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Report Epigenetik

Gestresste Eltern –

Gestresste Enkel

Johannes Bohacek (PhD), Katharina Gapp (MS), Isabelle M. Mansuy (PhD),

Institut für Hirnforschung, Universität Zürich und ETH Zürich, Schweiz

Epigenetische Mechanismen regulieren, welche Gene unsere Zellen aktivieren oder stumm schalten

und welche Gene zu bestimmten Zeiten oder unter bestimmten Umständen genutzt werden.

Die Umwelt kann epigenetische Markierungen beeinflussen, was die Anpassung des Organismus

an seine Umgebung ermöglicht. Einschneidende Kindheitserlebnisse, zum Beispiel Missbrauch

oder Vernachlässigung, können den epigenetischen Code langfristig verändern und führen im Erwachsenenalter

zu einem erhöhten Risiko, an psychischen Störungen zu erkranken. In Mäusen hat

frühkindlicher Stress ähnliche Auswirkungen. Unser Forschungsteam hat nun erstmals nachgewiesen,

dass bestimmte stressinduzierte Veränderungen, wie depressionsähnliche Verhaltensweisen,

erhöhte Risikobereitschaft oder verminderte soziale Interaktionen nicht nur die gestressten Mäuse

betreffen, sondern auch über zwei Generationen an deren Nachkommen vererbt werden können.

Epigenetische Veränderungen des Erbmaterials scheinen diesem generationenübergreifenden

Effekt zu Grunde zu liegen.

Aus epidemiologischen Studien ist seit langem

bekannt, dass traumatische Erlebnisse in

der frühen Kindheit – Misshandlungen oder

Vernachlässigung – das Risiko beträchtlich

erhöhen, im späteren Leben an Depressionen

oder Angststörungen zu erkranken. Lange Zeit

war es jedoch völlig unklar, wie frühzeitige

Lebenserfahrungen solch langanhaltende

Konsequenzen haben können. Inzwischen weiß

man, die Lösung heißt Epigenetik. Epigenetik

(epi= griech. darüber) bezieht sich auf einen

Code der über dem genetischen Code steht und

darüber verfügt, wann welche Gene stummgeschaltet

und wann sie abgelesen werden. Er

ist umfangreicher als unser genetischer Code,

bedeutend komplizierter, aber auch flexibler.

Der epigenetische Code kann von Umwelteinflüssen

wie Chemikalien, Nahrung, aber

auch von markanten Lebensereignissen wie

frühkindlichem Stress beeinflusst werden, und

Abb. 1: Schematische Darstellung von Histon-Modifikationen und der DNA-Methylierung

an CpG-Dinukleotiden in einer CpG-Insel nahe des Transkriptionsstartpunktes. DNA-

Methylierung kann das Binden von Transkriptionsfaktoren blockieren und somit die

Genexpression regulieren.

Veränderungen dieses Codes können ein Leben

lang erhalten bleiben.

Ein besonders intensiv erforschter epigenetischer

Mechanismus ist die DNA-Methylierung

an sogenannten CpG-Dinukleotiden. Dabei

werden Methylgruppen mittels DNA-Methyltransferasen

an die DNA-Base Cytosin gebunden,

sofern sich diese neben einer Guanin-Base

befindet. In der Promoterregion von Genen finden

sich CpG-Dinukleotide oft stark gehäuft

und werden dann als CpG-Inseln bezeichnet.

Dort kann DNA-Methylierung – entweder

direkt oder durch Interaktion mit Proteinen,

die sich an die methylierte DNA binden – den

Zugang von aktivierenden oder hemmenden

Transkriptionsfaktoren zur DNA blockieren

und Gene auf diese Art regulieren (Abb. 1).

Zusätzlich interagiert DNA-Methylierung aber

auch auf sehr komplexe Weise mit anderen bedeutenden

epigenetischen Prozessen, wie zum

Beispiel mit Histon-Modifikationen oder mit der

microRNA-Maschinerie. Die Gesamtheit der zu

einem bestimmten Zeitpunkt vorherrschenden

epigenetischen Zustände wird als das Epigenom

bezeichnet, das ganzheitlich die Genexpression

in einer Zelle kontrolliert.

Epigenetisches Gedächtnis

Dadurch, dass das Epigenom plastisch auf

Umwelteinflüsse reagieren kann, die epigenetischen

Markierungen zugleich aber auch sehr

stabil sind, profiliert sich die Epigenetik als zellulärer

Gedächtnismechanismus, so dass vorübergehende

Umwelteinflüsse lang andauernde

oder gar permanente Veränderungen in der Zelle

bewirken können. Um auf die lebenslangen Effekte

von frühkindlichen Erfahrungen zurückzukommen,

hat die Grundlagenforschung bereits

verdeutlicht, wie einschneidende Erlebnisse am

Beginn des Lebens die DNA-Methylierung an

bestimmten Genen des Stress-Systems sowie

das Verhalten des Tiers ein Leben lang verändern

können. So verhalten sich Mäuse, die kurz nach

der Geburt durch wiederholte Trennung vom

Muttertier einer starken Stresssituation ausgesetzt

wurden, ängstlich, sie lernen schlecht,

sind gering belastbar und antriebsschwach [1] .

Auch weniger dramatische Veränderungen im

frühen Kindesalter können ähnliche Effekte

hervorrufen. So sind beispielsweise Ratten, die

als Junge aufgrund natürlicher Variation im

Mutterverhalten besonders intensive mütterliche

Zuwendung erhalten haben, später im

Leben weniger ängstlich und zeigen bessere

kognitive Fähigkeiten als Tiere, denen wenig Aufmerksamkeit

von ihren Müttern zuteil wurde [2] .

In beiden Fällen lassen sich diese lebenslangen

Veränderungen auf stressbedingte Veränderungen

der DNA-Methylierung an bestimmten

Genen zurückführen, die Teil des neuronalen

Netzwerks zur Stressregulation sind.

Die akuten Auswirkungen von Stress auf

den Organismus sind gut bekannt: Neuropeptide

aktivieren die Ausschüttung von

6 | 12. Jahrgang | Nr. 3/2011 LABORWELT

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