Die asymptotische Verteilung des Likelihood-Quotienten-Tests für ...

Kapitel 1
Einleitung
Ziel von klinischen Studien ist es, die Wirksamkeit einer neuen Therapiemethode anhand eines
klinischen Kriteriums nachzuweisen. Mögliche Kriterien sind zum Beispiel die Sterbewahrscheinlichkeit
der Patienten oder die Reduzierung von Schmerzen. Eine klassische Methode
ist die Überlegenheit einer Therapie gegenüber eines Placebos und somit die Wirkung der
Therapie nachzuweisen. Die Verwendung von Placebos in der Kontrollgruppe führt bei einigen
Indikationen und Krankheiten zu ethischen Problemen. So konstatiert die World Medical
Association in ihrer Erklärung von Helsinki, siehe WMA: ”
The benefits, risks, burdens and
effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic,
diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no
treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists.“
Daher ist es heutzutage üblich eine neue Therapie mit einer etablierten Standardtherapie zu
vergleichen, was oftmals kleinere Unterschiede zwischen der neuen Therapie und der Kontrolltherapie
impliziert. Um diese Unterschiede mit einer vorgegebenen Wahrscheinlichkeit (der so
genannten Power) nachzuweisen, wird folglich eine vergleichsweise große Anzahl von Patienten
benötigt. Aus diesem Grund ist es in dem letzten Jahrzehnt zunehmend populär geworden,
die Gleichwertigkeit von einer neuen Therapie und einem etablierten Standard und nicht
die Überlegenheit nachzuweisen. Genauer will man im Allgemeinen die Nicht-Unterlegenheit
(englisch: Non-Inferiority) der neuen Therapie zeigen. Nicht-Unterlegenheit bedeutet, dass
die neue Therapie besser oder nur unbedeutend schlechter ist als die etablierte Standardtherapie.
Hierzu sind neben der Pionierarbeit von Dunnett und Gent (1977) zum Beispiel
Arbeiten von Blackwelder (1982), Farrington und Manning (1990), Chan (1998), Röhmel
und Mansmann (1999), Pigeot u. a. (2003) sowie von Tang und Tang (2004) zu finden. Ein
weiterer Aspekt für die Fokussierung auf Nicht-Unterlegenheitstests ist im Fortschritt der
medizinischen Entwicklungsabteilungen zu sehen, der es zunehmend schwieriger macht neue
pharmazeutische Produkte mit besserer Wirkung hinsichtlich des eingangs erwähnten klinischen
Kriteriums zu entwickeln. Der therapeutische Fortschritt ist in leichterer Handhabung,
weniger oder schwächeren Nebenwirkungen oder in geringeren finanziellen Aufwendungen zu
sehen. Mit Nicht-Unterlegenheitstests lässt sich dann eine hinreichende Wirkung hinsichtlich
des klinischen Primärkriteriums sicherstellen.
Im Folgenden wird die statistische Formulierung des Nicht-Unterlegenheitsproblems skizziert.
Zunächst ist dabei ein Diskrepanzmaß, das den Unterschied zweier therapeutischer Effekte
quantifiziert, zu wählen. Zur Quantifizierung eines therapeutischen Effekts ist die Verwendung
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