Weibliche Hormone und Krebs - Rotkreuzklinikum MÃ¼nchen

Rotkreuzklinikum München 

Willkommen zum 

Infotreff Gesundheit! 

Weibliche 

Hormone und 

Krebs 

Prof. Dr. Wolfgang Eiermann 

Chefarzt und Leiter des 

EUSOMA-Brustzentrums 

Frauenklinik Taxisstraße 

22. Februar 2010


Epidemiologie 

‣ seit 160 Jahren kontinuierlicher Anstieg der Lebenserwartung 

→ durchschittliche Lebenserwartung einer Frau in D: 80,6 Jahre 

→ durchschnittliche Lebenserwartung einer Frau in D im Jahr 2050: 

geschätzt 86,6 Jahre (lt. Statistischem Bundesamt) 

‣ bei unverändertem Menopausenalter (50 –52 Jahre) 

‣ Eine Frau verbringt ca. 1/3 ihres Lebens im Stadium der Postmenopause 

(d.h. im Östrogenmangel). 

‣ Dauer der klimakterischen Beschwerden: 

wenige Monate bis zu 20 Jahren (im Durchschnitt 5 Jahre) 

→ 75 % der Frauen leiden unter klimakterischen Beschwerden 

→ in 1/3 der Fälle massive Beeinträchtigung der Lebensqualität 

und Leistungsfähigkeit 

→ 10 –15 % der über 60‐jährigen sowie 5 % der über 70‐jährigen 

Frauen leiden unter relevanten klimakterischen Beschwerden 

Weibliche Hormone und Krebs – Prof. Dr. Wolfgang Eiermann


Das klimakterische Syndrom 

‣ Vegetativ – vasomotorische Symptome 

Leitsymptom: Hitzewallungen („hot flushes“) 

Dauer: 2 - 4 Min, mehrfach täglich) 

Schwindel, Tachykardien, Parästhesien, Schweißausbrüche, Frösteln 

→Pathogenese: Dysfunktion der endogenen Thermoregulation im Hypothalamus durch Wegfall des 

neg. feedback der Östrogene 

‣ Psychische Symptome 

Depressive Verstimmungen, Angstzustände, Antriebsschwäche 

Schlafstörungen, Konzentrationsschwäche, verminderte Libido 

Mangelndes Leistungsvermögen 

‣ Organische Symptome 

Dysfunktionelle Blutungsstörungen 

Urogenitale Atrophie, Harninkontinenz, ↓ Lubrikation der Scheide 

Postmenopausale Osteoporose 

Ungünstige Veränderungen des Lipoproteinmetabolismus 



Relevante Studien zur HRT (1) 

‣ WHI-Studie („Women´s Health Initiative Study“) 

JAMA 2002; 288: 321-333 / JAMA 2004; 291: 1701-1712 

• prospektiv, randomisiert, placebokontrollierte Studie 

• an 27.347 postmenopausalen Frauen (50 – 79 J, mittleres Alter: 63,2 J) 

(rekrutiert von 1993-1998 an 40 US-amerik. Kliniken) 

Ö-G-Arm 

Randomisation 

(Nicht-hysterektomierte) 

8.506 Frauen 8.102 Frauen 

0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA Plazebo 

Ö-Mono-Arm 

Randomisation 

5.310 Frauen 5.429 Frauen 

0,625 mg CEE Plazebo 

(Hysterektomierte)



‣ WHI-Studie („Women´s Health Initiative Study“) 

• Primäre Studienziele: KHK-Prävention, invasiver Brustkrebs 

Sekundäre Studienziele: Schlaganfall, Lungenembolie, Endometrium-Ca 

Colon-Ca, Schenkelhalsfrakturen 

• konzipiert für 8,5 Jahre 

• Ö-G-Arm nach medianer Beobachtungszeit von 5,2 Jahren vorzeitig abgebrochen (Juli 

2002) 

• Begründung: erhöhtes Risiko für invasives Mamma-Ca 

kardiovakuläre Prävention nicht erreicht 

• Ö-Mono-Arm nach medianer Beobachtungszeit von 6,8 Jahren vorzeitig 

abgebrochen (2004) 

• Begründung: vermehrt cerebrale Insulte und Thrombembolien in der Hormongruppe 




‣ Kritikpunkte an WHI-Studie („Women´s Health Initiative Study“) 

• Hoher Anteil an Risiko-Patientinnen ! 

►Übergewicht (BMI > 30) 40 % 

►Hypertonie (therapiebedürftig) 40 % 

►kardiovaskuläre Vorerkrankungen 10 % 

►Raucherinnen 50 % 

►ASS-Einnahme 20 % 

►Einnahme von Lipidsenkern 12 % 

►Diabetes mellitus 6 % 

• Mittleres Alter bei Studienbeginn 63,2 Jahre 

(nur 10 % der Frauen waren unter 55 Jahre !) 

• Durchführung mit nur einem Hormonpräparat 

►in hoher Dosierung 

►MPA (ungünstige kardiovaskuläre Eigenschaften durch glukokortikoide 

Partialwirkung) 

• 40,5 % Entblindungsrate im Ö-G-Arm (→ Blutungsstörungen) 

• Klimakterische Beschwerden als Ausschlußkriterium 




‣ HERS-Trial („Heart Estrogen/ Progestin Replacement Study“) 

JAMA 2002; 287: 591 – 597 

• prospektiv, randomisiert, placebokontrollierte Studie 

• an 2763 postmenopausalen Frauen 

• Ältere Frauen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen 

(mittleres Alter: 67 Jahre !) 

