Untersuchungen zur Struktur und biologischen Aktivität von ...

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Untersuchungen zur Struktur und biologischen Aktivität von ...

EINLEITUNG

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eine gute Gewebegängigkeit Voraussetzung [273], da es sich hier um Erreger handelt,

die vorwiegend intrazellulär vorliegen und außerdem oftmals innerhalb von

Granulomen von mehreren Zellschichten umschlossen sind [274].

1.2.3.1 Der Mycoloyl-Arabinogalactan-Komplex als hydrophobe Barriere

Die kovalent an das Arabinogalactan gebundenen Mykolsäuren sind parallel zueinander

dicht angeordnet, so dass sie als Lipidschicht senkrecht zur Plasmamembran stehen

(siehe 1.2.1.2). Die „extrahierbaren Lipide“ der äußeren Zellwand sind mit den Mykolsäuren

assoziiert, so dass eine asymmetrische Lipiddoppelschicht an der Zelloberfläche

entsteht. Die äußeren Lipide sind nicht so kompakt angeordnet wie die Mykolsäuren, so

dass die Fluidität dieser Doppelschicht von innen nach außen zunimmt [275]. Furanosidisch

gebundene Zucker, wie sie im Arabinogalactan vorliegen, sind in ihrer Konformation

mobiler als Pyranosen, so dass das Arabinogalactan als flexibles Polysaccharid-Gerüst

eine Struktur annehmen kann, um die extrem dichte Ausrichtung der

Mykolsäuren zu ermöglichen [272].

Die Mykolsäure-Glycolipid-Doppelschicht fungiert an der Peripherie der Zelle als

äußerst effektive Permeabilitätsbarriere für Antibiotika, was Resistenzen gegenüber

vielen Substanzen erklärt [190]. Ebenso wird durch diese hydrophobe Struktur die

Nährstoffaufnahme behindert. Die verzögerte Aufnahme von hydrophilen Nährstoffen

gilt als Grund für das langsame Wachstum der Mykobakterien im Vergleich zu anderen

Bakterien [276]. Aber es konnte gezeigt werden, dass Mykobakterien Porine in ihrer

Zellwand besitzen, was sie zur Aufnahme von kleinen polaren Molekülen befähigt

[277;278]. Diese scheinen jedoch ebenfalls, kleine polare Chemotherapeutika, wie

Ethambutol und Isoniazid, in das Zellinnere zu befördern. Im Gegensatz zu anderen

Bakterien besitzen Mykobakterien jedoch weniger Porine, die zudem weniger effizient

sind. Unpolare Substanzen, einschließlich lipophile Antibiotika, können prinzipiell die

Lipiddoppelschicht durchdringen, aber die geringe Fluidität der Mykolsäuren verzögert

den Transport erheblich. Die Mykolsäure-Zusammensetzung hat hier einen

entscheidenden Einfluss. Mykobakterien, die resistent gegenüber lipophilen Antibiotika

sind, besitzen Mykolsäuren mit trans-Doppelbindungen oder trans-Cyclopropyl-

Gruppen. Spezies, die suszeptibel gegenüber lipophilen Substanzen sind, besitzen

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