Biologicals - gastroenterologie-wintertreffen.at

gastroenterologie.wintertreffen.at

Biologicals - gastroenterologie-wintertreffen.at

Biologicals

Welches? Wann? Wie?


Biologicals bei CED

• anti-TNFα Antikörper

• anti-α 4 Integrin


anti-TNFα

Chimeric

monoclonal

antibody

Human

monoclonal

antibody

Humanized

Fab’

fragment

VL

VH


CH1

Fc

IgG1

Infliximab

mAb

Adalimumab

mAb

•PEG

•PEG

Certolizumab pegol

Fab’

Hanauer, Rev Gastroenterol Disord 2004; 4 (supp 3): S18-24


Zulassungstext

• Morbus Crohn bei Erwachsenen:

• Remicade ist indiziert zur:

– Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus

Crohn bei Patienten, die trotz einer vollständigen und

adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid

und/oder einem Immunsuppressivum nicht

angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit

oder Kontraindikationen für solche Therapien haben.

– Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit

Fistelbildung bei Patienten, die trotz einer

vollständigen und adäquaten Therapie mit einer

konventionellen Behandlung (einschließlich

Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver

Therapie) nicht angesprochen haben.


Zulassungstext

• Morbus Crohn bei Kindern:

• Remicade ist indiziert zur:

• Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle

Therapie einschließlich einem Kortikosteroid, einem Immunmodulator und

einer primären Ernährungstherapie angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben.

Remicade wurde nur in Kombination mit einer konventionellen

immunsuppressiven Therapie untersucht.

• Colitis ulcerosa

• Remicade ist indiziert zur:

• Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei

Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich

Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben,

oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien

haben.


Zulassungstext

• Humira ist indiziert zur Behandlung eines

schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Patienten,

die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit

einem Glukokortikoid und/oder einem

Immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen

haben und/oder die eine Unverträglichkeit gegen eine

solche Therapie haben oder bei denen eine solche

Therapie kontraindiziert ist. Während der

Induktionsbehandlung sollte Humira in Kombination mit

Glukokortikoiden verabreicht werden. Im Falle einer

Unverträglichkeit gegen Glukokortikoide, oder wenn eine

weitere Behandlung mit Glukokortikoiden nicht sinnvoll

ist, kann Humira auch als Monotherapie verabreicht

werden.


Subjects (%)

70

60

50

40

30

20

10

CLASSIC I Trial: Results at Week 4

Placebo/Placebo Adalimumab 40/20 Adalimumab 80/40

12%

18%

24%

*

36%

*

54%


59%


59%

Adalimumab 160/80

40%

37% 34%

25%

*

50%

0

Clinical

Remission

Response,

Δ70

* p


anti-TNF Induktion

• Adalimumab

– 160 / 80mg sc Induktion effektiver als 80 / 40mg

• Infliximab

– 5mg/kg KG Woche 0, 2, 6


ACCENT I

Studiendesign

Alle Patienten, N=573,

mind 3 Monate MC,

CDAI >220 < 400

Infusion

Woche 0

“Responder” bei W. 2

N=335 (58%)

Remicade ® 5mg/kg

Randomisierung

“Non-Responder” bei W. 2

N=238 (42%)

W. 2

W. 6

Einmalige Ifx-Dosis

Placebo

N=188

5mg/kg

N=192

Dreimalige Ifx-Dosis

(Induktion)

5mg/kg

N=193

W. 14

W. 22

Crossover

zu 5mg/kg

Crossover

zu 10mg/kg

10 mg/kg

Crossover

zu 15mg/kg

W. 30 -

W. 38

W. 46

W. 54

Auswertung


CHARM: Study Design

Open Label

Randomized

Week 0

N=854

Week 4

N=778

40 mg eow 40 mg eow

40 mg weekly 40 mg weekly

Placebo

Week 26

Placebo

Week 56

Week 0: 80 mg

adalimumab

Week 2:

40 mg

adalimumab

Week 4:

Stratification by

response status

(CDAI decrease ≥

70 points)