• Studienziel: Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen 

• Kontinuierliche Gabe einer Kombination aus CEE + MPA versus Placebo 

• Vorzeitige Entblindung (nach 4,1 Jahren) und Fortführung als offene Studie (HERS- 

II-Trial), ebenfalls vorzeitiger Abbruch nach weiteren 2,8 Jahren 




‣ Million Women Study (MWS) (1996 – 2001) 

Lancet 2003; 362: 419-427 

• prospektive Kohortenstudie (Querschnittstudie) 

• 828.923 Frauen im Alter zwischen 50 und 64 Jahren 

• Rekrutierung über Teilnahme an einem nationalen Brustkrebs-Screening- Programm 

(Großbritannien) 

• Fragestellung: Korrelation zwischen Mammakarzinominzidenz und HRT 

• Kritikpunkte: ► Selektionsbias 

► z. T. falsche Angaben (z.B. bzgl. Zeitdauer der HRT) 

‣ Nurses Health Study (NHS) (1976 – 2000) 

• prospektive Kohortenstudie an 121.700 Krankenschwestern 

• Beginn der HRT in 80 % der Fälle < 2 Jahre nach Menopause 

• regelmäßige Auswertungen alle 2 Jahre, über 90 % Follow-up 



Formen der Hormonersatztherapie 

‣Östrogenmonotherapie 

Östrogen 

kontinuierliche Einnahme 

‣Zyklische sequentielle Östrogen-/Gestagentherapie 

Gestagen 

Östrogen 

Entzugsblutung nach 21 Tagen 

‣Kontinuierlich kombinierte Östrogen-/Gestagentherapie 

Gestagen 

Östrogen 

keine Entzugsblutung


Vasomotorische Symptome und HRT 

– Aktuelle Datenlage 

‣ Der Nutzen der HRT zur Behandlung vasomotorischer Beschwerden 

ist in zahlreichen epidemiologischen und randomisierten Studien 

eindeutig belegt. 

‣ In über 80 – 90 % entscheidende Symptombesserung 

(signifikante Reduktion von Intensität und Frequenz der „hot flushes“) 

‣ In den meisten Fällen rasche Symptombesserung 

(innerhalb 1 - 4 Wochen) 

‣ Der Effekt ist für Östrogene und Gestagene (wenn auch in geringerem Maße) 

nachweisbar. 

‣ Der Effekt ist sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation 

nachweisbar. 



Urogenitalatrophie und HRT – 

Aktuelle Datenlage 

‣ Die orale, transdermale sowie lokale Applikation von Östrogenen führt zur Minderung der 

Urogenitalatrophie und ihrer Symptome 

► Dyspareunien 

► Trockenheit der Scheide 

► Juckreiz 

‣ Die lokale (vaginale) Applikation scheint der oralen oder parenteralen 

Applikation sogar überlegen und ist für diese Indikation zu bevorzugen. 

‣ Eine Verbesserung der Harninkontinenz durch eine HRT ist nicht 

‣ Datenlage bzgl. Einfluß der HRT auf rezidivierende Harnwegsinfekte 

belegt. 

ist widersprüchlich. 


Osteoporose und HRT – 

Aktuelle Datenlage (1) 

‣ Die HRT ist in der Primärprävention der Osteoporose wirksam. 


(WHI-Study: signifikante Abnahme der Schenkelhalsfrakturen und 

Wirbelkörperfrakturen um jeweils etwa 35 %, sowohl im Ö-G-Arm als auch im Ö- 

Mono-Arm/ bei normalgewichtigen Frauen Risikoreduktion um 50 %) 

‣ Bereits niedrige Östrogendosen können den Knochenmasseverlust 

Frauen reduzieren: 

► 0,3 mg konjugierte equine Östrogene tgl. 

► 0,5 mg Estradiol oral tgl. bzw. 

► 25 µg Estradiol transdermal tgl. 

► 1,0 mg Estradiolvalerat oral tgl. 

postmenopausaler 

‣ Gestagene: nur für Norethisteronacetat ließ sich östrogen-unabhängige Wirksamkeit auf 

die Knochendichte nachweisen. 

‣ Problem: empfohlene HRT-Dauer zwecks Osteoporoseprävention mindestens 5 – 10 

Jahre (CAVE potenzielle Risiken einer Langzeitanwendung ! ) 


‣ Seit 05/2004 Zulassungsbeschränkung 

Osteoporose und HRT – 


Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): 

→ Eine HRT zur primären Prävention einer Osteoporose darf nur bei den 

Frauen angewendet werden, „die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation 

gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln 

ausweisen“. 

► HRT nur noch als „Second line Treatment“ zur Osteoporoseprävention 

zugelassen. 

Weibliche Hormone und Krebs – Prof. Dr. Wolfgang Eiermann 


‣ International Menopause Society: 

„bezüglich der Osteoporoseprävention für Frauen im frühen Postmenopausenalter ist keine 

alternative Therapie vorteilhafter als die HRT.“ 

‣ laut S3-Leitlinie des Dachverbandes Osteologie: 

„Eine HRT zur Primärprävention der postmenopausalen Osteoporose ist möglich. 

Die Indikation ist nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung gemeinsam mit der 

Patientin zu stellen.“


Kardiovaskuläre Erkrankungen und 

HRT – Aktuelle Datenlage (1) 

‣ Nur 5 % der Myokardinfarkte treten prämenopausal auf. 

