Polyarthritis – ein Update von Diagnostik und Therapie

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Polyarthritis – ein Update von Diagnostik und Therapie

Polyarthritisein Update von Diagnostik und Therapie

Adrian Forster

Klinik St. Katharinental

Diessenhofen


Einwandern der Entzündungszellen


Pannus im MRI


Pannus mikroskopisch


Je früher der Therapiebeginn,

desto besser das Ansprechen

Anteil mit Ansprechen

80%

70%

60%

50%

TJC

SJC

BSR

Global Pat.

Global Arzt

HAQ

Schmerz

40%

30%

0-1 1-2 2-5 5-10 >10 Jahre

(Anderson JJ et al. Arthritis Rheum 43: 22-29; 2000)


Gelenkdestruktion bei

rheumatoider Arthritis

1 2 3


Rasche Gelenkzerstörung

70-jährige Patientin

2 Jahre


Rasche Gelenkzerstörung

70-jährige Patientin

2 Jahre

Arthrose


Je früher der Therapiebeginn,

• desto besser das Ansprechen

• desto weniger Gelenkschäden


Therapiebeginn

so früh wie

möglich


42-jährige Patientin

Seit 2 Monaten zunehmende

Schmerzen beider Hände und

Füsse


42-jährige Patientin

Erwacht 2-3x pro Nacht

Morgensteifigkeit von 2h

Müdigkeits- und

Abgeschlagenheitsgefühl

Keine Besserung auf Dafalgan ® ,

gutes Ansprechen auf Irfen ®


42-jährige Patientin

BSG 32 mm/h, CRP 23 mg/l

Hb 13.1 g/dl

Rheumafaktor 8 IE/ml (


42-jährige Patientin

BSG 32 mm/h, CRP 23 mg/l,

Hb 13.1 g/dl

Rheumafaktor 8 IE/ml (


42-jährige Patientin


42-jährige Patientin


42-jährige Patientin

Diagnose:

Rheumatoide Arthritis (RA) mit

mässiggradiger Krankheitsaktivität


Rheumafaktor

• Gegen eigene Immunglobuline

gerichteter Antikörper

• Bei 1/3 schon vor Ausbruch der RA nachweisbar,

oft während mehrerer Jahre

• Im Verlauf bei 3/4 nachweisbar

• Nicht spezifisch für RA


Anti-CCP-Antikörper

• Gegen cyclisches citrulliniertes Protein

gerichteter Antikörper

• Bei 1/3 schon vor Ausbruch der RA nachweisbar,

oft während mehrerer Jahre

• Im Verlauf bei 2/3 nachweisbar

• Hochspezifisch für RA


Frühdiagnose

• Klinik

• Rheumafaktor, Antikörper gegen

CCP (zyklisches zitrulliniertes

Peptid)

• Röntgen (MRI und Sonographie

zeigen Erosionen früher)

• Ausschluss anderer Polyarthritiden


MRI


Sonographie


Frühdiagnose

• Klinik

• Rheumafaktor, Antikörper gegen

CCP (zyklisches zitrulliniertes

Peptid)

• Röntgen (MRI und Sonographie

zeigen Erosionen früher)

• Ausschluss anderer Polyarthritiden


Differentialdiagnose

• Konnektivitiden: System. Lupus

erythematodes, Mischkollagenose,

Sjögren-Syndrom, system. Sklerose

und Dermatomyositis/Polymyositis

• Auch Overlap-Syndrome möglich,

z. B. RA und SLE (”Rhupus”)

• Seronegative Spondarthropathien:

Psoriasisarthritis, Spondylitis

ankylosans, reaktive Arthritis,

enteropathische Arthritis


Differentialdiagnose

• Konnektivitiden: System. Lupus

erythematodes, Mischkollagenose,

Sjögren-Syndrom, system. Sklerose

und Dermatomyositis/Polymyositis

• Auch Overlap-Syndrome möglich,

z. B. RA und SLE (”Rhupus”)

• Seronegative Spondarthropathien:

Psoriasisarthritis, Spondylitis

ankylosans, reaktive Arthritis,

enteropathische Arthritis


Differentialdiagnose

• Polymyalgia rheumatica und

Riesenzellarteriitis

• Andere Vaskulitiden, z. B. ANCAassoziierte

Vaskulitiden

• Virale Infekte: z. B. Parvovirus-B19,

HIV, HBV und HCV


Differentialdiagnose

• Bakterielle Infekte: Lyme-Arthritis

(Borrelia burgdorferi), M. Whipple

(Tropheryma whipplei), septische

Arthritis

• Kristallarthritiden: Pyrophosphat-

Ablagerungserkrankung (pseudorheumatoide

Form) und Gicht

• Malignome: Paraneoplastische Arthritis


Gelenkpunktion


Differentialdiagnose

• Bakterielle Infekte: Lyme-Arthritis

(Borrelia burgdorferi), M. Whipple

(Tropheryma whipplei), septische

Arthritis

• Kristallarthritiden: Pyrophosphat-

Ablagerungserkrankung (pseudorheumatoide

Form) und Gicht

• Malignome: Paraneoplastische Arthritis


42-jährige Patientin

Diagnose:

Rheumatoide Arthritis (RA) mit

mässiggradiger Krankheitsaktivität

Therapie?


Medikamentöse Therapie der

rheumatoiden Arthritis

• Nichtsteroidale Antirheumatika

• Glukokortikoide

• Basismedikamente


Basismedikamente

• Methotrexat

• Leflunomid (Arava ® )

• Sulfasalazin (Salazopyrin ® )

• Antimalarika (Plaquenil ® , Resochin ® )

• Tetrazykline (Minocin ® )

• Gold (Tauredon ® )

• Cyclosporin (Sandimmun ® )

• Azathioprin (Imurek ® )

• Tacrolimus (Prograf ® )

• Etanercept (Enbrel ® )

• Infliximab (Remicade ® )

• Adalimumab (Humira ® )

• Rituximab (MabThera ® )

• Abatacept (Orencia ® )


42-jährige Patientin

Procedere:

• Prednison allein ?

• + Salazopyrin ® EN ?

• + Methotrexat ?

• + Arava ® ?

• + TNF-Hemmer ?


Methotrexat: Pharmakokinetik/-dynamik

• Bioverfügbarkeit

Perorale Gabe: 20-90 %

Parenterale Gabe (sc., im., iv.): Fast 100 %

• Ausscheidung

Renal 80-90 % und hepatobiliär 10-20 %

• Wirkungseintritt frühestens nach 4-6 Wo


Methotrexat: Nebenwirkungen

• Nausea, Oberbauchbeschwerden,

Diarrhoe

• Haarausfall, Stomatitis

• Unspezifische neuropsychische

Symptome

• Zytopenien

• Hepatopathie

• Methotrexat-Pneumonitis


Methotrexat: Folsäuresupplemente

• Vorteile

• Bessere subjektive Verträglichkeit

(vor allem gastrointestinal)

• Weniger Hepatopathien

• Möglicherweise geringeres

kardiovaskuläres Risiko

• Nachteil

Diskrete Verringerung der Methotrexat-

Wirkung


42-jährige Patientin

Therapie:

Methotrexat

• Beginn: 10 mg sc.

• Steigerung um plus 2.5 mg

pro Woche

Acidum folicum ® 5 mg 2 x 1 pro Woche


42-jährige Patientin

Steigerung von Methotrexat >15 mg/w

nicht möglich wegen Nausea

Keine Wirkung nach 8 Wochen


42-jährige Patientin

Steigerung von Methotrexat >15 mg/w

nicht möglich wegen Nausea

Keine Wirkung nach 8 Wochen

Wie weiter?


