beim nächsten Treffen
(November 2010 in Chicago) bereits über
Die Teilnehmer des 3. AHA-Ordinarientreffens zum Thema „Pulmonale Hypertension“: (v. l. n. r.)
Dr. D. Stalleicken, Prof. S. B. Felix, B. Lüderitz, H.-P. Schultheiss, H. K. Kroemer (verdeckt), H. T.
Schneider, E. Erdmann, H. Schunkert, R. H. Strasser, G. Nickenig, H. A. Katus, W. G. Daniel, K.
Werdan, G. Ertl, G. Steinbeck (verdeckt), T. Meinertz, N. Frey (nicht im Bild: R. Braun-Dullaeus).
erste Ergebnisse – ggf. als Resultate einer
Zwischenauswertung – berichtet werden
kann. Konkret soll die CAESAR-Studie die
folgenden Fragen beantworten:
– Welche toleranzfreien hämodynamischen
und klinisch-relevanten Wirkungen
entfaltet PETN bei pulmonaler Hypertonie
(PH)?
– Sind Biomarker bei Patienten mit PH trotz
adäquater Herzinsuffizienztherapie geeignet
zur Diagnose- und Therapiekontrolle?
– Welche klinisch-relevanten Wirkungen
hat PETN auf Belastbarkeit und Lebensqualität?
– Welche Hypothesen können für eine klinische
Studie zur Wirksamkeit formuliert
werden?
– Stellt diese Form einer „Ordinarienstudie“
ein Qualitätsmerkmal dar?
Ein positives Ergebnis der CAESAR-Studie
würde den Stellenwert von PETN in der
medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz
mit sekundärer pulmonaler Hypertonie
untermauern und die Möglichkeiten
der Therapie bei diesem Krankheitsbild
nachhaltig bereichern.
Als Fazit des 3. AHA-Ordinarientreffens
zur pulmonalen Hypertonie ist erneut
zu betonen: „Aufgrund des besonderen
Studienkonzeptes und der exquisiten
personellen und institutionellen Struktur
werden mit Recht außergewöhnlich hohe
Erwartungen an diese erste deutsche
Ordinarienstudie geknüpft - und entsprechende
Ergebnisse erwartet…“
Prof. Dr. Dr. h. c. Berndt Lüderitz
HerzAS • 1/2010
© Fotos: Lüderitz

© Fotos:
Protektive antioxidative Effekte
von PETN werden weitgehend
über Hämoxygenase-1 vermittelt
Prof. Daiber und Dr. Wenzel präsentieren ihr
PETN-Poster mit dem Titel „.Pentaerithrityltetranitrat
verbessert Angiotensin-II-induzierten
vaskulären oxidativen Stress und
Dysfunktion durch Induktion der Hämoxygenase-1“.
HerzAS • 1/2010
Vorangegangene Studien haben gezeigt,
dass eine chronische Behandlung
mit Pentaerithrityltetranitrat (PETN) im
Gegensatz zu anderen organischen Nitraten
weder Nitrattoleranz noch endotheliale
Dysfunktion induziert, was vornehmlich
auf die Aktivierung von antioxidativen
Mechanismen wie der Hämoxygenase-1
(HO-1) und des Ferritins zurückzuführen
ist. In der aktuell in Miami vorgestellten
Studie sollten die Effekte einer Ko-Therapie
mit PETN im Vergleich zu Isosorbid-5-
mononitrat (ISMN) im Krankheitsbild der
Angiotensin-II (AT-II) induzierten Hypertonie
und in spontan hypertensiven Ratten
(SHR) untersucht werden.
PETN (15 mg/kg/d) oder ISMN (75
mg/kg/d) wurden für 7 Tage subkutan
verabreicht. Die Gefäßfunktion wurde
über isometrische Spannungsmessungen
und reaktive Sauerstoffspezies
über Chemilumineszenz, HPLC und/oder
Dihydroethidin-Fluoreszenzmikroskopie
detektiert. Western Blotting und RT-PCR-
Analysen wurden zur Messung der Protein-
und mRNA-Expression verwendet.
Bei hypertensiven Ratten zeigte sich in
isometrischen Spannungsmessungen erwartungsgemäß
eine ausgeprägte endotheliale
und glattmuskuläre Dysfunktion,
die mit der Ausbildung von oxidativem
Stress in Aorta, Herz-Membranfraktion
und Mitochondrien verknüpft war. Im Gegensatz
zu ISMN zeigte eine Ko-Behandlung
mit PETN für alle Messparameter
eine Verbesserung. Diese positiven Befunde
sind vermutlich sekundär zur Induktion
der antioxidativ wirksamen HO-1
und der Tetrahydrobiopterin-synthetisierenden
Enzyme wie GTP-Cyclohydrolase
und Dihydrofolat-Reduktase, welche
einer Entkopplung der NO-Synthase entgegenwirken.
In HO-1 defizienten Mäusen waren die
protektiven Effekte von PETN weitgehend
abwesend. Dies deutete auf eine essentielle
Rolle der HO-1 für die pleiotropen
antioxdativen Effekte hin, die den protektiven
Wirkung von PETN zugrunde liegen.
Es zeigte sich in dieser Studie zum ersten
Mal, dass ein organisches Nitrat bei chronischer
Verabreichung in verschiedenen
Tiermodellen für Hypertonie einer endothelialen
Dysfunktion und oxidativem
Stress vorbeugt.
Für die klinische Situation könnte dies
bedeuten, dass in Patienten mit Erkrankungen
der Koronararterien durch eine
zusätzliche Medikation mit PETN die
Progression einer Arteriosklerose deutlich
verlangsamt wird, da die Hypertonie
und damit die endotheliale Dysfunktion
die ersten Ereignisse für die Entstehung
und Progression der Arteriosklerose darstellen.
Dies muss allerdings noch im Rahmen
von klinischen Studien untersucht
werden.
personalia
Von Würzburg nach Hannover
Prof. Thomas
Thum hat den
Ruf auf die W3-
Professur für
Molekulare und
Translationale
Therapiestrategien
im Rahmen
des Integrierten
Forschungs- und Behandlungszentrums
an der Medizinischen Hochschule
Hannover angenommen.
Vorher leitete Thum an der Julius-
Maximilians-Universität Würzburg
die Nachwuchsgruppe Cardiac Wounding/Healing
des Interdisziplinäres
Zentrum für Klinische Forschung
(IZKF)
Von Ulm nach Aachen
Prof. Nikolaus Marx, zuletzt leitender
Oberarzt am Ulmer Universitätsklinikum,
übernimmt die Leitung der
Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikums
Aachen (Kardiologie,
Pneumologie
und Angiologie).
Er ist der
Nachfolger von
Prof. Malte Kelm.
Marx möchte in
Aachen die
minimalinvasive
Versorgung von
Patienten mit Herzklappenfehlern
in Zusammenarbeit mit der Herzchirurgie
weiter ausbauen und plant
als neuen Schwerpunkt die spezialisierte
Versorgung von Diabetikern
mit Herzerkrankungen.
Sprecher der Ordinarien
Prof. Erland Erdmann, Direktor der
Klinik III für
Innere Medizin,
der Universität
Köln, ist zum
Sprecher der
kardiologischen
Ordinarien in
Deutschland gewählt
worden.

Kein CAESAR ohne
CLEOPATRA
Auch beim bereits 16. PETN-Expertengespräch
im Oktober 2009 präsentierten
Grundlagenforscher und Kliniker die neuesten
Daten aus der Nitratforschung und
der kardiovaskulären Medizin im Allgemeinen
und zu Pentaerithrityltetranitrat
(PETN), Pentalong®) im Besonderen. 2009
waren die Experten im Dom-Gymnasium
zu Magdeburg „unter sich“.
Jetzt zielt PETN mit der CAESAR-Studie
auf ein neues Indikationsfeld: die
pulmonale Hypertonie infolge einer
schweren Linksherzinsuffizienz, der bei
Weitem häufigsten Form von Lungenhochdruck.
Aber kein CAESAR ohne CLEO-
PATRA. Unter diesem Studienakronym will
PETN seine Wirkstärke bei belastungsabhängiger
Angina nachweisen
Sonderstellung von PETN-Daten aus
der Grundlagenforschung
Die Forschungsaktivitäten zur Unterscheidung
der therapeutischen Nitrate
haben zu einer fundierten biopharmazeutischen
Profilierung von PETN geführt. Im
Zentrum steht dabei die Tatsache, dass im
Gegensatz zu den anderen Nitraten PETN
Impressionen vom Tagungsort 2009
Dom-Gymnasium, Magdeburg
nicht zum oxidativen Stress beiträgt und
das zentrale Enzym zur Bioaktivierung der
Nitrate, die mitochondriale Aldehyddehydrogenase
(ALDH-2), nicht schädigt, sondern
schützt, wie die Arbeitsgruppe um A.
Daiber, Mainz zeigen konnte. .
Außerdem stimuliert PETN auch das
kardioprotektive Enzym Hämoxyge nase.
Nicht zuletzt steigert PETN die Zahl der
endothelialen Progenitorzellen und verbessert
damit die Reparaturmechanismen
auf der Endothelebene, ein Befund
der Gruppe um T. Thum, Hannover, und
J. Bauersachs, Würzburg. Besonders verblüfft
haben auch die Arbeiten von H.
Kleinert, Mainz, der zeigen konnte, dass
auch die Genregulation positiv beeinflusst
wird: Es werden überwiegend
kardioprotektive Gene angeschaltet.
16. Expertentreffen
2009 in Magdeburg
12. Expertentreffen
2005 in De sau
8. Expertentreffen
2001 in Erfurt
4. Expertentreffen
1997 in Dresden
Eine Tradition mit Zukunft.
15 Jahre Expertentreffen
15. Expertentreffen
2008 in Hamburg
11. Expertentreffen
2004 in Jena
7. Expertentreffen
2000 in Gotha
3. Expertentreffen
1996 in Leipzig
14. Expertentreffen
2007 in Eisenach
10. Expertentreffen
2003 in Berlin
6. Expertentreffen
1999 in Schwerin
2. Expertentreffen
1995 in Weimar
13. Expertentreffen
2006 in Köln
9. Expertentreffen
2002 in Ha le
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Elisabeth-Selbert-Str. 1, 40764 Langenfeld, www.petn.de
5. Expertentreffen
1998 in Potsdam
1. Expertentreffen
1994 in Zwickau
Wissenschaftliches Programm
16.
D o m - G y m n a s i u m
Guter Dinge beim PETN-Treffen in Magdeburg:
Tagungsleiter K. Werdan und E. Erdmann mit
D. Stalleicken, Medical Director Actavis, (v. l.).
Pulmonale Hypertonie:
Therapieoption für PETN
Die pulmonale Hypertonie (PH), so S. Rosenkranz,
Köln, ist eine schwerwiegende
Erkrankung, die unbehandelt tödlich
endet. Zur weitaus häufigsten Form des
Lungenhochdrucks kommt es bei Linksherzerkrankungen
(systolische und/oder
diastolische Herzinsuffizienz). Neben
dem passiven Rückstau in die pulmonale
Strombahn ist für die Druckerhöhung im
kleinen Kreislauf auch eine reaktive Komponente
der Lungengefäße mitverantwortlich.
Hierbei spielt insbesondere der
NO-Signalweg eine wesentliche Rolle.
Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass
eine Beeinflussung des NO-Signalwegs
durch PDE-5-Inhibitoren wie Sildenafil,
aber auch durch PETN hilfreich sein
könnte. So wurde bei Patienten mit chronischer
Herzinsuffizienz gezeigt, dass Nitroglyzerin
zusätzlich zu ACE-Hemmern
die Leistungstoleranz verbessert sowie
E X P E R T E
T R E F F E N
1 7 . O k t o b e r 2 0 0 9 , M a g d e b
Pentaerithrityltetranitrat
Kenntnisstand und Perspektiven
in Pharmakologie und Klinik
y Herr Prof. Erdmann,
ist es nicht erstaunlich,
wie spannend
ein über 65 Jahre
bekanntes Medikament
wie PETN noch
sein kann?
Erdmann: Das erstaunt
mich tatsäch-
Prof. Dr.
Erland Erdmann, lich. Man muss natürlich
berücksichtigen,
Köln
dass unsere wissenschaftlichen
Methoden weiterentwickelt
wurden. Heute kann man sehr viel genauer
die Effekte von PETN untersuchen
und die unterschiedlichen Profile der Nitrate
auf molekularer Basis herausarbeiten.
Die Unterschiede werden immer
deutlicher. Früher haben wir uns damit
zufriedengegeben, dass PETN keine Toleranz
verursacht im Gegensatz zum ISDN.
Heute kennen wir schon im Detail die unterschiedlichen
Effekte auf die Genexpression,
auf mitochondriale Enzyme und natürlich
auch klinische Unterschiede.
y Die fehlende Toleranzentwicklung hatte
vermutlich auch klinische Konsequenzen
für die Langzeittherapie?
Erdmann: Das denke ich doch. Ein ganz
wichtiger neuer Aspekt ist möglicherweise
der Einsatz von PETN bei der pulmonalen
Hypertonie in Folge einer schweren chronischen
Linksherzinsuffizienz. Das soll nun
geprüft werden nach allen Regeln der modernen
biostatistischen Studienplanung:
doppelblind, randomisiert, prospektiv. Außerdem
ist eine invasive Diagnostik vorgesehen,
also der Rechtsherzkatheter zur Bestimmung
des Pulmonalarteriendrucks.
y Grundlagenforscher stellen offenbar
immer neue brisante Zusammenhänge
vor. Was hat Sie am meisten fasziniert?
Erdmann: Mich hat besonders beeindruckt,
dass die Genexpression beim Menschen
deutlich unterschiedlich verändert
wird, ob nun GTN oder PETN verabreicht
wird. Unter GTN werden über 500 verschiedene
Gene aktiviert, beim PETN sind
es über 1200. Und nur 68 Gene werden
von beiden Nitraten stimuliert.
Erstens zeigt sich daran, dass beide Substanzen
unterschiedlich wirken, zweitens –
und das ist für mich noch viel aufregender
– erkennt man, welche Vielzahl von Genen
durch Pharmaka angestoßen wird.
Das eröffnet uns eine ganz neue Sichtweise
von biologischen Interaktionen. Das
muss man sich einmal vor Augen halten:
Eine Pille aktiviert über tausend Gene.
Was da im Detail abläuft, ist für uns noch
unvorstellbar.
© Fotos: Aumiller
HerzAS • 1/2010

Organ des
Bundesverbandes
Niedergelassener
Kardiologen (BNK)
ALDH
S S
TxA2
Prot-SH
Antioxidanzien
Nitroglyzerin PETN
Liponsäure
www.herz-cardivascular-diseases.de
ALDH
HS SH
TxA2
Prot-SH
Antioxidanzien
Otmar Pachinger
Werner Rudolph
N -
u r g
zu einer Reduktion der linksventrikulären
Volumina und einer Steigerung der Auswurffraktion
führt. Wegen der Toleranzentwicklung
konnte dieses nachgewiesenermaßen
sinnvolle Therapieprinzip für
die Langzeitbehandlung klinisch nicht
genutzt werden. PETN hat hier den Vorteil,
dass es im Gegensatz zu anderen Nitraten
keine Toleranzentwicklung induziert.
