Nr - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

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Nr - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

02

2004

Habilitation

Plazentare

Expression

Hypoxieinduzierbarer

Gene und

Proteine bei

perinataler

Asphyxie


Originalien / Übersichten

Pädiatrische Epileptologie




Genetik, Molekulargenetik

und genetische Beratung

Lernstörungen

Kognitive Auswirkungen von

Antiepileptika


Neue Technik der

Hemisphärotomie

Forschung

Verbände

Industrie

Kongresse

Mitteilungen


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(nicht kristallisierend), gereinigtes Wasser. Ein Bestandteil des Aromas ist Ethanol. Anwendungs gebiete: Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Trileptal

wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt. Gegen anzeigen: Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin oder einen der anderen

Inhaltsstoffe. Stillzeit, Strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen,

Akne, Alopezie, Exanthem, Hypo-natriämie, Verstopfung, Diarrhö, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Ver stimmungen,

gefühls mäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes,

Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enze phalopathie, Hepatitis, Thrombo zytopenie, Angioödem, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion (charakterisiert durch Fieber, Lymphknotenschwellung,

Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen), Arrhythmien (z.B. AV-Block). Warnhinweis: Enthält Parabene, Propylenglycol, Ethanol, Sorbinsäure und Sorbitol. Weitere Angaben siehe Fachinformation.

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38 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Heft 2/2004

PD Dr. R. Trollmann

wurde im Oktober 2001

an der Medizinischen

Fakultät der Friedrich

Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg für

das Fach Kinderheilkunde

habilitiert.

Die Bewerbungsfrist für

den Wissenschaftspreis

der Gesellschaft für

Neuropädiatrie e.V. läuft

am 15.09.2004 ab.

Titelbild: Immunhistologischer

Nachweis der

VEGF-Proteinexpression

in der Plazenta eines

Reifgeborenen mit

schwerer Geburtsasphyxie.

R. Trollmann, 2004.

Inhalt · Contents

Editorial · Editorial

B.A. Neubauer ............................................................................. 40

Habilitation · Habilitation

Plazentare Expression Hypoxie-induzierbarer

Gene und Proteine in vitro und in vivo bei

perinataler Asphyxie

Placental expression of hypoxia-inducible

genes and proteins in vitro and in vivo in

perinatal asphyxia

R. Trollmann ................................................................................ 42

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Genetik, Molekulargenetik und genetische

Beratung in der pädiatrischen Epileptologie

Genetics, Molecular Genetics, and Genetic

Counselling in Paediatric Epileptology

B.A. Neubauer, A. Hahn ............................................................ 48

Ätiologie und Pathogenese von Lernstörungen

bei Kindern mit Epilepsie

Aetiology and pathogenesis of learning disorders

in children with epilepsy

U. Brandl ...................................................................................... 56

Kognitive Auswirkungen von Antiepileptika

Antiepileptic drug therapy and cognition

B. Kruse, B.A. Neubauer............................................................ 59

Eine neue Technik der Hemisphärotomie –

Postoperative Ergebnisse bei Kindern und

Jugendlichen mit pharmakoresistenter Epilepsie

A new technique of hemispherotomy: Outcome

after epilepsy surgery in children and adolescents

T. Kral, H. Clusmann, R. Sassen,

S. Kuczaty, H. Urbach, J. Schramm......................................... 66

Mitteilungen · Communications

Forschung · Research ........................................................... 70

Verbände · Society ................................................................ 70

Industrie · Industry ................................................................71

Kongresse · Congress announcements ............................ 73

Hinweise für die Autoren/Vorschau ·

Instructions for autors/Preview

....................................................................................................... 74

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu, Datteln

(verantwortlich), M. Blankenburg,

(Redaktionsassistenz)

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich

· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·

U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,

Hannover · Jutta Gärtner, Göttingen

· F. Heinen, München · G. F.

Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner,

Berlin · D. Karch, Maulbronn · A.

Kohlschütter, Hamburg · R.

Korinthenberg, Freiburg · E.

Mayatepek, Düsseldorf · P.

Meinecke, Hamburg · B. Neubauer,

Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki

· Barbara Plecko, Graz ·B. Schmitt,

Zürich · N. Sörensen, Würzburg · M.