‣ Experimentelle Arbeiten zeigen positiven Effekt der Östrogene aufs Lipidprofil. 

‣ Zahlreiche nicht-randomisierte Beobachtungsstudien deuten auf kardioprotektiven Effekt der HRT hin. 

‣ Weder in WHI-Studie noch im HERS-Trial zeigte sich ein kardioprotektiver Effekt unter HRT ! 

► Signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse in der Hormongruppe (HERS) 

► Im Ö-G-Arm (WHI-Studie) zeigte sich ↑ Rate an kardiovaskulären Ereignissen 

(37/ 10.000 Frauen/ Anwendungsjahr in der Hormongruppe versus 

30/ 10.000 Frauen/ Anwendungsjahr in der Placebogruppe) 

► Im Ö-Mono-Arm zeigte sich keine erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen. 



Kardiovaskuläre Erkrankungen und 

HRT – Aktuelle Datenlage (2) 

‣ Reanalyse der WHI (2004) 

Subgruppenanalyse → früher Beginn der HRT: < 10 Jahre nach der Menopause 

Frauen < 60 Jahre 

► Im Ö-G-Arm zeigte sich keine ↑ Rate an kardiovaskulären Ereignissen 

► Im Ö-Mono-Arm zeigte sich eine um 44 % verminderte (!) Rate an Herzinfarkten. 

‣ Neueste Auswertung der NHS (2006) 

►Bei frühem Beginn der HRT (< 5 Jahre nach der Menopause) 

30 – 50 % weniger Herzinfarkte 

→sowohl unter Ö-Mono als auch unter Ö-G- Therapie 

→sowohl bei gesunden als auch bei kardiovaskulär vorbelasteten Frauen 

‣ Fazit (IMS, DGGG, Dt. Menopausengesellschaft, Dt. Gesellschaft für Kardiologie): 

Die HRT sollte bis zur Vorlage weiterer Studienergebnisse bei derzeit problematischer Bewertung der 

Datenlage nicht zur kardiovaskulären Prävention eingesetzt werden. 

Innerhalb 12 Monate nach einem HI sollte keinesfalls eine HRT begonnen werden. 



Zerebrale Insulte und HRT– 


‣ WHI-Studie: 

Es zeigte sich sowohl im Ö-G-Arm als auch im Ö-Mono-Arm ein signifikant erhöhtes Risiko zerebraler 

Insulte in der Hormongruppe 

→ Risikoerhöhung um ca. 40 % 

(meist ischämische Genese der Hirninsulte) 

‣ Auch in der Nurses´ Health Study zeigte sich ein erhöhtes Insultrisiko unter HRT. 

‣ Fazit (IMS, DGGG, Dt. Menopausengesellschaft): 

Die HRT ist weder zur Primärprävention noch zur Sekundärprävention des 

Schlaganfalls geeignet. 

Innerhalb 2 – 3 Jahren nach einem Hirninsult sollte keinesfalls eine HRT begonnen 

werden. 



Thrombembolische Erkrankungen 

und HRT –Aktuelle Datenlage 

‣ HRT-Anwendung führt zu einem signifikant gesteigerten Risiko für thrombembolische Ereignisse. 

(WHI, HERS, Metaanalysen von Beobachtunsstudien) 

‣ Die Risikoerhöhung durch die HRT liegt in der Größenordnung: 

Relatives Risiko (RR) 2 – 3 

(WHI: RR Ö-G-Arm 2,11 / RR im Ö-Mono-Arm 1,33) 

‣ Das Risiko ist am höchsten im 1. Anwendungsjahr (RR 3,5) ! 

‣ Bei vorliegender genetischer Disposition (hereditäre Thrombophilie) kann die 

Vielfaches ( RR > 15 ) betragen. 

Risikoerhöhung ein 


► Bestehende thrombembolische Erkrankungen stellen eine 

absolute Kontraindikation für eine HRT dar. 

► Bei Z.n. Thromembolie bzw. bei vorliegender Thrombophilie ist die HRT als 

relative Kontraindikation zu sehen und erfordert eine strenge Nutzen-Risiko- 

Abwägung. 



Zentrales Nervensystem und HRT 


‣ Die überwiegende Anzahl der Beobachtungsstudien legt eine Reduktion der Alzheimer-Erkrankung (bis 40 % 

Risikoreduktion) nahe. 

→ CAVE: Die Qualität der Studien ist nicht ausreichend. 

‣ WHI-Mental-Study (WHIMS): 

Anstieg der Diagnose „mögliche Demenz“ in der Hormongruppe (Frauen > 65 J) 

(sowohl im Ö-G-Arm als auch im Ö-Mono-Arm) 

‣ Auch im HERS-Trial konnten keine positiven Effekte auf kognitive Partialfunktionen gezeigt werden. 


Die Primärprävention des M. Alzheimer stellt derzeit keine Indikation 

für eine HRT dar. 



Kolorektales Karzinom und HRT 


‣ In über 20 epidemiologischen Studien und 4 Metaanalysen zeigte sich ein 

reduziertes Kolonkarzinom-Risiko unter HRT-Anwendung 

(Risikoreduktion um 20 - 50 %). 

‣ Auch im Ö-G-Arm der WHI-Study zeigte sich Risikoreduktion für kolorektale Karzinome (um 37 %) in der 

Hormongruppe 

Aber : die diagnostizierten Karzinome in der Hormongruppe waren signifikant häufiger als in der 

Plazebogruppe in einem fortgeschrittenen Tumorstadium. 

