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Neue Ära in der Hepa--s C Therapie – behandeln oder nicht?

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Duisburg, 7.8.14

Neue Ära in der Hepa--s C Therapie

behandeln oder nicht?

Prof. Dr. med. Jörg F. Schlaak

Evangelisches Klinikum Niederrhein, Med. Klinik I, Duisburg

Universitätsklinikum Essen, Experimentelle Hepatologie


Bedeutung der Hepa--s C

Häufigkeit weltweit ca. 3%, d.h. ca. 170.000.000 Infizierte

20% aller Fälle mit akuter HepaHHs

70% aller Fälle mit chronischer HepaHHs

40% aller Fälle mit Leberzirrhose

20% aller Fälle mit Leberkrebs

30% aller LebertransplantaHonen

Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage Todesursache Nr. 2

(nach Überdosis)


HCV-­‐Inzidenz

Blutspender 0,4 0,5%

in verschiedenen Gruppen

Medizinisches Personal

DialysepaHenten

1,0%

10 25%

Haemophile

60%

i.v.-­‐Drogenabhängige

70 90%


HCV-­‐Prävalenz

bei Heroinabhängigen

Reimer et al. CID 2005; 40 (suppl5):S373-­‐378


Risikofaktoren im ivDU-­‐Bereich

• Gemeinsames Benutzen von Nadeln („needle sharing“;

Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000, Cook et al. 2001)

• Gemeinsames Benutzen von dem gesamten

Equipment (BerHsch-­‐Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et al. 2000,

Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002, Thorpe et al. 2002)

• Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV

nicht so effekHv wie vor HIV (Hagan et al. 1999, Manson et al.

2000)


Krankheitsverlauf

res-tu-o

ad integrum

20 25 %

75 80 %

Chronischer

Verlauf

Entwicklung einer Leberzirrhose

25 %

Mögliche Folgen

• Dekompensa-on

• Leberzellkarzinom

Zweithäufigste* Todesursache bei Opiatabhängigen

* Nach Tod durch Überdosis


Mortalität -­‐ HIV, HCV, HBV

Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:271-­‐278


Natürlicher Verlauf der Virushepa--den

Leberzirrhose

ausgeheilte

Infek-on

Akute

Infek-on

Chronische

Entzündung

Fibrose

15 40 Jahre

HCC


Angriffspunkte für neue Therapieansätze

1) Virusaufnahme

3) Proteinsynthese

2) Uncoa-ng

4) Spaltung

8) Reinfek-on

5) RNA-­‐Replika-on

7) Reifung

6) Packaging


Spezifische Therapieansätze für HCV

Protease-­‐Inhibi-on

Polymerase-­‐Inhibi-on


Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpa-enten ?

• Bisher wenige Daten aus klinischen Studien

• Häufig Ausschluss aus Studien

• Warum ?


Besonderheiten bei Drogenabhängigen

• Hohe Komorbidität

• „Suchtpersönlichkeiten“

• Fragliche Therapietreue

• Zusätzliche Schädigungen

(Alkohol, illegale Drogen, Medikamente)

• KoinfekHon mit z.B. HIV

• Re-­‐InfekHonsgefahr


Therapiestudien mit ivDU (SVR, IFN)

40

35

30

25

%

20

15

10

5

0

18/50 18/50

Jowett et al. 2001 Backmund et al.

2001

21/76 40/120

Sylvestre et al. 2004 van Thiel et al. 2003


Therapieerfolg bei Pa-enten mit iv-­‐Drogengebrauch

% Patienten

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Kontrolle (n=308)

29

29

ivDU (n=98)

54

66

sustained virological

response (SVR)

Genotyp 1

sustained virological

response (SVR)

Genotyp non-1

Robaeys et al. Eur. J. Gastro. & Hepatol. 2006, 18:159-­‐166


Therapieerfolg bei methadonsubs-tuierten Pa-enten

50

Kontrolle (n=50)

Methadon (n=50)

Patienten

40

30

20

76%

50%

p


HCV-­‐Therapie bei opiatsubs-tuierten Pa-enten

Gründe

• Große Chance auf Virusfreiheit

• Vermeidung von Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und

Leberkrebs

• Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfindens

• RedukHon des Transmissionsrisikos

• Enges Arzt-­‐PaHent-­‐Verhältnis unter SubsHtuHonstherapie

fördert die Compliance und ermöglicht ein opHmales

Nebenwirkungsmanagement.

• Erfolgreiche HepaHHs C-­‐Therapie führt zu Steigerung der

PaHentenmoHvaHon, die Drogensucht zu überwinden.


Therapieentscheidung

Welche Patienten?

• PaHenten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und

Drogenberater

• PaHenten mit EigenmoHvaHon nach Auqlärung

• PaHenten mit stabiler HIV-­‐BegleiHnfekHon

• Auch PaHenten mit Angststörung, Depression und

schizophrenen Psychosen


Therapieentscheidung

Wann?

• Während SubsHtuHon oder staHonär während der frühen

Entwöhnung

• Frühestens 6 Monate nach AbsHnenzbeginn

• Nach sozialer Stabilisierung

• Nach SisHeren des Beikonsums und bei stabiler

BetreuungssituaHon

• Nach psychopharmakologischer Einstellung der

psychiatrischen Komorbidität


Historie der Empfehlungen

• Suchtkranke sind von der Behandlung ausgeschlossen

(NIH 1997; EASL 1999)

• Drogenabhängige sollen therapiert werden

(NIH 2002)

Therapie während SubsHtuHon empfohlen

(Expertenrunde RKI & BMGS 9/2003)

Therapie nach 6 Monaten Karenz als „kann“-­‐Empfehlung

(DGVS 2004)

• i.v.-­‐Drogenabusus ist keine absolute KontraindikaHon

(EASL 2005)


Aktuelle Empfehlungen der DGVS

• Drogenabhängigkeit per se keine KontraindikaHon für eine

Interferon-­‐basierte Therapie

• IndikaHonsstellung unter BerücksichHgung der aktuellen

DrogensituaHon sowie psychiatrischer und somaHscher

Begleiterkrankungen

• SubsHtuHonstherapie aufgrund enger PaHentenanbindung

günsHge Voraussetzung für Durchführung einer HCV-­‐Therapie

• Behandlung von PaHenten mit aktuellem intravenösen

Drogenkonsum nur in Einzelfällen bei individueller Nutzen-­‐

Risiko-­‐Abwägung


Therapieerfolg durch Compliance

80 % Dauer/Dosis-­‐Regel

Ausreichender Therapieerfolg nur, wenn:

• über mindestens 80 % der Therapiedauer

• mindestens 80 % der Interferondosis

• und 80 % der Ribavirindosis verabreicht wurden !


Durchhalten ist wich-g!

100

% Patienten

80

60

40

20

33%

75%

91%

SVR bei GT 2/3

0

frühzeitiger

Abbruch

< 80 %

Compliance

> 80 %

Compliance

M. Shiffman et al., EASL 2003


HCV Therapie -­‐ eine Erfolgsgeschichte!

100

1991 1999 2001 2011 2014

Nonresponse Genotyp 1 (%)

80

60

40

20

0

IFN

6m

IFN

12m

IFN/RBV

6m

IFN/RBV

12m

PEG

12m

PEG/RBV

12m

Triple

6-­‐12m

IFN-­‐frei

3-­‐6m


Die Zukuno -­‐ schon überholt?

0

10

20

30

PEG/RBV

PI+PEG+RBV

PI 2 +PEG+RBV

40

%

50

unbehandelt

DAA 1 + DAA 2 + RBV

60

70

80

90

QUAD: PEG-­‐l/RBV/DAA1/DAA2 (???)

100

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019


New kids on the block…


Sofosbuvir

Sovaldi®

Zulassung FDA:

6.12.13

Zulassung EMA:

17.1.14


Sofosbuvir

VALENCE-­‐Studie, SVR 12 Gt 2

100

93

97 100 91 88

Overall

80

NoncirrhoHc

SVR12 (%)

60

40

CirrhoHc

20

0

68/73 29/30 212/250 2/2 30/33 7/8

Overall

Naïve,

Noncirrhotic

Naïve,

Cirrhotic

Experienced,

Noncirrhotic

Experienced,

Cirrhotic


Sofosbuvir

LONESTAR-­‐Studie, Gt 2

SVR12 (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

96 100 93

22/23 9/9 13/14*

GT 2

Overall

Non-­‐cirrhotic

Cirrhotic

*The 1 cirrhotic patient who did not achieve SVR prematurely discontinued therapy

without


Sofosbuvir

Zusammenfassung Gt 2

Treatment-Naïve

Noncirrhotic

Cirrhotic

Treatment-Experienced

100%

98%

91%

92%

94%

97% 100%

96%

60%

91% 88%

100%

93%

80%

SVR12 (%)

60%

40%

20%

0%

58/59

10/11

FISSION

SOF + RBV

12 wk

85/92

16/17

POSITRON

SOF + RBV

12 wk

29/30 2/2

VALENCE

SOF + RBV

12 wk

25/26 6/10

FUSION

SOF + RBV

12 wk

30/33 7/8

VALENCE

SOF + RBV

12 wk

9/9

13/14

LONESTAR-2

SOF + PegIFN + RBV

12 wk


Sofosbuvir

Zusammenfassung Gt 3

Noncirrhotic

Cirrhotic

Treatment-Naïve

Treatment-Experienced

SVR12 (%)

100%

80%

60%

40%

61%

34%

68%

21%

94%

92%

63%

61%

87%

60%

83%

83%

20%

0%

89/145 13/38 57/84 3/14 86/92

FISSION

SOF + RBV 12 wk

POSITRON

SOF + RBV 12 wk

VALENCE

SOF + RBV 24 wk

12/13 25/40

14/23

FUSION

SOF RBV 16 wk

87/100

27/45

VALENCE

SOF + RBV 24 wk

10/12

10/12

LONESTAR-2

SOF + PegIFN + RBV

12 wk


Sofosbuvir

PHOTON-­‐Studie, HCV/HIV-­‐Koinfek-on

SOF + RBV x12 weeks

SOF + RBV x12 weeks

HCV RNA < 25 IU/mL (%)

100

80

60

40

20

0

GT 2

96 96

88

25/26 22/23 23/26

Week 4 EOT SVR12

HCV RNA < 25 IU/mL (%)

100

80

60

40

20

0

GT 3

100 98

67

41/41 39/40 28/42

Week 4 EOT SVR12


Sofosbuvir

Vergleich Mono-­‐ und HCV/HIV-­‐Koinfek-on

SVR12 (%)

100

80

60

40

GT 2

SOF + RBV

12 weeks

93

88

SVR12 (%)

100

80

60

40

GT 3

SOF + RBV

12 weeks

56

67

SVR12 (%)

100

80

60

40

GT 3

SOF + RBV

24 weeks

85

20

20

20

0

VALENCE PHOTON-­‐1

0

FISSION PHOTON-­‐1

0

VALENCE


Sofosbuvir

Therapieabbrüche

Study SOF+RBV SOF+ PegIFN + RBV

NEUTRINO (n=327)

1.5%

FISSION (n=256)

FUSION (n=201)

POSITRON (n=207)

VALENCE (n=334)

PHOTON-­‐1 (n=182)

1%

< 1%

2%

< 1%

3%


Zulassung EMA:

18.5.14


Simeprevir

COSMOS-­‐Studie

Week

0 4 12 24 36 48

Arm 1

SMV + SOF + RBV

Post-­‐treatment follow-­‐up

Randomised

2:1:2:1

Arm 2

SMV + SOF

Post-­‐treatment follow-­‐up

Arm 3

SMV + SOF + RBV

Post-­‐treatment follow-­‐up

Arm 4

SMV + SOF

Post-­‐treatment follow-­‐up

SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD±RBV 1000/1200 mg/day (BID)

l

l

l

l

Cohort 1: METAVIR F0-­‐F2, prior null responders

Cohort 2: METAVIR F3-­‐F4, prior null responders or treatment-­‐naïve

StraHfied by treatment history, HCV GT 1a/1b

Primary endpoint: SVR12

Secondary endpoints: RVR, on-­‐treatment failure, relapse rate, safety and tolerability


Simeprevir

COSMOS-­‐Studie, Kohorte 1

SVR12

Non-­‐VF

Relapse

24 weeks

12 weeks

100

1/24

1/15

100

1/27

1/14

Propor-on of pa-ents (%)

80

60

40

20

4/24

80

60

40

20

0

19/24 14/15

26/27

13/14

0

SMV/SOF + RBV SMV/SOF

SMV/SOF + RBV SMV/SOF


Simeprevir

COSMOS-­‐Studie, Kohorte 1

SVR12 (%)

8/8 11/12 3/3 10/10 11/11 15/16 7/8 6/6 29/30 42/44

SMV/SOF + RBV

SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV

*Excluding paHents who disconHnued for non-­‐virologic reasons

24 weeks 12 weeks Overall


Simeprevir

COSMOS-­‐Studie, Kohorte 2

SVR12 Non-­‐VF Relapse

2/30 2/27

1/14

3%

2%

3/87

2/87

Propor-on of pa-ents (%)

93% 100% 93% 93%

94%

SMV/SOF + RBV

28/30 16/16 25/27 13/14

82/87

SMV/SOF

SMV/SOF + RBV

SMV/SOF

SMV/SOF±RBV

24 weeks 12 weeks Overall


Simeprevir

COSMOS-­‐Studie, Kohorte 2

Median HCV RNA (+max) log 10 IU/mL

8.0

6.0

4.0

2.0

0

With RBV

No RBV

Relapser 1

Relapser 2

Relapser 3

LLOQ (25 IU/mL)

LOD (15 IU/mL)

0 1 2 3 4

Weeks


…und in der Zukuno?


Zusammenfassung

Die Hepa--s C ist bei (fast) allen auch Sucht-­‐ und HIV-­‐

Pa-enten heilbar.

Die IFN-­‐freien Therapien sind gut verträglich und haben (fast)

keine Nebenwirkungen.

Die Wahrscheinlichkeit einer ReinfekHon nach erfolgreicher

(teurer) Therapie könnte zukünzig die TherapieindikaHon

beeinflussen


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