In einer offenen Pilotstudie konnte eine
Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik
bei diesen Patienten beobachet
werden. Damit übereinstimmend zeigen
auch invasive Messungen mittels Rechtsherzkatheter,
dass PETN bei Patienten mit
biventrikulärer Herzinsuffizienz und PH
zu einer Verbesserung der pulmonalen
Hämodynamik führt.
CAESAR am Zügel der
Kardiologieordinarien
Eine randomisierte, kontrollierte Studie
zur Wirksamkeit und Sicherheit von PETN
bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz
und pulmonal venöser Hypertonie
(„ClinicAl Efficacy Study of Pentalong for
PulmonAry Hypertension in HeaRt Failure“;
CAESAR) ist derzeit unter Leitung
von E. Erdmann, Köln, in Kooperation mit
zahlreichen Kardiologieordinarien in Vorbereitung.
Primäre Zielvariable ist die Überlegenheit
von PETN im Vergleich zu Placebo
nach zwölfwöchiger Therapie bei Patienten
mit chronischer Herzinsuffizienz
(NYHA II–IV) und sekundärer PH (PAPm >
30 mmHg, PCWP > 15 mmHg, LVEF < 45%).
CAESAR ist eine Phase-II-Studie, an der
sich voraussichtlich 15 Universitätskliniken
beteiligen.
CLEOPATRA will es wissen
Die Wirksamkeit von PETN ist in einer Vielzahl
von vergleichenden Untersuchungen
an gesunden Probanden und Patienten,
insbesondere auch in multizentrischem
Design, nachgewiesen worden, zumeist
im Vergleich mit Isosorbiddinitrat
(ISDN). Zwischenzeitlich haben sich die
Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit
geändert. Insbesondere wird heute
eine Besserung der Belastbarkeit und
Lebensqualtät des Patienten gefordert.
Diesen Erwartungen trägt eine multinationale,
randomisierte, doppelblinde und
placebokontrollierte Phase-III-Studie Rechnung.
Das originelle Akronym CLEOPATRA
steht für: Clinical Efficacy Of Pentalong® in
stable Angina patients after Twelve weeks
of Routine Administration.
Es werden 778 Patienten mit stabiler
Angina pectoris zwölf Wochen lang mit
Pentalong® 2 x 80 mg/d p.o. oder Placebo
2 x/d behandelt. Wichtigste Selektionskriterien
für die Aufnahme in die Studie
sind die stabile, belastungsinduzierte
Angina pectoris, der Nachweis einer koronaren
Herzkrankheit, das Vorliegen einer
pathologischen Laufbandergometrie mit
signifikanter ST-Streckensenkung und limitierender
Angina pectoris zwischen 2,5
und 9 Minuten.
Die eng gefassten Selektionskriterien
sollen den Einschluss von solchen Patienten
gewährleisten, die durch Angina
pectoris in ihrer Belastbarkeit deutlich
eingeschränkt sind. Wichtigste Ausschlusskriterien
sind eine instabile Angina
pectoris, relevante Herzklappenfehler,
relevante Zeichen einer Herzinsuffizienz,
eine Nitratunverträglichkeit oder ST-Streckenveränderungen
im Ruhe-EKG, die die
ST-Streckenanalyse der Ergometrie verhindern.
Die Einnahme von Digitalis, Kalziumantagonisten,
PDE-5-Hemmern, lang
wirksamen Nitraten oder anderen lang
wirksamen antianginösen Medikamenten
während der Studie ist nicht erlaubt.
Neuer Auftrieb der konservativen
Anginatherapie durch COURAGE
Seit der Publikation der Ergebnisse der
COURAGE-Studie, die den Stellenwert der
optimalen medikamentösen Therapie bei
der stabilen Angina pectoris hervorgehoben
hat, erlebt die konservative Therapie
von Patienten mit Angina pectoris wieder
verstärkte Beachtung. Der überzeugende
Wirksamkeitsnachweis von PETN würde
den Stellenwert von Pentalong® in der
medikamentösen Therapie der koronaren
Herzkrankheit weiter stärken: CLEOPATRA
will es wissen.
Dr. Jochen Aumiller
Das 17. Expertentreffen
zu PETN findet
am 16. Oktober 2010
in München statt
Weitere Informationen demnächst
auf der Pentalong-Homepage
www.pentalong.de
PETN kompakt
Alle Beiträge des
Actavis-Symposiums
„Vasorelaxierende,
protektive,
antioxidative Eigenschaften
von
PETN im Vergleich
zu anderen Nitraten
– Forschungsergebnisse
und
ihre Bedeutung
aktuelle literatur
Cardiovascular Diseases 35. Jahrgang · Supplement II · März 2010 · ISSN 0946–1299
Vasorelaxierende, protektive, antioxidative Eigenschaften
von PETN im Vergleich zu anderen Nitraten –
Forschungsergebnisse und ihre Bedeutung für die Praxis
Symposium, Jena, 18. August 2009 unter der Leitung von Jochen Lehmann
für die Praxis“ unter der Leitung von
Jochen Lehmann am 18. August 2009
in Jena sind zusammengestellt im:
Supplement II der Zeitschrift HERZ,
35. Jhg. März 2010, ISSN 0946-1299.
Herzinsuffizienz und
pulmonale Hypertonie
„Herzinsufizienz und pulmonale Hypertonie
– Herausforderung für ein
interdisziplinäres Management“
lautet der Titel
des Booklets, das
Actavis Deutschland
anlässlich
des wissenschaftlichen
Symposiums
beim Kardiologenkongress
am 9. April 2010
veröffentlicht.
H e r a u s g e b e r
sind die Chairmen
des Symposiums,
Prof. Erland Erdmann,
Köln, und
Prof. Andreas Mügge, Bochum. Weitere
Autoren: Prof. Georg Ertl, Würzburg,
Prof. Georg Nickenig, Bonn,
Prof. Horst Olschewski, Graz, sowie
PD Dr. Stephan Rosenkranz, Herzzentrum
Köln.
Ihre Beiträge beschäftigen sich mit
grundlegenden Themen wie die Mechanismen
und prognostische Bedeutung
der vaskulären Dysfunktion
und Bedeutung und Management der
pulmonalen Hypertonie sowie mit
dem Stellenwert von Biomarkern bei
Links- und Rechtsherzinsuffizienz und
mit der Bedeutung der pulmonalen
Strombahn als Bindeglied zwischen
rechtem und linkem Herzen.
Das Booklet kann bestellt werden
unter www.pentalong.de oder bei
Actavis Deutschland.
Herausgeber
Raimund Erbel
Karl-Heinz Kuck
Bernhard Maisch
HerzAS • 1/2010

ESC-Jahreskongress 2009:
„Prävention“– eines der
Highlights in Barcelona
Vom 29. August bis 2. September 2009
fand der Europäische Kardiologenkongress
(ESC) in Barcelona statt. Es ist das
weltweit größte Kardiologie-Meeting, wie
die Veranstalter nicht ohne Stolz hervorheben.
Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie
tagte damit bereits zum vierten
Mal und mit steigenden Besucherzahlen
in der katalanischen Metropole: Nach 1992
(14.000 Teilnehmer), 1999 (23.000 Teilnehmer)
und 2006 (gemeinsam mit dem
Weltkardiologiekongress WCC, 32.000 Teilnehmer)
zählte man 2009 etwa 33.000
aktive Teilnehmer. Also ein Rekordbesuch
mit steigender Tendenz.
Jedenfalls eine Herausforderung für
Stockholm, das 2010 nicht nur die europäischen
sondern die Kardiologen weltweit
in die schwedische Hauptstadt einlädt.
ESC – Europäische Gesellschaft für
Kardiologie
Die Europäische kardiologische Gesellschaft
hat derzeit ca. 65.000 Mitglieder
aus 52 Nationen. Zur ESC Tagung eingereicht
wurden fast 10.000 Abstrakts;
davon wurden 40% zur Präsentation angenommen.
Das Programm weist insgesamt
5726 Beiträge auf, gegliedert in 470
wissenschaftliche Sitzungen, die praktisch
allen relevanten kardiovaskulären Themen
der Gegenwart gewidmet sind. Deutschland
wird in den Leitungsgremien und
der öffentlichen Darstellung, abgesehen
von der Andreas Grüntzig Lecture durch
Prof. Christian Hamm (Bad Nauheim),
nur verhalten wahrgenommen – obwohl
Spitzenreiter bei der Zahl der eingereichten
Abstracts.
Interessant ist die Tatsache, dass mit
109 Firmen-geförderten Satellitensymposien
annähernd ähnlich viele Industrieaktivitäten
verzeichnet sind wie wissenschaftliche
Abstraktsitzungen. Doch dies
tut dem wissenschaftlichen Gedankenund
Ideenaustausch der Herz-Kreislauf-
Spezialisten aller Länder keinen Abbruch;
vielmehr ist der einzelne Teilnehmer zu
sorgsamer Selektion und Segregation
aufgefordert, um aus dieser einzigartigen
Tagung Nutzen für sich persönlich und
seine Patienten zu ziehen. .
Höhepunkte
„Highlight“ des diesjährigen Barcelona-
Kongresses ist die „Prävention“. Allein 25
wissenschaftliche Sitzungen sind diesem
Thema gewidmet ergänzt durch Ausstellungen,
spezielle Zeitschriften, Abstraktsitzungen
(mit Auszeichnung der besten
Präsentationen) und öffentlichen Veranstaltungen
durch die Spanische Gesellschaft
für Kardiologie.
Ein weiterer Höhepunkt und Kernprojekt
ist die Initiative „European Heart for
Children“, die von der Ehefrau des ESC-
Präsidenten Claudia Florio Ferrari angestoßen
wurde und in der Eröffnungsansprache
des Präsidenten Roberto Ferrari
eine ausführliche und nicht unsentimentale
Würdigung erfuhr. Diese Aktion wird
geschmückt durch eine separate Ausstellung,
eine Lotterie, eine umfangreiche Bekennermode
(Handtücher, Krawatten etc.)
und andere (kostenpflichtige) Devotionalien,
um die finanziellen Mittel zur Hilfe
medikamentös oder vorzugsweise operativ
hilfsbedürftiger, herzkranker Kinder in
den Entwicklungs- bzw. Schwellenländern
(z. Zt. Syrien) zu ermöglichen.
Aktuelle Trends
Nicht uninteressant mag die Meinung
multinationaler Kardiologen zu den
wichtigsten kardiologischen Entwicklungen
des Jahres sein. Genannt werden die
selbstauflösenden „biodegradable“ Stents
und ihre Perspektiven sowie die Stammzelltechnologie.
Weiterhin werden die
Zivilisationskrankheiten Übergewicht,
Diabetes mellitus und Hochdruck mit ihren
epidemischen Auswirkungen auf KHK
und Schlaganfall genannt. Andere Autoren
heben die angeführte Entwicklung
der antithrombotischen Therapie und der
Plättchenaggregationshemmer hervor
sowie die genetischen Dimensionen kardiovaskulärer
Erkrankungen.
Vorhofflimmern
Unter der kaum überschaubaren Themenvielfalt
fand naturgemäß die Rhythmologie,
namentlich das Vorhofflimmern (AF),
größtes Interesse – ist doch AF die meist
diagnostizierte Herzrhythmusstörung,
(Deutschland ca. 1,5 Mio. Patienten, europaweit
ca. 3,5 Mio. Patienten). AF findet
sich bei über 60-Jährigen bei jedem 25.
Patienten, bei den über 80-Jährigen ist
bereits jeder 10. betroffen. Es besteht kein
Zweifel, dass AF die Lebenserwartung verkürzt
speziell in höheren Altersklassen, natürlich
mitbedingt durch die individuellen
Begleitumstände bzw. Komorbiditäten
wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz.
In Europa ereignen sich 2 Mio. Schlaganfälle
pro Jahr. 15% der apoplektischen
Ereignisse sind durch Vorhofflimmern bedingt
(J. A. Camm, ESC 2009).
Diese Zahlen dokumentieren nachdrücklich
die Notwendigkeit therapeutischer
Anstrengungen, um dem Auftreten,
den Komplikationen und der prognostischen
Belastung durch Vorhofflimmern
entgegenzuwirken. Hinsichtlich der gerinnungsaktiven
Therapie scheint die Kombination
von Clopidogrel und Aspirin eine
wirksame Option bei Patienten zu sein, die
keine Vitamin K-Antagonisten vertragen
(S. J. Conolly, ESC 2008).
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HerzAS • 1/2010

Neue Substanzen:
Dronedarone, ...
In pharmakologischer
Hinsicht konzentrierte
sich das Interesse auf
Dronedarone (Multaq®),
das nun seit Anfang
2010 europaweit
im Handel ist. In Kanada
und den USA ist das
Arzneimittel bereits seit
Juli 2009 zugelassen.
W e i t e r g e h e n d e
therapeutische Hoffnungen
richten sich auf
das in Erprobung befindliche
Antiarrhythmikum
Vernakalant, das
bislang nur intravenös
angewandt wird und zur Akuttherapie
von AF geeignet ist. Auch hier darf mit der
Einführung in Deutschland im Jahr 2010
gerechnet werden. Die Notwendigkeit bei
der pharmakologischen Therapieerweiterung
bei Vorhofflimmern wird wirksam
unterstützt durch den Hinweis auf das
zweifach erhöhte kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko,
das dreifach höhere Risiko für
eine Herzinsuffizienz und das fünffach
höhere Schlaganfallrisiko bei dieser weitverbreiteten
Herzrhythmusstörung.
... Dabigatran ...
Als geradezu sensationell können die Ergebnisse
der RE-LY-Studie bezeichnet werden,
die auf dem ESC 2009 präsentiert und
im New England Journal of Medicine am
17. September 2009 erschien (S.J. Conolly
et al.). Nach den vorliegenden Resultaten
an 18 113 Patienten zeigte sich, dass die
gerinnungsaktive Substanz Dabigatran
bei Vorhofflimmern in der Dosierung von
110 mg ähnliche Wirkungen wie Vitamin
K-Antagonisten (Warfarin) bzgl. Schlaganfall
und Embolierate entfaltet, jedoch
eine geringere Häufigkeit von stärkeren
Blutungen aufweist. In der Dosierung von
150 mg zeigte sich eine verminderte Häufigkeit
von Schlaganfall und systemischen
Embolien bei vergleichbarem Blutungsrisiko.
Das heisst, gegenüber dem konventionellen
Vitamin K-Antagonisten bietet diese
Substanz ein wirksameres Wirkungsprofil
ohne Kontrollnotwendigkeit von INR (oder
Quick) bei Vorhofflimmern – allerdings
bei Behandlungskosten, die zumindest
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derzeit noch nicht vermittelbar sind. Dennoch
bietet sich nach Zulassung durch die
jeweiligen Gesundheitsbehörden mit Dabigatran
eine faszinierende Option in der
Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern.
Die Potenz dieser Substanz wird Mitbewerber
mit vergleichbaren Wirkstoffen
alsbald auf den Plan rufen (und vielleicht
eine Kostensenkung bewirken).
... und Bewährtes: PETN
Besondere Beachtung fand ein Beitrag
über organische Nitrate, namentlich Pentaeritrityltetranitrat
(PETN), auf vaskulären
oxidativen Stress und Dysfunktion
bei experimenteller Hypertonie (Abstrakt
B 3957). E. Schulz und Mitarbeiter aus der
Mainzer Arbeitsgruppe von T. Münzel und
A. Daiber konnten aufgrund tierexperimenteller
Untersuchungen erstmals zeigen,
dass ein organisches Nitrat die endotheliale
Dysfunktion und den oxidativen
Stress eher verbessert als beeinträchtigt.
Die Autoren folgern, dass PETN neben
seinen antianginösen Wirkungen bei Patienten
mit koronarer Herzkrankheit das
Fortschreiten einer Atherosklerose vermindert
(vgl. auch Seite 3).
Als Fazit des fast megaloman zu nennenden
ESC Kongresses 2009 ergeben
sich also manche interessante Antworten,
vor allem aber Fragen über Fragen, die
große Erwartungen auf den Europäischen
Kardiologiekongress 2010 in Stockholm
und 2011 in Paris aufwerfen, über die zeitgerecht
berichtet werden wird.
Prof. Dr. Dr. h. c. Berndt Lüderitz
VO RS C H AU
aktuelle literatur
PENTA-Studie: Wirkung von
PETN auf die endotheliale Dysfunktion
bei KHK-Patienten
Organische Nitrate spielen zwar seit
langer Zeit eine Rolle bei der symptomatischen
Therapie der koronaren
Herzerkrankung (KHK), aber bei
einer dauerhaften Behandlung mit
Nitroglycerin und anderen organischen
Nitraten hat sich eine Verschlechterung
der Endothelfunktion
gezeigt. Bisherige Untersuchungen
haben ergeben, dass PETN sich von
anderen Nitraten durch fehlende
Toleranzentwicklung und antioxidative
Eigenschaften unterscheidet: In
der randomisierten, doppelblinden,
placebo-kontrollierten, monozentrischen
klinischen
PENTA-Studie die
Hypothese überprüft,
dass eine
8-wöchige Therapie
mit PETN 3 x
80mg/d die endotheliale
Dysfunktion
bei Patienten
mit koronarer
Herzkrankheit
verbessert.
Nach 8 Wochen Behandlung hat
sich die flussabhängigen Dilatation
(FMD) der Arteria brachialis und der
periphere arterielle Tonometrie (PAT)-
Index im Vergleich zu Placebo nicht
geändert. Die endothelunabhängige
Nitroglycerin-induzierte Dilatation
der Arteria brachialis hat sich hingegen
im Vergleich zu Placebo signifikant
verbessert. Die ALDH2-Aktivität,
die Serum- bzw. Plasmakonzentrationen
von Ferritin, Bilirubin und CRP
blieben unter der PETN-Behandlung
unverändert.
Den Daten der PENTA-Studie zufolge
kann eine dauerhafte PETN-Therapie
ohne negativen Einfluss auf die Endothelfunktion
zur symptomatischen
Therapie der KHK eingesetzt werden.
Schnorbus B, Schiewe R, Ostad MA, Medler C,
Wachtlin D, Wenzel P, Seiler H, Daiber A, Münzel
T, Warnholtz A: Effects of pentaerythritol tetranitrate
on endothelial function in coronary
artery disease: results of the PENTA-study.
Clin Res Cardiol 2010; 99(2):115–124

Unhaltbare Aussagen im „Ratgeber Herzinfarkt“
Bei einschlägigen Symptomen nicht den
Hausarzt anrufen!?
Neu: Band 26 der PETN-
Schriftenreihe erschienen
service
Prof. Dr. med. Peter Mathes,
München, ist ein ausgewiesener
Rehabilitationskardiologe,
er hält spannende
Vorträge und weiß mit Patienten
herzlich umzugehen.
Sein „Ratgeber Herzinfarkt“
ist nun in der sechsten Auflage
erschienen, was vermuten
lässt, dass er gut ankommt.
Vielleicht auch, weil er von
der Deutschen Herzstiftung
empfohlen wird; das kommt für ein Laienbuch
einem Ritterschlag gleich. Der an sich
wertvolle Ratgeber enthält jedoch unhaltbare
Aussagen, die man nicht ignorieren
kann! Im Wesentlichen geht es um zwei
Knackpunkte:
– Was soll ein Patient bei Verdacht auf
einen Infarkt tun?
– Wie wird richtig wiederbelebt?
Zwar rät Mathes durchaus, bei einschlägigen
Symptomen so rasch wie möglich
den Transport ins Krankenhaus zu veranlassen;
zuvor gibt er aber die Weisung,
„umgehend den Arzt oder die Notrufnummer
112“ anzurufen. Unter der Überschrift
„Was sollten die Angehörigen tun?“ wird
er noch konkreter: Er meint den Hausarzt
„oder, falls dieser nicht zu erreichen ist“,
den Notarzt.
Dieser Ratschlag mag in der ersten
Auflage des Ratgebers im Jahr 2000 noch
richtig gewesen sein; heute ist er jedenfalls
nicht mehr vertretbar.
Den Hausarzt einzuschalten
ist Zeitverschwendung!
Den Hausarzt einzuschalten bedeutet
bei Verdacht auf Herzinfarkt schlichtweg
Zeitverschwendung. Wie vor allem
die Deutsche Herzstiftung zu Recht seit
Jahren proklamiert, bedeutet Zeit Leben.
In dieser Situation kann es nur einen
richtigen Weg geben, und der führt direkt
über den Notarzt in die nächstgelegene
Klinik, möglichst mit Kathetermessplatz.
Dass die rasche
Krankenhauseinweisung der
wichtigste Schritt ist, steht ja
auch im Text, es fehlt nur die
entschlossene Direktive ohne
das Hintertürchen Hausarzt.
Vielmehr müsste dezidiert
davor gewarnt werden zu
versuchen, den Hausarzt zu
erreichen.
Geänderte Regeln für die
Reanimation nicht berücksichtigt
Ein weiterer kritischer Punkt: Die Reanimationsregeln
haben sich ebenfalls in
den letzten Jahren geändert. Es gilt nicht
mehr, wie von Mathes empfohlen, der
Zyklus 15: 2, sondern heute begnügt man
sich mit 30:2 und erachtet es auch nicht
als grob falsch, wenn nur die Thoraxkompression
durchgeführt und auf die Mundzu-Mund-Beatmung
verzichtet wird.
Es soll nun nicht der Eindruck entstehen,
das ganze Buch spiegele den Stand
von vorgestern wider. Viele Kapitel zur Prävention,
Akutbehandlung und Rehabilitation
gehen auf die Nöte der Patienten und
Angehörigen mit viel Empathie ein. Auch
Tipps zur Nikotinabstinenz und Gewichtsreduktion
sind an den Alltagsproblemen
orientiert, wenngleich hier manchmal der
Oberlehrerzeigefinger droht.
Vorzüglich sind auch die Kapitel über die
Bedeutung des Sports und die Risikofaktoren,
sodass nur dringend appelliert werden
kann, möglichst bald eine Neuauflage
vorzubereiten, mit den wenigen, zum Teil
aber vitalen Korrekturen.
Dr. med. Jochen Aumiller
Peter Mathes: Ratgeber Herzinfarkt.
Empfohlen von der Deutschen Herzstiftung;
6. Auflage; 283 Seiten mit 10 Tabellen und 37
Abbildungen in 68 Einzeldarstellungen;
Steinkopff Verlag, ISBN 978-3-7985-1887-2.
Ganz im Sinne des von der ESC formulierten
Therapiezieles der Verbesserung
der Lebensqualität bei kardiovaskulären
Erkrankungen und damit die Fokussierung
auf die symptomatische Therapie
beschäftigt sich der 26. Band der
sogenannten Blauen Reihe besonders
mit der symptomatischen Therapie der
Angina pectoris. Der Band mit dem Titel
„Pentaerithrityltetranitrat – Genregulation,
Endothelfunktion und Kardioprotektion“
fasst die Inhalte und Ergebnisse
des 15. PETN-Expertentreffens zusammen,
das 2008 in Hamburg stattfand.
Den Schwerpunkt bilden die pleiotropen
Effekte von PETN und die klinischen Perspektiven
der Therapie mit PETN bei der
pulmonalen Hypertonie. Herausgeber
sind Prof. Thomas Meinertz, Hamburg,
Dr. Dirk Stalleicken, Langenfeld und Prof.
Erland Erdmann, Köln.
Aktuelle Untersuchungen von Prof.
Hartmut Kleinert, Mainz, zeigten, dass
PETN sich auch auf der Ebene der Genregulation
grundsätzlich von GTN unterscheidet.
Während durch GTN hauptsächlich
kardiotoxische Gene exprimiert
werden, wirkt PETN hauptsächlich auf
kardioprotektive Gene. PD Dr. Ascan
Warnholtz, Mainz, stellt die Ergebnisse
der PENTA-Studie vor (vgl. S. 7).
Als i-Tüpfelchen und auf unterhaltsame,
aber bekannt profunde Art gibt
Prof. Berndt Lüderitz in dieser Ausgabe
eine Einführung in die Geschichte des
kranken Herzens.
Der 26. Band der
PETN-Schriftenreihe
ist im Buchhandel
(ISBN 978-
3-7985-11923-7)
oder bei Actavis
Deutschland erhältlich.
Impressum
Herz AS 1/2010 · Beilage in der Zeitschrift HERZ Nr. 4/2010 · Redaktion: Dr. med. Dirk Stalleicken, Langenfeld, Marietta Rausch, Leichlingen, Dr. rer. nat. Carin
Szostecki, München · Mitarbeiter dieser Ausgabe: Prof. em. Dr. med. Dr. h.c. Berndt Lüderitz, Bonn, Dr. med. Jochen Aumiller, München · Layout/Herstellung:
Maren Krapp · Springer Medizin, Leitung Corporate Publishing München: Ulrike Fortmüller (verantwortlich) · © Urban & Vogel GmbH, München, April 2010
Auflage: xx000 · Druck: KLIEMO Printing, Belgien · Herausgeber: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, Elisabeth-Seibert-Str. 1, 40764 Langenfeld
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