Spranger, Bremen · Maja Steinlin,

Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu,

Wien · V. Straub, Newcastle upon

Tyne · Ute Thyen, Lübeck · Ingrid

Tuxhorn, Bielefeld · D. Uhlenbrock,

Dortmund · S. Unkelbach, Volkach/

Main · T. Voit, Essen · B. Wilken,

Kassel · B. Zernikow, Datteln · Petra

Zwirner, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion:

Redaktion Neuropädiatrie, Vestische

Kinderklinik Datteln, Postfach 1351,

D-45704 Datteln, Telefon 02363/

975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.de

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung: Max Schmidt

Römhild, Verlag, Hausadresse:

Mengstraße 16, 23552 Lübeck,

Großkundenadresse: 23547 Lübeck,

Telefon: 0451/7031-01

Fax 0451/7031-253, E-mail:

MSR-Luebeck@t-online.de

Erscheinungsweise: 4x jährlich

Januar, April, Juli, Oktober

Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft

€ 9,– zzgl. Versandkosten;

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Anzeigenpreisliste:

Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

unbedingt mit der Meinung des

Herausgebers und der Redaktion zu

decken.

Für unverlangt eingesandte

Beiträge und Fotos lehnt der Verlag

die Verantwortung ab.

© 2004 Die Zeitschrift und alle in

ihr enthaltenen Beiträge und

Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung

außerhalb der engen Grenzen des

Urheberrechtsgesetzes ist ohne

Zustimmung des Verlages

unzulässig und strafbar. Das gilt

insbesondere für Vervielfältigungen,

Übersetzungen, Mikroverfilmung

und die Einspeicherung und

Bearbeitung in elektronischen

Systemen.

ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 39


Editorial

Pädiatrische Epileptologie

„Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

hat es sich zur Aufgabe gemacht, regelmäßig

„State of the art“ – Übersichtsarbeiten

zu klinisch und wissenschaftlich relevanten

Themengebieten zu veröffentlichen.

Die vorliegende Ausgabe befasst

sich mit dem Schwerpunktthema Epilepsie

und hier im Besonderen mit den Themenschwerpunkten

Epilepsiegenetik sowie

Epilepsie und Kognition. In einem weiteren

Beitrag beschreibt eine Originalpublikation

eine neue Technik der Hemisphärektomie

bei Patienten mit pharmakoresistenter

Epilepsie.

Epilepsiegenetik – welche

Bedeutung hat dieses Thema

in der klinischen Praxis und

was hat sich in letzter Zeit getan

Seit einigen Jahren weiß

man, dass viele der idiopathischen

Epilepsien, genau wie

eine große Zahl paroxsymaler

neuromuskulärer Krankheitsbilder,

zu den so genannten

Ionenkanalerkrankungen zählen.

Überraschend war daher,

dass bei bisher zwei Epilepsiesyndromen,

die an sich einen

ebenso episodischen Verlauf

aufweisen, Defekte in Genen

gefunden wurden, die nicht

für Ionenkanäle, sondern für

Proteine kodieren, die vermutlich

Einfluss auf die neuronale Differenzierung

nehmen. Bemerkenswert ist

auch der Befund, dass einzelne Polymorphismen

in sog. Drug-Transporter-Genen

mit unterschiedlichem Therapieansprechen

bei Temporallappenepilepsie assoziiert

sind. Vergleichbare Daten konnten

auch an Genen gewonnen werden, die für

die Metabolisierung von Antiepileptika

verantwortlich sind. Zusammen mit der

stürmischen Entwicklung, die die Molekulargenetik

derzeit nimmt, ist es durchaus

möglich, dass solche Befunde in nicht

allzu ferner Zukunft Einfluss auf eine individuelle

Therapiegestaltung nehmen werden.

Mir scheint es auch nicht zuletzt deshalb

interessant, die Epilepsiegenetik im

Blick zu behalten, da die Suche der Genetiker

nach analysierbaren Familien offensichtlich

genau so geeignet ist, neue Gene,

wie überhaupt neue Epilepsiesyndrome zu

identifizieren. So wurde z. B. die autosomal

dominante, laterale Temporallappenepilepsie

(ADLTE) genauso wie das generalisierte

Epilepsie-Fieberkrämpfe-Syndrom+

(GEFS+) von Genetikern beschrieben,

die eigentlich auf der Suche nach

Mehr-Generationsfamilien mit bekannten

Epilepsiesyndromen waren.