Leflunomid (Arava ® )

NH

O

C

F 3 C

H 3 C

O N

Dihydrooratatdehydrogenase-Hemmer


Leflunomid

• Erste 3 Tage 100 mg/d (Ladedosis),

anschliessend 20 mg/d

• Wirksamkeit und Verträglichkeit mit

durchschnittlich dosiertem Methotrexat

vergleichbar

• Enterohepatischer Kreislauf

→ Lange Eliminationshalbwertszeit

von 15-18 Tagen


Leflunomid

Nebenwirkungen:

- Gastrointestinal (Diarrhoe)

- Alopezie (immer reversibel)

- Hepatisch (Transaminasenerhöhung)

- Zytopenien (selten)


42-jährige Patientin

Nach 3 Monaten Remission

Innerhalb des nächsten Monats

vollständiges Ausschleichen des

Prednisons


32-jährige Patientin

Polyarthritis seit 6 Monaten

Tilur ® seit 2 Monaten

Arbeitsunfähigkeit als Gastwirtin

seit 1 Monat


32-jährige Patientin

Rheumaknoten

BSG 62 mm/h, CRP 73 mg/l

Hb 11.1 g/dl, MCV 79 fl

Rheumafaktor 530 IE/ml (


32-jährige Patientin


32-jährige Patientin


32-jährige Patientin

Procedere:

• Prednison ?

• Salazopyrin ® EN ?

• Methotrexat ?

• Arava ® ?

• TNF-Hemmer ?


32-jährige Patientin

• Methotrexat 20 mg/w sc.

• Acidum folicum 3x5 mg/w

• Repetitiv intraartikuläre

Steroidinjektionen


32-jährige Patientin

Nach 2 Monaten:

Nur leichte Besserung

Arbeitsfähigkeit 50 % seit 2 Wochen


32-jährige Patientin

Nach 2 Monaten:

Nur leichte Besserung

Arbeitsfähigkeit 50 % seit 2 Wochen

Basistherapie: Wechsel oder

Kombination?


Kombinationstherapien

• Additive/synergistische Wirkung

• Bessere Verträglichkeit


32-jährige Patientin

Procedere:

• + Salazopyrin ® + Plaquenil ® ?

• + Arava ® ?

• + TNF-Hemmer ?


32-jährige Patientin

+ Enbrel ® 1 x 50 mg/w sc.


32-jährige Patientin

Nach 2 Monaten:

Noch mässige Restaktivität

Arbeitsfähigkeit 100 % seit 6 Wochen


32-jährige Patientin

Methotrexat 20 → 25 mg/w sc.

Folsäure 3 x 5 mg/w

Enbrel ® 1 x 50 mg/w sc.

Prednison 7.5 mg/d


32-jährige Patientin

Nach 2 Monaten:

Noch leichte Restaktivität


32-jährige Patientin

+ Salazopyrin 2 g/d

Nach 3 Monaten:

Remission


32-jährige Patientin


TNF-Hemmer

Etanercept (Enbrel ® )

Fusionsprotein (IgG1+TNF-Rezeptor)

- Infliximab (Remicade ® )

- Adalimumab (Humira ® )

Monoklonale Antikörper gegen TNFα


TNF-Hemmung mit Etanercept

aktivierter

Makrophage

Zielzelle

Etanercept


mit Infliximab und Adalimumab

aktivierter

Makrophage

Zielzelle

Infliximab und

Adalimumab


TNF-Hemmer

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

(Enbrel ® )

(Remicade ® )

(Humira ® )

Struktur

Fusionsprotein

chimärer Antikörper

rein humaner

Antikörper

Applikation

subkutan

intravenös:

Infusionen über 2h

subkutan

Dosierung

50 mg

1 x pro Woche

3-5 mg/kg Wochen

0, 2 und 6, dann

alle 6-8 Wochen

40 mg

alle 2 Wochen

Zusätzliche

Basistherapie

fakultativ

empfohlen (Methotrexat,

Leflunomid)

fakultativ


TNF-Hemmer: Indikationen in der

Rheumatologie

• Rheumatoide Arthritis

• Seronegative Spondarthropathien

• Juvenile idiopathische Arthritis

• M. Behçet und andere Orphan

Diseases


TNF-Hemmer bei rheumatoider Arthritis:

Schnelles Ansprechen

80

Ansprechen (ACR20) in %

60

40

20

0

0

Etanercept 2 x 25 mg/Woche sc.

Methotrexat 1 x 18 mg/Woche po.

2 4 6 8 10 12

Monate

(Bathon JM et al. N Engl J Med 2000; 343: 1586-93)


TNF-Hemmer bei rheumatoider Arthritis:

Sehr rasche Reduktion der

humoralen Entzündungsaktivität

medianes CRP (mg/l)

30

20

10

Infusionen mit

Infliximab 3 mg/kg

zusätzlich zu

Methotrexat

Wochen

(Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000; 343: 1594-602)


TNF-Hemmer bei rheumatoider Arthritis:

Bremsung des erosiven Prozesses

Aenderung Röntgen-Score

5

4

3

2

1

0

Methotrexat 17 mg/w po.

Etanercept 2x25 mg/w sc.

Etanercept 2x25 mg/w sc.

+ Methotrexat 17 mg/w po.

-1

24 Wochen 52 Wochen

(Klareskog L et al. Lancet 2004; 363: 675 -81)


TNF-Hemmer: Probleme

• Infekte:

– Infektneigung erhöht

Infektverläufe schwerer/atypisch

– Opportunistische Infekte

– Reaktivierung latenter Infekte (Tbc!)

• Autoimmunerkrankungen: Psoriasis,

Demyelinisierung und lupusähnliche

Syndrome

• Herzinsuffizienz

• Hohe Kosten


Infekte: Vorsichtsmassnahmen vor

Anti-TNF-Therapie

• Infektanamnese (cave Tuberkulose,

Auslandaufenthalte)

• HIV- und Hepatitisserologie

• Parodontitis: Zähne sanieren

• Hautläsionen (cave Ulzera) behandeln

• Impfungen

• Tuberkulose-Screening


TNF-Hemmer:

Pausieren bei grösseren Operationen

TNF-Hemmer

Etanercept

Adalimumab

Infliximab

Optimaler Zeitpunkt

1 Woche nach Injektion

3-4 Wochen nach Injektion

4-6 Wochen nach Infusion

Nächste Injektion/Infusion erst nach

gesicherter Wundheilung


Infektverdacht: Massnahmen

Stoppen des TNF-Hemmers

• CRP normal/unverändert:

Verlaufsbeobachtung

• CRP angestiegen:

Hospitalisation, wenn Infektfokus

unklar oder iv-Therapie/Überwachung

sinnvoll


Weitere Biologicals

• Rituximab (MabThera ® ):

Anti-CD20-Antikörper

• Abatacept (Orencia ® ):

CTLA4-Immunglobulin-Fusionsprotein

• Tocilizumab (Actemra ® ):

Anti-Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper


Auch Risiko für

Begleiterkrankungen

frühzeitig erfassen:

- Osteoporose

- Arteriosklerose


Osteoporose bei

rheumatoider Arthritis gehäuft

Tiefe Knochendichte

• Systemische

Entzündungsaktivität

• Steroidtherapie

(Lodder MC et al. Ann Rheum Dis 63: 1576-80; 2004)


Arteriosklerose

bei rheumatoider Arthritis gehäuft

(Del Rincon I et al. Arthritis Rheum 12: 2737-45; 2001)


Arteriosklerose bei rheumatoider

Arthritis gehäuft

Kardiovaskuläre Ereignisse bei

rheumatoider Arthritis im Vergleich

zur Normalbevölkerung

3-4× häufiger

(Del Rincon I et al. Arthritis Rheum 12: 2737-45; 2001)


Modifizierbare Risikofaktoren für

Arteriosklerose aggressiv angehen

• Zigarettenrauchen

• Hypertonie

• Diabetes

• Hypercholesterinämie


Danke

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