Flare/nonresponse

40 mg adalimumab

eow/weekly open label

at/after week 12

Colombel et al, Gastroenterology 2007


ACCENT I - Woche

Woche 2

Klin. Ansprechen - Prim. Endpunkt

80%

% Patienten

60%

40%

20%

58.5%

0%

5 mg/ kg

(N=385)


Proportion of Subjects (%)

CHARM: Clinical Responses to

Adalimumab Induction (Week 4)

70

60

50

40

30

20

10

0

Induction Dose: 80 mg at Week 0

40 mg at Week 2

25%

45%

60%

216/854 388/854 509/854

Remission CDAI Δ100 CDAI Δ 70

Colombel JF et al. oralpresentation at DDW 2006; May 20 – 25, 2006; Los Angeles, California

Data on File, Abbott Laboratories


CHARM: Clinical Remission Over Time

Randomized Responders

RNR

NR

RR

Patients in Remission (%)

60

50

40

30

20

10

0

*

PBO 40 mg EOW 40 mg weekly

*p


Accent I – Infliximab: Remission bis wk54

Rutgeerts, Gastro 2004


Accent I – Infliximab: Remission bis wk54

• Mucosal healing

Rutgeerts, Gastro 2004


Episodisch vs on-demand

• Episodisch effektiver

– getestet für Infliximab

• Infliximab

– 5mg/kg KG alle 8 Wochen iv

– Eskalation: 10 mg/kg KG

• Adalimumab

– 40mg sc alle 2 Wochen

– Eskalation: 40mg sc jede Woche


Anti-Infliximab Antikörper

• Unter episodischem Infliximab:

Anti-Infliximab Antikörper

Infusionsreaktionen

Vermeire Gut 2007


Anti-Infliximab Antikörper

• Accent I Studie:

100

100

80

80

60

40

Episodisch

5mg/kg 8wk

10mg/kg 8wk

60

40

Antikörperpositiv

Antikörpernegativ

20

20

0

Anti-Infliximab Antikörper

0

% Response

Hanauer, Clin Gastroenterol Hepatol 2004


Anti-Infliximab Antikörper

• Daten aus ACCENT-I Studie

Episodic 5mg/kg sched 10mg/kg

→ Infliximab Antikörper nicht relevant bei IFX alle 8 Wochen?

Hanauer, Clin Gastroenterol Hepatol 2004


Immunosuppression + anti-TNF?

• Infektiöse NW proportional dem Grad der

Immunsuppression

• Lymphom Risiko ~4-fach erhöht unter AZA/6-MP

Kandiel et al, Gut 2005


Immunosuppression + anti-TNF?

• Bisheriges Rational:

Vermeidung von Immunogenität von Infliximab

• Aber:

– unter 8wk regelmäßiger Infliximab Therapie kein Problem

– Adalimumab geringere Immunogenität

– anti-TNF Effektivität unabhängig von Immunmodulator

• SONIC Studie

– Infliximab vs AZA vs Infliximab+AZA

• Vorerst:

– IM + anti-TNF kritisch hinterfragen


Adalimumab Induktion nach Infliximab

• Patienten, mit “loss of response” auf Infliximab

• oder intolerant gegenüber Infliximab

• NICHT: primäre Infliximab Non-Responder

• 325 Patienten

• Adalimumab 160mg / 80mg sc vs Placebo

• Response / Remission Woche 4

Sandborn et al, Ann Intern Med 2007


Adalimumab Induktion nach Infliximab

60

50

40

30

20

10

***

Placebo

Adalimumab

0

Response

(delta70)

Remission

Sandborn et al, Ann Intern Med 2007


Adalimumab Induktion nach Infliximab

Sandborn et al, Ann Intern Med 2007


Top-down vs step-up

• Mai 2001 – Jan 2004

• 133 randomisierte Patienten

• top-down:

Infliximab Induktion (3 Inf)

+ AZA

+ Infliximab on demand

+ Steroid on demand

• step-up:

Steroid

+ AZA

+ Infliximab

• primärer Endpunkt:

– Remission ohne Kortikosteroide

und Darmresektion zur

Woche 26 & 52

• 2 Jahre follow-up

D’Haens, Lancet 2008


Top-down vs step-up

• Patienten in Remission:

– Top-down Step-up überlegen bis Woche 52

– Kein Effekt später

D’Haens, Lancet 2008


Top-down vs step-up

• Mehr Patienten ohne Relaps unter früher

Immunosuppression mit AZA + Infliximab

D’Haens, Lancet 2008


Top-down vs step-up

• Over time: 60% der Patienten in der

Step-up Gruppe auf AZA; d.h. 40% ohne

D’Haens, Lancet 2008


CHARM

Clinical Remission at Weeks 26 and 56 by

Disease Duration: RR

Placebo

All HUMIRA

% of patients

70

60

50

40

30

20

10

0

59*

40 41**

25

17

14


Zeitpunkt der anti-TNF Therapie

• 50% der Crohn Patienten unkompliziert

• Frühe besser als späte anti-TNF Therapie

• Langzeit-NW Profil?


Fistulierender Mb Crohn

Present 1

ACCENT II 2

Placebo (n=31)

IFX 5 mg/kg (n=31)

Placebo (n=99)

IFX 5 mg/kg (n=96)

Response (%)*

100

80

60

40

20

26

p=0.002

68

Response (%)*

100

80

60

40

20

23

p=0.001

46

0

0

Induction of response

Response: reduction of 50% or

more from baseline in the

number of draining fistulas

observed at two or more

consecutive study visits (at least

21 days apart). Assessment at 18

weeks

Maintenance of response

Response: reduction of 50% or more from

baseline in the number of draining

fistulas observed at two or more

consecutive study visits (at least 4 weeks

apart). Assessment at 54 weeks

1. Present et al. N Engl J Med 1999;340:1398-405

2. Sands et al. N Engl J Med 2004;350:876-85


Maintenance of Healing of

Draining Fistulas: Weeks 26 and 56; All

Randomized Patients

NR

RNR

RR

Patients Completely Healed (%)

50

40

30

20

10

0

PBO 40 mg EOW 40 mg weekly both ADA groups

33 33

28

30

28

13 13

6/47 10/30 11/40 21/70

p= 0.043 p= 0.043

Week 26 Week 26 and 56

30

6/47 10/30 11/40 21/70

Healing = no draining fistulas for at least their last 2 post-baseline evaluations

Patients with fistulas = draining fistulas at both screening and baseline

Colombel JF et al. oral presentation at DDW 2006; May 20 – 25, 2006; Los Angeles, California

Data on File, Abbott Laboratories


Colitis ulcerosa

• Infliximab

• Adalimumab – Phase III Studie


Colitis ulcerosa

• moderat-schwere CU, trotz Steroid und/oder

Immunmodulator

• Infliximab Induktion + alle 8 Wochen

Response

Remission

Rutgeerts NEJM 2005


Colitis ulcerosa

• Infliximab Langzeit-Ergebnis

Rutgeerts NEJM 2005


Rescue bei moderat-schwerer CU

• Patienten randomisiert, die kein rasches Ansprechen

auf i.v. Steroid zeigten

• Einmalig Infliximab (5mg/kg) vs Plazebo

• Endpunkt: Kolektomie / Tod innerhalb 3 Monaten

Järnerot Gastro 2005


Rescue bei moderat-schwerer CU

Järnerot Gastro 2005


Biologicals – welches / wann / wie?

• Mb Crohn

– Adalimumab und Infliximab gleich effektiv

– Induktion & Remissionserhaltung

– Switch sinnvoll bei Versagen eines Präparats

• belegt für Adalimumab

– 2nd line Therapie

– nicht unbedingt zusammen mit 6-MP / AZA / MTX

– evtl Bridging bis zum Einsetzen von 6-MP/AZA

• Adalimumab

– Top-down bisher schlecht durch Studien belegt


Biologicals – welches / wann / wie?

• Mb Crohn

– fistulierende Erkrankung

• Infliximab; Induktion + Remissionserhaltung

– pädiatrischer Crohn

• Infliximab

• Colitis ulcerosa

– 3rd line Therapie

– Infliximab

– lt Zulassung zusammen mit Immunmodulator

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine