A 58655 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters ...

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A 58655 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters ...

Mitteilungen

Vortrags-Nr: PS11-11

Bedeutung der Vitamin B6 Defizienz bei Epilepsien

des frühen Kindesalters

Anna Baumgart 1 , Marjan J.A. van Kempen 2 , Nanda Verhoeven 2 , Rikke S. Møller 3 ,

Rainer Boor 4 , Hiltrud Muhle 1 , Johanna Albers 1 , Laura L. Klitten 3 , Helle Hjalgrim 3 ,

Dick Lindhout 2 , Ulrich Stephani 1 , Ingo Helbig 1 , Sarah von Spiczak 1

1

Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel

2

Department of Medical Genetics, UMC Utrecht, EA Utrecht, Niederlande

3

Danish Epilepsy Centre, Dianalund, Dänemark

4

Norddeutsches Epilepsiezentrum Raisdorf, Schwentinental

Zielsetzung: Pyridoxin-abhängige Epilepsien (PDE) und Pyridoxal-5´-

Phosphat-Defizienz sind seltene, autosomal-rezessiv vererbte Enzymdefekte im

Vitamin B6-Stoffwechsel, die durch Mutationen in ALDH7A1 und PNPO bedingt

sind. Diese Epilepsien sind charakterisiert durch Neugeborenenanfälle, die nicht

auf eine Behandlung mit Antikonvulsiva, jedoch auf die Gabe von Pyridoxin bzw.

Pyridoxal-Phosphat ansprechen. Neuere Studien zeigen ein breiteres phänotypisches

Spektrum als bisher angenommen. Ziel der Studie ist die weitere Charakterisierung

Vitamin B6-abhängiger Epilepsien. Methodik: 113 Patienten mit

ätiologisch ungeklärten Epilepsien beginnend im ersten Lebensjahr wurden auf

Genmutationen in ALDH7A1 und PNPO gescreent. Alle kodierenden Regionen

einschließlich angrenzender Spleißstellen wurden sequenziert. Die mögliche Pathogenität

identifizierter Mutationen wurden mittels SIFT und PolyPhen2 geprüft.

Ergebnis: Die Sequenzanalyse von ALDH7A1 identifizierte einen Patienten

als gemischt heterozygot für eine neue, wahrscheinlich pathogene Variante

c.1468A>G; p.Arg490Gly sowie eine bereits beschriebene Mutation c.1195G>C;

p.Glu399Gln.Phänotypische Charakteristika des Patienten waren diverse Anfallstypen,

fokale und generalisierte EEG-Veränderungen sowie geistige Retardierung

und hypotone Zerebralparese. Perinatal bestand der Verdacht einer Asphyxie. Partielles

Ansprechen auf Antikonvulsiva-Therapie wurde beobachtet; es erfolgte keine

Behandlung mit Pyridoxin. Im Erwachsenenalter traten Anfalls-Cluster mit langen

anfallsfreien Intervallen auf. Der Patient verstarb vor Diagnosestellung mit 31

Jahren im Status epilepticus. Im PNPO-Gen wurden keine Mutationen identifiziert.

Schlussfolgerung: PDE sollte bei allen Kindern mit schweren Epilepsien auch bei

Vorliegen atypischer Phänotypen getestet werden. Perinatale Asphyxie sowie

partielles Ansprechen auf antikonvulsive Therapie in der Vorgeschichte können

vorhanden sein. Anfallstypen und EEG-Muster sind unspezifisch. Ein variabler

Langzeitverlauf mit anfallsfreien Perioden ist möglich. PNPO-Defizienz als Ursache

schwerer Epilepsien des Säuglingsalters scheint sehr selten zu sein.

Vortrags-Nr: PS11-12

Fieberkrampf und Alkalose

Lea Rüdiger 1 , Ulrich Stephani 1

1

Klinik für Neuropädiatrie, Univ. Kiel, Kiel

Zielsetzung: Fieberkrämpfe (FK) sind die häufigste Form von epileptischen

Anfällen im Kindesalter. Die genaue Pathogenese ist bisher noch unklar, angenommen

werden genetische Faktoren und äußere Einflüsse. Kürzlich wurde tierexperimentell

gezeigt, dass eine respiratorische Alkalose bei Hyperthermie vermehrt

zu Anfällen führt. In der vorliegenden retrospektiven Studie vergleichen

wir den Säure-Base-Status von Kindern mit und ohne FK, um den Zusammenhang

von FK und Alkalose im klinischen Umfeld zu beurteilen.

Methodik: Insgesamt schlossen wir 170 Fälle in unsere Studie ein. Davon

gehörten 85 der FK-Gruppe an und 85 der dazu nach Alter und Geschlecht gematchten

Kontrollgruppe (Patienten mit Fieber, aber ohne FK). Beide Gruppen

wurden nochmals in Atemwegserkrankungen (AWE) und Nicht-Atemwegserkrankungen

(NAWE) unterteilt, um eine etwaige durch die Atemwegserkrankung

selbst bedingte respiratorisch Störung des Säure-Base-Haushalts in den Ergebnissen

auszugleichen. Ausgewertet wurden jeweils die Parameter pH-Wert (pH),

pCO2 und der Base Excess (BE) aus dem ersten nach dem Anfall bzw. nach Aufnahme

erstellten Säure-Base-Status.

Ergebnis: Kinder mit einem Fieberkrampf hatten einen alkalischeren pH-Wert

(pH 7,41 [Median]), einen niedrigeren pCO2 (34,6 mmHg) und einen weniger

negativen BE (-2,5), als die Kinder in der Kontrollgruppe (pH: 7,38; pCO2: 35,7;

BE: -4,1). Auch in den Untergruppen AWE und NAWE bestätigten sich diese Ergebnisse

(FK-Gruppe: pH AWE 7,406, pH NAWE 7,408; Kontrollgruppe: pH AWE

7,378, pH NAWE 7,381).

Schlussfolgerung: Die hier festgestellte Tendenz zur respiratorischen Alkalose

bei Patienten mit FK untermauert die Aussagen grundlagenwissenschaftlicher

Studien, dass es einen Zusammenhang zwischen einem erhöhtem pH-Wert und

Fieberkrämpfen gibt. Wir halten es daher für sinnvoll, diesen Zusammenhang in

zukünftigen Studien weiter zu untersuchen und daran orientiert neue Strategien

zur Therapie von Fieberkrämpfen zu entwickeln.

PS12 Postersitzung: Stoffwechselerkrankungen

und Syndromatologie

Vortrags-Nr: PS12-01

Eine neue X-chromosomale neurodegenerative Erkrankung

betrifft das zentrale, periphere und autonome Nervensystem

Anne van Riesen 1 , Jana-Marie Schwarz 1 , Angelika Zwirner 1 , Barbara Lucke 1 ,

Christoph Hübner 1 , Dominik Seelow 1 , Markus Schuelke 1

1

Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum,

Augustenburger-Platz 1, Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Berlin

Zielsetzung: Phänotypische und genetische Charakterisierung einer neuen

syndromatischen neurodegenerativen Erkrankung mit schwerer Epilepsie.

Methodik: Extrahierte DNA wurde für eine Haplotypanalyse des X-Chromosoms

verwendet. Die Daten wurden mit der GeneHunter und Allegro Software

analysiert.

Ergebnis: Der Indexpatient wurde aufgrund kraniofazialer Dysmorphien mit

Steckdosennase, Retrognathie, hohem Gaumen, tiefsitzenden Ohren, Ptosis und

zeltförmiger Oberlippe vorgestellt. Der Junge war rumpfhypoton und hatte Kontrakturen

der Hände, Ellbogen, Hüften und Füße (Arthrogryposis multiplex congenita).

Zudem zeigte er häufig beatmungspflichtige Apnoen. Ein cMRT mit 3

Monaten, sowie AEP und VEP waren unauffällig.

Die Entwicklung verlief massiv verzögert und ab einem Alter von 18 Monaten

kam es zu einer Regression. Mit 15 Monaten entwickelte er eine Therapie-resistente

Epilepsie mit atypischen Absencen und tonischen Anfällen, welche oft zu

schweren Apnoen führten. Die NLGs zeigten eine axonale- und demyelinisierende

Neuropathie der unteren Extremitäten. Ein cMRT mit 2 Jahren zeigte ein hyperintenses

Signal in der FLAIR-Sequenz ähnlich einer PVL sowie eine Atrophie der

frontalen Gyri. Zur gleichen Zeit traten erstmals Hypo- und Hyperglykämien auf.

Ein EKG zeigte ein Sick-Sinus-Syndrom und intermittierenden AV-Block welche

zu Asystolien von bis zu 10s führten, so dass eine Schrittmacherpflichtigkeit bestand.

Mütterlicherseits waren 5 weitere Jungen an einer ähnlichen Erkrankung

verstorben. Wir schlossen daher auf einen x-chromosomal-rezessiven Erbgang.

Eine Haplotypanalyse lokalisierte eine 70 kbp große Region auf dem X-Chromosom,

welche mit der Erkrankung in der Familie co-segregiert.

Schlussfolgerung: Wir präsentieren eine neue, früh-manifeste, neurodegenerative

Erkrankung, welche das zentrale und periphere Nervensystem betrifft und

mit einer Arthrogrypose, fazialen Dysmorphien, Therapie-resistenter Epilepsie

und autonomen Störungen einhergeht. Unsere genetischen Analysen stützen die

Vermutung, dass es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung

handelt.

Vortrags-Nr: PS12-02

Acetazolamid als Therapieoption für GLUT1-

Transporterdefekte

Silvia Kinder 1 , Martin Smitka 1 , Maja von der Hagen 1 , Kai-Nils Pargac 2 , Volker

Mall 1

1

Uniklinikum Dresden, Dresden

2

Elblandklinikum Meissen, Meissen

Einführung: Der GLUT1-Transporter-Defekt (OMIM #606777) ist ein seltenes

autosomal-dominantes Krankheitsbild, welches mit zahlreichen Symptomen wie

statomotorischer Retardierung, Epilepsie oder Bewegungsstörungen einhergehen

kann. Die Bewegungsstörungen können als paroxysmale bzw. belastungsinduzierte

Dyskinesien imponieren (Leen et al., 2010; Schneider et al., 2009. Ähnliche

Bewegungsstörungen finden sich bei der Episodischen Ataxie Typ 2. Diese werden

durch eine veränderte Membranerregbarkeit aufgrund eines Defektes der spannungsabhängigen

Kalzium-Kanäle verursacht.

Fallbericht: Wir berichten über einen 23 Monate alten Patienten mit einer

intermittierenden Ataxie, Augenbewegungsstörungen, Dysarthrie, Dystrophie,

Mikrozephalie und einer kombinierten Entwicklungsverzögerung. Klinisch ergab

sich zunächst der Verdacht auf das Vorliegen einer episodische Ataxie Typ 2,

weshalb eine Behandlung mit Acetazolamid begonnen wurde. Darunter kam es

zu einer deutlichen Verbesserung der Ataxie und der kognitiven Leistungen. In

der weiteren Diagnostik zeigte sich ein erniedrigter Liquor-Serum-Glucose Quotient

(0.37. Der daraufhin vermutete GLUT1-Transporter-Defekt konnte molekulargenetisch

bestätigt werden. Wegen der geplanten Therapieumstellung auf

eine ketogene Diät wurde die Acetazolamiddosis reduziert. Darunter kam es zu

einer deutlichen Verschlechterung der Symptomatik. Nach erneuter Steigerung

der Dosis besserte sich der Zustand wieder. Dieser Therapieeffekt konnte auch

unter stationären Bedingungen reproduziert werden.

Diskussion: Acetazolamid zeigt bei unserem Patienten mit GLUT1- Transporterdefekt

einen deutlichen Effekt auf die kognitive Situation und die Bewegungsstörungen,

was durch einen Absetzversuch unter stationärer Beobachtung

reproduziert werden konnte. Diese Beobachtung stimmen mit einem Fallbereicht

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 11. Jg. (2012) Nr. 2 75

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