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Krebszellanalyse Paperwelt

DNA-Methylierung

als Marker für die

Chemotherapie-Resistenz

Matthias P.A. Ebert, Marc Tänzer, M.A., Benjamin Balluff, M.Sc., Elke Burgermeister,

Antje Karen Kretzschmar, David J. Hughes, Reimo Tetzner, Catherine Lofton-Day, Robert

Rosenberg, Anke C. Reinacher-Schick, Karsten Schulmann, Andrea Tannapfel, Ralf

Hofheinz, Christoph Röcken, Gisela Keller, Rupert Langer, Katja Specht, Rainer Porschen,

Jan Stöhlmacher-Williams, Tibor Schuster, Philipp Ströbel, and Roland M. Schmid: TFAP2E-

DKK4 and chemoresistance in colorectal cancer, N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):44-53

Dass die Inaktivierung von Transkriptionsfaktoren durch DNA-Methylierung einen Hinweis auf

das Ansprechen auf eine Chemotherapie geben könnte, haben Ebert et al in einer retrospektiven

Studie mit initial 78 Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom gefunden.

Wurde der Transkriptionsfaktor TFAP2-e infolge einer Hypermethylierung weniger exprimiert,

nahmen zugleich die Expression des DKK4-Gens sowie die Therapieresistenz gegenüber dem

Chemotherapeutikum 5-Fluoruracil (5-FU) zu. In vier weiteren Kohorten mit insgesamt 220

radio- oder chemotherapiebehandelten Patienten ließ sich der Zusammenhang erhärten. Es

zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der TFAP2-e-Hypermethylierung und

5-FU-Therapieresistenz. Umgekehrt sprachen Patienten mit TFAP2-e-Hypomethylierung mit

sechsfach erhöhter Wahrscheinlichkeit auf die Chemotherapie an. Prospektive Studien und

die Untersuchung der funktionellen Rolle von Dkk4 im Wnt-Signalweg sollen nun helfen zu

klären, ob sich die DNA-Methylierung zur Vorhersage des Therapieansprechens eignet.

LABORWELT:

Was sind Ihre wichtigsten Ergebnisse

Ebert:

Wir konnten mit unserer Arbeit zeigen, dass

das epigenetisch regulierte Gen TFAP2-e in

einer Vielzahl von kolorektalen Karzinomen

methyliert und damit inaktiviert vorliegt.

Wir haben zudem Hinweise gefunden, dass

diese Hypermethylierung Einfluss auf das

Ansprechen dieser Tumore auf eine Chemotherapie

mit 5-Fluoruracil nimmt. Mechanistisch

scheint es die TFAP2-e-Methylierung zu

einer stärkeren Expression des DKK4-Gens

zu führen, das zum Wnt-Signalweg gehört.

Diese Ergebnisse sind retrospektiv erhoben

worden. Deshalb der Konjunktiv. Ich möchte

ich keine falschen Hoffnungen wecken, bevor

die Resultate nicht in einer prospektiven Studie

bestätigt wurden.

LABORWELT:

Wie sind Sie experimentell vorgegangen

Ebert:

Nachdem wir gesehen hatten, dass bei TFAP2-e

bei etwa 50% der Patienten methyliert vorlag,

haben wir uns mit dessen Funktion beschäftigt.

Wir haben festgestellt, dass es keinen besonderen

Einfluss auf Zellwachstum- und -teilung

hat. Aber wenn wir die Zellen mit 5-Fluoruracil

behandelt haben, konnten wir sehen, dass sie

unterschiedlich reagiert haben, je nachdem

ob das TFAP-Gen methyliert vorlag oder nicht.

Wir haben dann einen Screen gemacht, indem

wir das TFAP in Zellen überexprimiert haben

und mittels Microarrays die Auswirkung auf

verschiedene Kandidatengene untersucht haben.

Dabei fiel das DKK4-Gen auf. Aus anderen

Publikationen war von DKK4 bereits bekannt,

dass das Gen möglicherweise eine Rolle bei

der Chemotherapieresistenz spielt. In einem

weiteren Schritt haben wir dann gezeigt, dass

es einen engen Zusammenhang zwischen der

TFAP2-e-Methylierung und der dadurch induzierten

DKK4-Überexpression gibt.

LABORWELT:

Wissen Sie schon, wie häufig der Marker bei

kolorektalem Karzinom und bei anderen

Krebsarten vorkommt

Ebert:

Die Häufigkeit der Methylierung in kolorektalen

Karzinomen liegt nach unseren Ergebnissen

bei etwa 50% . Wir sind dabei, dies auch in

anderen Krebsarten zu untersuchen.

LABORWELT:

Was ist ihr Ziel dabei

Ebert:

Wir beschäftigen uns ja primär mit der Frage,

warum die Chemotherapie bei einem Patienten

wirkt und bei dem anderen nicht. Man

würde gerne bei der Vielzahl von Substanzen,

die zur Verfügung stehen, für jeden Patienten

die ideale Zusammensetzung von Wirkstoffen

Prof. Dr. Matthias Ebert

Prof. Dr. Matthias Ebert Jahrgang 1968, ist

seit 2011 Direktor der II. Medizinischen Klinik

des Universitätsklinikums Mannheim

der Universität Heidelberg. Der gebürtige

Münchener wurde 1995 an der Universität

Ulm promoviert und habilitierte

sich 2002 als Facharzt für Innere Medizin.

Nach Spezialisierung auf das Gebiet

Gastro enterologie erhielt der Heisenberg-

Stipendiat (2002-2004) einen Ruf auf eine

Professur für Klinische und Molekulare

Gastroenterologie an die TU München

(2006). Drei Jahre später wurde er zum Direktor

des Roman-Herzog-Krebszentrums

München bestellt. Eberts wissenschaftliches

Interesse gilt der Pathogenese und

Progression des Magenkarzinoms sowie

der klinischen und translationalen Onkologie,

insbesondere der Biomarkeranalyse.

Der Inhaber mehrerer Patente hat

mehr als 100 wissenschaftliche Arbeiten

veröffentlicht.

finden, auf die dessen Tumor gut anspricht.

Wir und viele andere Gruppen denken, dass

Biomarker dabei hilfreich sein können. Unser

Marker zeigt, dass epigenetisch regulierte

Gene ein möglicher Ansatzpunkt für die Vorhersage

des Therapieansprechens sind. Die

Befunde müssen aber, wie gesagt, durch prospektive

Studie, also an noch nicht behandelten

Patienten, zunächst abgesichert werden. Wir

sind dabei, eine entsprechende Forschungsförderung

zu beantragen. Erst danach werden

wir soweit sein, einen entsprechenden Test zu

etablieren, der die Wahrscheinlichkeit auf 5-FU

anzusprechen, vorhersagt.

LABORWELT:

Wie gehen Ihre Arbeiten jetzt weiter

Ebert:

Wir untersuchen die Rolle der TFAP-Methylierung

auch in anderen Tumoren, und wir

schauen uns auch andere Chemotherapeutika

an. Drittens planen wir mit verschiedenen

Partnern die angesprochene prospektive Studie,

und viertens, wollen wir weiter aufklären,

welche funktionelle Rolle Dkk4 tatsächlich bei

der Chemotherapieresistenz spielt.

10 | 13. Jahrgang | Nr. 1/2012 LABORWELT

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