Neue Ära in der Hepa--s C Therapie – behandeln oder nicht?

Duisburg, 7.8.14
Neue Ära in der Hepa--s C Therapie –
behandeln oder nicht?
Prof. Dr. med. Jörg F. Schlaak
Evangelisches Klinikum Niederrhein, Med. Klinik I, Duisburg
Universitätsklinikum Essen, Experimentelle Hepatologie

Bedeutung der Hepa--s C
Häufigkeit weltweit ca. 3%, d.h. ca. 170.000.000 Infizierte
20% aller Fälle mit akuter HepaHHs
70% aller Fälle mit chronischer HepaHHs
40% aller Fälle mit Leberzirrhose
20% aller Fälle mit Leberkrebs
30% aller LebertransplantaHonen
Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage Todesursache Nr. 2
(nach Überdosis)

HCV-­‐Inzidenz
Blutspender 0,4 – 0,5%
in verschiedenen Gruppen
Medizinisches Personal
DialysepaHenten
1,0%
10 – 25%
Haemophile
60%
i.v.-­‐Drogenabhängige
70 – 90%

HCV-­‐Prävalenz
bei Heroinabhängigen
Reimer et al. CID 2005; 40 (suppl5):S373-­‐378

Risikofaktoren im ivDU-­‐Bereich
• Gemeinsames Benutzen von Nadeln („needle sharing“;
Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000, Cook et al. 2001)
• Gemeinsames Benutzen von dem gesamten
Equipment (BerHsch-­‐Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et al. 2000,
Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002, Thorpe et al. 2002)
• Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV
nicht so effekHv wie vor HIV (Hagan et al. 1999, Manson et al.
2000)

Krankheitsverlauf
res-tu-o
ad integrum
20 – 25 %
75 – 80 %
Chronischer
Verlauf
Entwicklung einer Leberzirrhose
25 %
Mögliche Folgen
• Dekompensa-on
• Leberzellkarzinom
Zweithäufigste* Todesursache bei Opiatabhängigen
* Nach Tod durch Überdosis

Mortalität -­‐ HIV, HCV, HBV
Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:271-­‐278

Natürlicher Verlauf der Virushepa--den
Leberzirrhose
ausgeheilte
Infek-on
Akute
Infek-on
Chronische
Entzündung
Fibrose
15 – 40 Jahre
HCC

Angriffspunkte für neue Therapieansätze
1) Virusaufnahme
3) Proteinsynthese
2) Uncoa-ng
4) Spaltung
8) Reinfek-on
5) RNA-­‐Replika-on
7) Reifung
6) Packaging

Spezifische Therapieansätze für HCV
Protease-­‐Inhibi-on
Polymerase-­‐Inhibi-on

Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpa-enten ?
• Bisher wenige Daten aus klinischen Studien
• Häufig Ausschluss aus Studien
• Warum ?

Besonderheiten bei Drogenabhängigen
• Hohe Komorbidität
• „Suchtpersönlichkeiten“
• Fragliche Therapietreue
• Zusätzliche Schädigungen
(Alkohol, illegale Drogen, Medikamente)
• KoinfekHon mit z.B. HIV
• Re-­‐InfekHonsgefahr

Therapiestudien mit ivDU (SVR, IFN)
40
35
30
25
%
20
15
10
5
0
18/50 18/50
Jowett et al. 2001 Backmund et al.
2001
21/76 40/120
Sylvestre et al. 2004 van Thiel et al. 2003

Therapieerfolg bei Pa-enten mit iv-­‐Drogengebrauch
% Patienten
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Kontrolle (n=308)
29
29
ivDU (n=98)
54
66
sustained virological
response (SVR)
Genotyp 1
sustained virological
response (SVR)
Genotyp non-1
Robaeys et al. Eur. J. Gastro. & Hepatol. 2006, 18:159-­‐166

Therapieerfolg bei methadonsubs-tuierten Pa-enten
50
Kontrolle (n=50)
Methadon (n=50)
Patienten
40
30
20
76%
50%
p

HCV-­‐Therapie bei opiatsubs-tuierten Pa-enten
Gründe
• Große Chance auf Virusfreiheit
• Vermeidung von Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und
Leberkrebs
• Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfindens
• RedukHon des Transmissionsrisikos
• Enges Arzt-­‐PaHent-­‐Verhältnis unter SubsHtuHonstherapie
fördert die Compliance und ermöglicht ein opHmales
Nebenwirkungsmanagement.
• Erfolgreiche HepaHHs C-­‐Therapie führt zu Steigerung der
PaHentenmoHvaHon, die Drogensucht zu überwinden.

Therapieentscheidung
Welche Patienten?
• PaHenten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und
Drogenberater
• PaHenten mit EigenmoHvaHon nach Auqlärung
• PaHenten mit stabiler HIV-­‐BegleiHnfekHon
• Auch PaHenten mit Angststörung, Depression und
schizophrenen Psychosen

Therapieentscheidung
Wann?
• Während SubsHtuHon oder staHonär während der frühen
Entwöhnung
• Frühestens 6 Monate nach AbsHnenzbeginn
• Nach sozialer Stabilisierung
• Nach SisHeren des Beikonsums und bei stabiler
BetreuungssituaHon
• Nach psychopharmakologischer Einstellung der
psychiatrischen Komorbidität

Historie der Empfehlungen
• Suchtkranke sind von der Behandlung ausgeschlossen
(NIH 1997; EASL 1999)
• Drogenabhängige sollen therapiert werden
(NIH 2002)
• Therapie während SubsHtuHon empfohlen
(Expertenrunde RKI & BMGS 9/2003)
• Therapie nach 6 Monaten Karenz als „kann“-­‐Empfehlung
(DGVS 2004)
• i.v.-­‐Drogenabusus ist keine absolute KontraindikaHon
(EASL 2005)

Aktuelle Empfehlungen der DGVS
• Drogenabhängigkeit per se keine KontraindikaHon für eine
Interferon-­‐basierte Therapie
• IndikaHonsstellung unter BerücksichHgung der aktuellen
DrogensituaHon sowie psychiatrischer und somaHscher
Begleiterkrankungen
• SubsHtuHonstherapie aufgrund enger PaHentenanbindung
günsHge Voraussetzung für Durchführung einer HCV-­‐Therapie
• Behandlung von PaHenten mit aktuellem intravenösen
Drogenkonsum nur in Einzelfällen bei individueller Nutzen-­‐
Risiko-­‐Abwägung

Therapieerfolg durch Compliance
80 % Dauer/Dosis-­‐Regel
Ausreichender Therapieerfolg nur, wenn:
• über mindestens 80 % der Therapiedauer
• mindestens 80 % der Interferondosis
• und 80 % der Ribavirindosis verabreicht wurden !

Durchhalten ist wich-g!
100
% Patienten
80
60
40
20
33%
75%
91%
SVR bei GT 2/3
0
frühzeitiger
Abbruch
< 80 %
Compliance
> 80 %
Compliance
M. Shiffman et al., EASL 2003

HCV Therapie -­‐ eine Erfolgsgeschichte!
100
1991 1999 2001 2011 2014
Nonresponse Genotyp 1 (%)
80
60
40
20
0
IFN
6m
IFN
12m
IFN/RBV
6m
IFN/RBV
12m
PEG
12m
PEG/RBV
12m
Triple
6-­‐12m
IFN-­‐frei
3-­‐6m

Die Zukuno -­‐ schon überholt?
0
10
20
30
PEG/RBV
PI+PEG+RBV
PI 2 +PEG+RBV
40
%
50
unbehandelt
DAA 1 + DAA 2 + RBV
60
70
80
90
QUAD: PEG-­‐l/RBV/DAA1/DAA2 (???)
100
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019

New kids on the block…

Sofosbuvir
Sovaldi®
Zulassung FDA:
6.12.13
Zulassung EMA:
17.1.14

Sofosbuvir
VALENCE-­‐Studie, SVR 12 Gt 2
100
93
97 100 91 88
Overall
80
NoncirrhoHc
SVR12 (%)
60
40
CirrhoHc
20
0
68/73 29/30 212/250 2/2 30/33 7/8
Overall
Naïve,
Noncirrhotic
Naïve,
Cirrhotic
Experienced,
Noncirrhotic
Experienced,
Cirrhotic

Sofosbuvir
LONESTAR-­‐Studie, Gt 2
SVR12 (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
96 100 93
22/23 9/9 13/14*
GT 2
Overall
Non-­‐cirrhotic
Cirrhotic
*The 1 cirrhotic patient who did not achieve SVR prematurely discontinued therapy
without

Sofosbuvir
Zusammenfassung Gt 2
Treatment-Naïve
Noncirrhotic
Cirrhotic
Treatment-Experienced
100%
98%
91%
92%
94%
97% 100%
96%
60%
91% 88%
100%
93%
80%
SVR12 (%)
60%
40%
20%
0%
58/59
10/11
FISSION
SOF + RBV
12 wk
85/92
16/17
POSITRON
SOF + RBV
12 wk
29/30 2/2
VALENCE
SOF + RBV
12 wk
25/26 6/10
FUSION
SOF + RBV
12 wk
30/33 7/8
VALENCE
SOF + RBV
12 wk
9/9
13/14
LONESTAR-2
SOF + PegIFN + RBV
12 wk

Sofosbuvir
Zusammenfassung Gt 3
Noncirrhotic
Cirrhotic
Treatment-Naïve
Treatment-Experienced
SVR12 (%)
100%
80%
60%
40%
61%
34%
68%
21%
94%
92%
63%
61%
87%
60%
83%
83%
20%
0%
89/145 13/38 57/84 3/14 86/92
FISSION
SOF + RBV 12 wk
POSITRON
SOF + RBV 12 wk
VALENCE
SOF + RBV 24 wk
12/13 25/40
14/23
FUSION
SOF RBV 16 wk
87/100
27/45
VALENCE
SOF + RBV 24 wk
10/12
10/12
LONESTAR-2
SOF + PegIFN + RBV
12 wk

Sofosbuvir
PHOTON-­‐Studie, HCV/HIV-­‐Koinfek-on
SOF + RBV x12 weeks
SOF + RBV x12 weeks
HCV RNA < 25 IU/mL (%)
100
80
60
40
20
0
GT 2
96 96
88
25/26 22/23 23/26
Week 4 EOT SVR12
HCV RNA < 25 IU/mL (%)
100
80
60
40
20
0
GT 3
100 98
67
41/41 39/40 28/42
Week 4 EOT SVR12

Sofosbuvir
Vergleich Mono-­‐ und HCV/HIV-­‐Koinfek-on
SVR12 (%)
100
80
60
40
GT 2
SOF + RBV
12 weeks
93
88
SVR12 (%)
100
80
60
40
GT 3
SOF + RBV
12 weeks
56
67
SVR12 (%)
100
80
60
40
GT 3
SOF + RBV
24 weeks
85
20
20
20
0
VALENCE PHOTON-­‐1
0
FISSION PHOTON-­‐1
0
VALENCE

Sofosbuvir
Therapieabbrüche
Study SOF+RBV SOF+ PegIFN + RBV
NEUTRINO (n=327)
1.5%
FISSION (n=256)
FUSION (n=201)
POSITRON (n=207)
VALENCE (n=334)
PHOTON-­‐1 (n=182)
1%
< 1%
2%
< 1%
3%

Zulassung EMA:
18.5.14

Simeprevir
COSMOS-­‐Studie
Week
0 4 12 24 36 48
Arm 1
SMV + SOF + RBV
Post-­‐treatment follow-­‐up
Randomised
2:1:2:1
Arm 2
SMV + SOF
Post-­‐treatment follow-­‐up
Arm 3
SMV + SOF + RBV
Post-­‐treatment follow-­‐up
Arm 4
SMV + SOF
Post-­‐treatment follow-­‐up
SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD±RBV 1000/1200 mg/day (BID)
l
l
l
l
Cohort 1: METAVIR F0-­‐F2, prior null responders
Cohort 2: METAVIR F3-­‐F4, prior null responders or treatment-­‐naïve
– StraHfied by treatment history, HCV GT 1a/1b
Primary endpoint: SVR12
Secondary endpoints: RVR, on-­‐treatment failure, relapse rate, safety and tolerability

Simeprevir
COSMOS-­‐Studie, Kohorte 1
SVR12
Non-­‐VF
Relapse
24 weeks
12 weeks
100
1/24
1/15
100
1/27
1/14
Propor-on of pa-ents (%)
80
60
40
20
4/24
80
60
40
20
0
19/24 14/15
26/27
13/14
0
SMV/SOF + RBV SMV/SOF
SMV/SOF + RBV SMV/SOF

Simeprevir
COSMOS-­‐Studie, Kohorte 1
SVR12 (%)
8/8 11/12 3/3 10/10 11/11 15/16 7/8 6/6 29/30 42/44
SMV/SOF + RBV
SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV
*Excluding paHents who disconHnued for non-­‐virologic reasons
24 weeks 12 weeks Overall

Simeprevir
COSMOS-­‐Studie, Kohorte 2
SVR12 Non-­‐VF Relapse
2/30 2/27
1/14
3%
2%
3/87
2/87
Propor-on of pa-ents (%)
93% 100% 93% 93%
94%
SMV/SOF + RBV
28/30 16/16 25/27 13/14
82/87
SMV/SOF
SMV/SOF + RBV
SMV/SOF
SMV/SOF±RBV
24 weeks 12 weeks Overall

Simeprevir
COSMOS-­‐Studie, Kohorte 2
Median HCV RNA (+max) log 10 IU/mL
8.0
6.0
4.0
2.0
0
With RBV
No RBV
Relapser 1
Relapser 2
Relapser 3
LLOQ (25 IU/mL)
LOD (15 IU/mL)
0 1 2 3 4
Weeks

…und in der Zukuno?

Zusammenfassung
Die Hepa--s C ist bei (fast) allen auch Sucht-­‐ und HIV-­‐
Pa-enten heilbar.
Die IFN-­‐freien Therapien sind gut verträglich und haben (fast)
keine Nebenwirkungen.
Die Wahrscheinlichkeit einer ReinfekHon nach erfolgreicher
(teurer) Therapie könnte zukünzig die TherapieindikaHon
beeinflussen

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!