‣ Im Ö-Mono-Arm zeigte sich für die Gesamtgruppe kein Effekt auf die Inzidenz kolorektaler Karzinome. 

(Subgruppe der > 70-jährigen Frauen: Risikoerhöhung 

(Subgruppe der < 60-jährigen Frauen: Risikoreduktion um 40 % ) 


Obwohl Hinweise für eine Risikoverminderung kolorektaler Karzinome existieren, 

Prävention des Kolonkarzinoms derzeit keine Indikation für eine HRT dar. 

stellt die 



Ovarialkarzinom und HRT – 


‣ Daten aus epidemiologischen Studien zur Wirkung der HRT auf das Ovarial- 

Risiko sind uneinheitlich. 

karzinom- 

‣ Jüngere Kohortenstudien deuten auf eine geringe Risikoerhöhung für das 

Ovarialkarzinom bei langjähriger (> 10 Jahre) Anwendung einer Östrogen-Monotherapie hin 

(RR 1,8 – 2,2). 

‣ Im Ö-G-Arm der WHI-Study zeigte sich eine leichte (nicht signifikante) 

Risikoerhöhung für ein Ovarialkarzinom. 

‣ In der Publikation des WHI- Ö-Mono-Arms werden keine Angaben zum 

Ovarialkarzinom gemacht. 



HRT nach Ovarialkarzinom – 


‣ Nur 3 publizierte Studien zu diesem Thema 

→ hiervon nur 1 prospektive Studie 

→ geringe Fallzahlen (n = 373, 130, 72) 

→ Selektionsbias ? 

► kein Hinweis auf negative Beeinflussung des Krankheitsverlaufes 

‣ Empfehlung der Fachgesellschaften: 

Individuelle Therapieentscheidung nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und 

unter Einbeziehung der individuellen Prognose der Erkrankung 

→ Stadium I/II: 

Frage der Risikoerhöhung für Rezidiv im Vordergrund 

→ Stadium III/IV: Lebensqualität der Patientin im Vordergrund 



HRT und Endometriumkarzinom – 


‣ Bei alleiniger Östrogengabe steigt das Risiko für ein Endometriumkarzinom in Abhängigkeit 

von der Therapiedauer deutlich an. 

Bei Langzeitanwendung (> 10 Jahre) erhöht sich das Risiko um den Faktor 8 – 15. 

‣ Die kombiniert - kontinuierliche Ö-G-Gabe bietet die größte endometriale Sicherheit. 

→ Ö-G-Arm der WHI 

→ HERS-Trial 

► keine Beeinflussung des Endometriumkarzinom – Risikos 

‣ Bei sequenzieller Ö-G-Gabe sollte mind. für 10 Tage (besser für 12 – 14 Tage) ein Gestagen in 

Transformationsdosis zugegeben werden. 

→ selbst bei 16-tägiger Gestagenzugabe läßt sich eine geringe Risikoerhöhung bei 

Langzeitanwendung nicht völlig ausschließen (RR 1,05 – 1,14) 

‣ Bei vaginaler Östrogen-Applikation scheint Dauertherapie mit 

0,5 mg Estriol 2 x wöchentlich endometrial sicher. 



HRT und Endometriumkarzinom – 


‣ „Langzyklus“ 

Die langfristige Östrogen - Therapie mit nur intermittierender Gestagenzugabe 

(z.B. alle 3 Monate) ist nicht ausreichend durch Daten abgesichert. 

→ ist lt. Empfehlungen der Fachgesellschaften nur im Einzelfall unter 

entsprechenden vaginalsonographischen Kontrollen möglich. 

‣ Nach derzeitiger Datenlage dürfte eine Endometriumprotektion auch durch ein 

gestagenhaltiges IUP erreicht werden. 

→ ist lt. Empfehlungen der Fachgesellschaften nur bei Notwendigkeit einer 

Konzeption oder zur Therapie von Blutungsstörungen indiziert. 

‣ Nach Endometriumkarzinom ist die HRT kontraindiziert. 



Zervixkarzinom / Vulvakarzinom / Vaginalkarzinom und 

HRT - Aktuelle Datenlage 

‣ Zervixkarzinom: 

► Risikoerhöhung durch eine HRT wurde nie nachgewiesen. 

► Nach einem Plattenepithelkarzinom der Zervix wird der Einsatz einer HRT für 

unbedenklich gehalten. 

► CAVE: 15 % der Zervixkarzinome sind Adenokarzinome 

(viele Autoren nehmen eine Hormonabhängigkeit an) 

→Kontraindikation für HRT 

‣ Vulvakarzinom und Vaginalkarzinom: 

► keine Hinweise auf Risikoerhöhung durch HRT 

► Nach einem Vulvakarzinom bzw. Vaginalkarzinom wird der Einsatz einer HRT 

für unbedenklich gehalten. 



Mammakarzinom und HRT – 


‣ Lancet 1997; 350: 1047-1059 

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer; Oxford; UK: 

Reanalyse der 51 wichtigsten epidemiologischen Studien 

→ 52 705 Brustkrebsfällen und 108 411 Frauen ohne Brustkrebs 

►HRT – Anwendung erhöht das Mammakarzinomrisiko jährlich 

um ca. 2,3 %. 

Kumulative Brustkrebsinzidenz pro 1.000 Frauen zwischen 50 und 70 Jahren: 

►45 / 1000 Frauen ohne HRT 

►Zusätzliche Fälle unter HRT: 

→ nach 5 Jahren HRT: +2 / 1.000 Frauen 

→ nach 10 Jahren HRT: +6 / 1.000 Frauen 

→ nach 15 Jahren HRT: +12/ 1.000 Frauen 





‣ Million Women Study (MWS): 

►Ö-G-Kombination: Relatives Risiko 2,0 

►Ö-Mono-Therapie: Relatives Risiko 1,30 

►Tibolon (Liviella®) Relatives Risiko 1,45 

‣ WHI-Study: 

►Im Ö-G-Arm zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren eine relative 

Risikoerhöhung für ein Mammakarzinom um 26 %. 


(30/ 10.000 Frauen/ Anwendungsjahr in der Placebogruppe) 

→ absolute Risikoerhöhung von < 1 Fall auf 1.000 Frauenjahre 

►Im Ö-Mono-Arm zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeit von 6,8 Jahren 

eine relative Risikoreduktion für ein Mammakarzinom um 23 %. 


(33/ 10.000 Frauen/ Anwendungsjahr in der Placebogruppe) 

→ Signifikanz knapp verfehlt 

Risikoreduktion um 33 % in der Endauswertung der WHI (Ö-Mono-Arm) ! 





‣ Fazit der Fachgesellschaften (IMS, DGGG): 

► Unter Langzeitanwendung einer HRT ist ein erhöhtes Brustkrebsrisiko nicht 

auszuschließen. 

► Bei einer kombinierten Ö-G-Therapie für mehr als 5 Jahre ist ein gering erhöhtes 

Risiko nachgewiesen. 

► Eine Ö-Mono-Therapie ist wenn überhaupt mit einem deutlich geringeren 

Risikoerhöhung assoziiert. 

► Daher sollte vor Verordnung einer HRT eine Aufklärung über das 

Brustkrebsrisiko erfolgen; 

der Vergleich mit anderen Risikofaktoren ist hierbei hilfreich. 


Women´s Health Initiative (WHI) 

Roussow et al 2002 


• Randomisierte, placebokontrollierte, klinische Studie zu Erfassung von 

Vor-und Nachteilen der am häufigsten verschriebenen HRT 

• 16608 Frauen (mit Uterus), 50-79 LJ, Rekrutierung 1993-98, Stopp 05/02 

• HRT (konjugiertes Östrogen + Metroxyprogesteronacetat) vs. Placebo 

• Ergebnis: erhöhtes Risiko unter HRT für folgende Krankheiten: 

KHK (+29%), Apoplex (+41%), Mamma-Ca (+26%) 

ABER Colon-CA (-37%), Frakturen (-24%) 

• Patientinnen mit Hysterektomie (n=10739)wurden mit einer 

Monotherapie eines konjugierten Östrogens vs. Placebo untersucht. 

RR für Mammacarcinom 0,77 Anderson et al 2004 



Rotkreuzklinikum München


The Decrease in Breast-Cancer Incidence in 2003 in the 

United States 

Ravdin et al 

• Daten aus SEER ( National Cancer Institute´s, 

Surveillance,Epidemiology, and End results, ca. 9% d. 

US-Population) 

• Brustkrebsinzidenz bei Frauen >50 a, 2001- 

2004 um 8,6% zurückgegangen 

• v.a. Rückgang ER-positiver Tumore 

• Abnahme d. HRT-Verordnung bis 2002: 38% 

vgl. Chlebowski et al 2009 



Breast cancer and hormone –replacement therapy in the Million 

Women Study 

Beral et al, 2003 

• Mamma-Ca-Risiko unter einer speziellen HRT 

• N=828 923, 50-64a, 1996-2001, HRT zu 50% 

• RR 1,66 für Mamma-CA unter HRT, Erhöhung des 

Risikos über die Dauer der Anwendung 

• Mortalitätsrisiko RR 1,22 

• Nur Östrogen RR 1,30, Tibolone RR 1,45, 

Östrogen/ Progesteron RR 2,0 



Breast Cancer and hormone replacement therapy collaborative reanalysis of 

data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 

108411 women without breast cancer. Collaborative group on Hormonal 

Factors and Breast Cancer, 1997 

• Nach 1-4 Jahren HRT RR für Mamma- CA 

1,023 für jedes Therapiejahr. 

• Nach 5 Jahren HRT RR 1,35 

• 5 Jahre nach Beendigung der HRT konnte 

kaum noch ein erhöhtes Risiko gesehen 

werden. 



Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: a 

systematic review and metaanalysis 

Shah et al 2005 

• Metaanalyse von 13 Studien (n=700 000)mit 

postmenopausaler Östrogentherapie : 

< 5 Jahre OR 1,16, >5 Jahre 1,20 

• Metaanalyse von 8 Studien (n=650 000) mit 

kombinierter HRT: 

5 Jahre 1,63 



Breast cancer risk with postmenopausal hormonal 

treatment 

Collins et al, 2005 

• Höheres Mamma-Ca-Risiko unter Östrogen/Progesteron Therapie 

als unter HRT mit Östrogen alleine z.B. 4 randomisierte Studien AR 

0,79 bei postmenopausaler Östrogentherapie (n= 12643), bei 

kombinierter HRT AR 1,24 (n=19756) 

• 5 Jahre nach Beendigung der HRT Normalisierung des Mamma-CA 

Risikos 

• Keine signifikanten Unterschiede in der Art des 

Östrogens/Progesterons, der Dosierung, Art der Verabreichung 

(!sequentiell vs. kontinuierlich) 

• mehr ER-positive (und lobuläre) Tumore bei HRT 

• Kein signifikanter Unterschied bzgl. Tumorstadium od. Grading 



Fragestellung 

Einfluss der Einnahme einer 

Hormonersatztherapie (HRT) mit Estradiol 

(E2)/ Progesteron auf das Brustkrebsrisiko 

finnischer Frauen. 



Methoden 

• Frauen > 50 a, min. 6 Monate zw. 1994-2005 E2/Progesteron- 

Therapie (n= 221,551; National medical reimburstment register) 

• Mamma-CA-Inzidenz (Finnish Cancer Registry) 

HRT: 

• immer E2: 1-2 mg/d oral, 50-65 µg/d transdermal, selten individuelle 

Dosierung 

• Progesteron: sequentiell (10-14 d alle 1-3 m) oder kontinuierlich z.B. 

Norethisteronacetat, MPA, Dydrogesterone. 

! Keine Patientinnen mit Mirena, Tibolone 



Ergebnisse 

• 6211 Mamma-Ca-Fälle: Ductal (75%), lobulär (21%) od. 

anderer histolog. Typ ( 4%) 

• 404 DCIS-Fälle 

z.B. Fresh starters: 

• sequentielle Therapie (77%), kontinuierliche T. ( 23%) 

• Orale Gabe (92%), transdermale Gabe (8%) 

• Noresthisterone acetat (43%), MPA (30%), 

Dydrogesterone (12%) 



Schlussfolgerung 

• Erhöhtes Mamma-Ca-Risiko schon nach 3 Jahren Therapie mit 

E2/Progesteron 

!!! in vorhergehenden Studien geht man von einer Erhöhung des Mamma-CA 

Risikos erst nach 5 Jahren HRT (Collaborative Group on Hormonal Factors 

in Breast Cancer 1997), später wurde ein erhöhtes Risiko auch schon 

innerhalb von 5 Jahren HRT gezeigt (Collins et al 2005, Shah et al 2005) 

!!! 11 % der über 50-jährigen Frauen haben E2/Progsteron –Therapie > 5 Jahre 

durchgeführt. 

!!! lobuläres Carcinom vgl. Beral et al 2003, Bakken et al 2004 

Risikoerhöhung bei 

• längerer Expositionszeit 

• kontinuierlicher Gabe vgl. Stahlberg et al 2004, Flesch-Janys et al 2008 

• HRT mit Norethisteroneacetat vgl .Flesch-Janys et al 2008 



DGGG (2006) 

• „Unter Langzeittherapie ist ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs nicht 

auszuschließen, bei Kombinationen mit Gestagenen ist für eine mehr 

als fünfjährige Behandlung ein gering erhöhtes Risiko 

nachgewiesen. Daher sollte eine Aufklärung über dieses Risiko 

erfolgen, ein Vergleich mit anderen Risikofaktoren (z.B. Adipositas) 

ist dabei hilfreich“ 

• Möglichst niedrige Dosis 

• Individuelle Nutzen-Risiko-Prüfung 

• Jährliche Prüfung der Therapieentscheidung. 

vgl. Luzuy, Menopause 1/2005, Mueck, Frauenarzt 9 /2007 



International Menopause Societyupdated 

Recommendations on postmenopausal hormone 

therapy 

Climacteric 2007 

• Mamma-Ca-Risiko: kontroverse Studienlage wie HRT mit einem 

erhöhten Mamma-Ca-Risiko assoz. ist.- vgl WHI, MWS 

Patienten sollten über ein gering erhöhtes Mamma-Ca-Risiko 

(


IMS- Präsident David Sturdee 05/2008: 

„ HRT ist the most effektive treatment for 

menopausal symptoms, but press reports 

over the last few years have made it difficult 

for many women to consider its use“ 



HRT nach behandeltem Mammakarzinom (2) 

‣ Empfehlungen der Dt. Gesellschaft für Senologie: 

► Eine HRT nach Mammakarzinom zur Therapie klimakterischer Beschwerden 

sollte nur eingesetzt werden, wenn alle Alternativen ausgeschöpft wurden und durch 

Maßnahmen keine Besserung erreicht wurde. 

diese 

► Individuelle Entscheidung nach strenger Nutzen – Risiko – Abwägung 

► Die Patientin muß ausdrücklich über potenzielle Risiken (ggf. mit Unterschrift !) aufgeklärt werden und ist 

in den Entscheidungsprozeß miteinzubeziehen. 

► Therapieentscheidend ist letzlich die Frage, wie stark die Patientin in ihrer Lebensqualität durch das 

klimakterische Syndrom beeinträchtigt ist. 

► Dosierung der HRT so gering wie möglich , Therapiedauer so kurz wie möglich 

► Regelmäßige Auslaßversuche (halbjährlich) 

► Östriol-Lokaltherapie zur Behandlung der Urogenitalatrophie wird nicht als kontraindiziert angesehen. Zu 

bevorzugen ist eine Östrioldosis von 0,03 mg (Oekolp®) statt der üblichen Dosierung von 0,5 mg 

(Oekolp forte®) 



Phytoöstrogene 

‣ Isoflavone (Soja, Rotklee) 

‣ Cimicifuga racemosa (Traubensilberkerze) 

‣ Agnus castus (Mönchspfeffer) 

→ Randomisierte placebokontrollierte Studien zum Einsatz der Substanzen an Karzinompatienten fehlen 

→ Neuere placebokontrollierte Studien zeigen keinen Effekt bzgl. Anzahl und Intensität der Hitzewallungen. 

→ In mehreren in vitro- Studien zeigte sich Isoflavon-induzierte Tumorzellproliferation. 

Fazit der Fachgesellschaften (DGGG, IMS, Dt. Menopausengesellschaft, BVF, 

Dt. Gesellschaft für Senologie) 

Pflanzliche Präparate zur Behebung von klimakterischen Beschwerden sind hinsichtlich ihres Nutzens und ihres 

Risikos derzeit nicht ausreichend zu bewerten. 

→ Phytoöstrogene stellen keine Alternative zur HRT dar. 


Nichthormonale Alternativen zur Behandlung 

klimakterischer Symptome 


‣ SSRI (Antidepressiva) 

► Fluoxetin (20 mg tägl.) 

► Paroxetin (12,5 -25 mg tägl.) 

‣ SNRI (Antidepressivum) 

► Venlafaxin (37,5 – 75 mg tägl.) 

‣ Clonidin (Antihypertensivum) 

(2 x 0,05 – 2 x 0,1 mg tägl.) 

‣ Gabapentin (Antiepiletikum und neuropathisches Analgetikum) 

(300 – 600 mg, bis max. 1200 mg tägl.) 

→ Prospektive randomisierte placebokontrollierte Studien konnten eine signifikante Reduktion der 

Hitzewallungen um 50 – 60 % zeigen. 

→ Rascher Wirkeintritt innerhalb 1 Woche 

→ Einschleichende Dosierung ! 



HRT – Aktuelle Anwendungsempfehlungen 

‣ Konsensusempfehlungen 

(DGGG, Berufsverband der Frauenärzte, Dt. Menopause Gesellschaft, Dt. Gesellschaft für Senologie, Dt. 

Gesellschaft für Reproduktionsbiologie und –medizin, Dt. Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und 

Fortpflanzungsmedizin) 

► Eine HRT soll nur bei bestehender Indikation eingesetzt werden. 

► Nutzen- Risiko-Abwägung und Therapieentscheidung gemeinsam mit der Patientin 

► Die Therapieentscheidung muß mind. jährlich überprüft werden. 

► Hysterektomierte Frauen sollen nur eine Ö-Mono-Therapie erhalten. 

Bei nicht-hysterektomierten Frauen muß eine ausreichende Gestagenzugabe 

erfolgen. 

► Östrogendosis so gering wie möglich 

► Es gibt klinisch relevante Unterschiede zwischen den verfügbaren Gestagenen, die individuell 

berücksichtigt werden sollen. Dies gilt auch für die verschiedenen Darreichungsformen der 

Östrogene. 

► Frauen, die derzeit eine HRT ohne schwere klimakterische Beschwerden erhalten, 

ausschleichend (über 4 – 6 Wochen) absetzen. 


sollen die HRT


Hormonelle Situation bei Postmenopausalen 

Patientinnen 

• Postmenopausale Frauen haben aufgrund der 

Einstellung der ovariellen Östrogensynthese niederige 

Östrogenspiegel, die jedoch zur Stimulation des 

Tumorwachstums ausreichen. 

• Das Enzym Aromatase bewirkt im peripheren Muskelund 

Fettgewebe die Umwandlung von Androgenen zu 

Östrogenen. 

• Die Hemmung der Aromataseaktivität kann die 

tumorstimulierende Wirkung der Östrogene reduzieren 



Argumente gegen HRT 

• Ruhende Tumorzellen werden aktiviert 

• Frauen mit Familienanamnese können 

besonders empfänglich für den Tumorpromotoreffekt 

der Östrogene sein 

• Tamoxifen reduziert das Risiko mit Brustkrebs- 

Vorerkrankungen 



Indikationen zur Substitutionstherapie 

• Blutungsstörungen 

• Klimakterische Beschwerden 

• Chronisch Östrogen-Mangelerscheinungen 

bzw.Prävention desselben: 

• (Uro) Genitaltrakt 

• Skelettsystem 

• Herz-Kreislaufsystem 

• Haut und Schleimhäute 

• ZNS 



Anabole und antiresorptive 

Substanzen 

Knochenanbau stimulierende Substanzen 

- Fluoride 

- Anabolika 

- Ossein-Hydroxyapatit Compound - 

Vitamin D Metaboliten 

Antiresorptive Substanzen 

- Östrogene 

- Calcitonin 

- Bisphosphonate 

- Anabolika 



Gesamtmortalität mit und ohne HRT 

1 

relatives Risiko 

0 

keine Therapie


Mammakarzinomrisiko und HRT 

• Das jährliche Mammakarzinomrisiko erhöht sich für 

jedes 

Jahr der verzögerten Menopause um 2,8 % 

• Das jährliche Mammakarzinomrisiko erhöht sich für 

jedes 

Jahr einer HRT um 2,3 % 

• Nach Absetzen der HRT dauert es 5 oder mehr Jahre, um 

zu dem Risikoniveau einer nicht mit HRT behandelten 

Frau zurückzukehren 



Mammakarzinomrisiko und HRT 

Alle prospektiven Studien 

1,09 

Alle Fallstudien 

mit Populationskontrolle 

1,15 

Alle Fallstudien 

mit Patientenkontrolle 

1,27 

Alle Studien kombiniert 

1,14 

BR10 

0 0,5 1 1,5 

relatives Risiko 


Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997


HRT nach Brustkrebs 

Therapiemöglichkeiten 

• Klärung ob eine systemische oder lokale Hormontherapie 

erforderlich ist. 

• Z.B. bei Urogenitalbeschwerden Vorteil einer Lokaltherapie: 

keine systemischen Nebenwirkungen; 

Nachteil: kein Osteoporoseschutz. 

• Als Systemtherapie bei Hitzewallungen oder vermehrten Schwitzen: 

Gestagenmonotherapie. 

• Zur Osteoporoseprophylaxe zusätzlich Calcium (1,0-1,5 g/die oral), 

Bewegung, Nichtrauchen, gesunde Ernährung. 



Alternative Behandlungsmöglichkeiten klimakterischer 

Beschwerden 

• Isoflavone 

• Cimicifuga racemosa 

• Nachtkerzenöl (Oenothera biennis) 

• Ginseng (Panax ginseng) 

• Dong Quai ( Angelica sinensis) 

• Yamswurzel (Dioscorea mexicana) 

• Hopfen 

• Vitamin E 



Isoflavone 

• gehören zur Gruppe der Phytoöstrogene 

• Phytoöstrogene = pflanzliche Substanzen, die selbst 

oder nach Verstoffwechselung die Wirkung von 

endogenen Östrogenen nachahmen können 

• Gewinnung aus Soja oder Rotklee 

• Wichtige Isoflavone: Daidzein, Genistein, 

Formononetin, Biochantin A 



Wirkung von Isoflavonen 

• Entfaltung von Östrogenen und antiöstrogenen 

Eigenschaften („Phyto-SERM“) 

• Niedrige Bindungsaffinität zu ER-α 

-> keine östrogenen Effekte am Endometrium 

• Hohe Bindungsaffinität zu ER-β 

-> östrogene Wirkung am Knochen 


Isoflavone und klimakterische 

Beschwerden 

• Langzeitstudien fehlen, Studien uneinheitlich und nicht 

vergleichbar. 

• ¼ der Studien zeigt eine über Placeboeffekt hinausgehende 

Reduktion von Hitzewallungen. 

• Die Wirkeffektivität entspricht nicht der einer 

Hormonersatztherapie. 

• Bei leichten vasomotorischen Beschwerden und 

Therapiewunsch ist der Versuch einer Supplementation mit 

Isoflavonen (mittlere Dosis 50mg/Tag) möglich. 

• Beurteilung des Therapieerfolges nach 8-12 Wochen.

Isoflavone und Knochen 

• Möglicherweise positiver Effekt auf 

Knochenstoffwechsel. 

• Nach aktuellem Wissensstand keine negativen 

Auswirkungen auf Knochenstoffwechsel. 

• Es exsistieren keine Daten, um Isoflavone heute 

generell zur Osteoporoseprävention zu empfehlen.

Isoflavone und Mamma 

• Möglicher präventiver Effekt unter: Prämenopausalen 

Frauen 

(OR=0,70, 95%KI=0,58-0,85) 

Postmenopausalen Frauen 

(OR=0,77, 95%-KI=0,6-0,98) 

• Es gibt derzeit keine beweisenden Daten, um Isoflavone 

für eine postmenopausale Mammakarzinomprävention 

zu empfehlen. 

• Nach heutigem Kenntnisstand sind keine negativen 

Effekte auf das Brustdrüsengewebe in der 

Postmenopause zu erwarten.

Isoflavone undEndometrium 

• Nach derzeitigem Kenntnisstand zeigen 

Isoflavone keine östrogene Wirkung am 

postmenopausalen Endometrium. 

• Empfehlung regelmäßiger Vorsorgeuntersuchungen 

einschließlich 

Vaginalsonographie bei Patientinnen mit 

Selbstsuppplementation.

Cimicifuga racemosa 

Cimicifuga racemosa und Reduktion von Hitzewallungen 

Cimicifuga 

Konjugierte 

racemosa 

equine Östrogene 

(n=80) 

(n=79) 

______________________________________________________________ 

Durchschnittliche p vs. Placebo Durchschnittliche p vs.Placebo 

Änderung der (95%-KI) Änderung der (95%-KI) 

Hitzewallungen/Tag 

Hitzewallungen/Tag 

12 Monate 

-0,28 0,53 -3,15 0,0001

Andere nichthormonale 

Therapien 

• SRI: Paroxitin, Fluoxetin, Vanlaflaxin 

-> guter therapeutischer Effekt 

-> Venaflaxin reduziert Hitzewallungen innerhalb von 1-2 Wochen 

-> NW: Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit 

-> Paroxitin -> WW mit Tamoxifen 

• Antikonvulsiva: Gabapentin 

->signifikante Reduktion der vasomotorischen Beschwerden 

-> NW:Schwindel, Ödeme 

• Antihypertensiva: Clonidin, Methyldopa 

-> Effekte nur sehr gering bis fehlend

FAZIT 

• Pflanzliche Präparate sind keine Alternative zur 

kausalen Hormonersatztherapie. 

• Änderung des Lebensstil wichtig. 

• Bei leichten Klimakterischen Beschwerden kann 

Therapie mit Isoflavonen oder Cimicifuga versucht 

werden. 

• Bei starken Beschwerden ist kein ausreichender 

therapeutischer Effekt zu erwarten.


Service 

Internet 

Sie finden die Vortragsunterlagen zum 

Nachlesen oder Herunterladen unter 

www.rotkreuzklinikum-muenchen.de 



Vorschau 

Infotreff 

Nächster Infotreff am 01.03.2010 

Thema: Krebs und Sport – 

Vorbeugung und Therapie 



Danke für Ihre 

Aufmerksamkeit!

Weibliche Hormone und Krebs - Rotkreuzklinikum MÃ¼nchen

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