Epilepsien gehören zu den häufigsten

und am besten beeinflussbaren Krankheitsbildern

in der Neuropädiatrie überhaupt.

Die medizinische und private Prognose

der Patienten wird zu einem ganz

entscheidenden Teil von der Qualität und

dem Kenntnisstand der behandelnden

Ärzte mitbestimmt. Neben dem primären

Ziel der Anfallskontrolle wird der Einfluss

von Epilepsie und deren Therapie auf die

kognitive Entwicklung und die damit verbundene

psychosoziale Prognose unserer

Patienten immer deutlicher. Die Zeit, in

der Antiepileptika genauso viele Nebenwirkungen

wie Wirkungen hatten, liegt

erfreulicherweise hinter uns und die neuen

verfügbaren Substanzen erlauben es

bereits gezielt, die Kognition in das Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil

der individuellen

Therapie mit einzubeziehen. Unerlässliche

Voraussetzungen hierfür sind

ausreichende und aktuelle Kenntnisse bezüglich

der Ätiologie und Pathogenese

von Lernstörungen bei Kindern mit Epilepsie

sowie der kognitiven Nebenwirkungen

von Antiepileptika. Ich bin sicher, dass die

beiden Artikel, die sich diesen Themen annehmen,

hierfür die geeigneten Voraussetzungen

liefern.

In den letzten Jahren haben wir alle erfahren,

in welch aussichtslosen Fällen die

Epilepsiechirurgie in der Lage sein kann,

das Schicksal einzelner bereits verloren

geglaubter Patienten dramatisch zu bessern.

Ich freue mich besonders, dass es in

der vorliegenden Ausgabe von Neuropädiatrie

in Klinik und Praxis gelungen ist, aktuelle

Übersichtsarbeiten mit einer Originalarbeit

auf diesem wichtigen Gebiet zu

kombinieren.

Bernd A. Neubauer, Gießen

Gastschriftleiter

40 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


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Siliciumdioxid). Anw.geb.: Monotherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. neu diagn. Epilepsie od. zur Umstellung auf Monotherapie. Zusatztherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. fokalen epilept.

Anfällen mit od. ohne sek. Generalisier., primär general. ton.-klon. Anfällen u. epilept. Anfällen b. Lennox-Gastaut-Syndr. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Kdr. unter

2 Jahren; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom; Stillzeit. Vorsicht bei: Eingeschr. Nierenfunkt. (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min); Nephrolithiasis und diesbezügl. Prädisposition;

eingeschr. Leberfunkt.; bei Gewichtsverlust währ. d. Therapie ggf. kalor. Ergänzung; Schwangersch. Nebenwirk.: Sehr häufig: Müdigk., Schwindel, Ataxie, Sprach-/Sprechstörg., Parästhesie,

Nystagm., Benommenh., Nervosität, psychomot. Verlangsamung, Gedächtnisstörg., Verwirrtheit, Appetitlosigk., Ängstlichk., Konzentrat.-/Aufmerksamk.störg., Depress., Übelk., Gewichtsverl.,

Kopfschm., Doppelbilder u. and. Sehstörg. Häufig: Psychose, psychot. Sympt. u. aggr. Verhalt., Geschmacksveränd., Erregung/Agitation, kogn. Probl., Stimmungsschwank., emot. Labilität,

Koordinat.störg., Gangstörg., Apathie, abd. Beschw., Asthenie, Stimmungsprobl., Leukopenie, Nephrolithiasis, Tremor. In klin. Studien gelegentl. Suizidgedanken od. -versuche. Selten:

Oligohidrosis, metabol. Azidose. Sehr selten: Hypospadie beim Neugebor. nach Anwendg. währ. Schwangersch.; kausaler Zus.hang bisher nicht gesichert; thromboembol. Ereign.; akute Myopie

und sekundäres Engwinkelglaukom (kann begleitet sein v. supraziliärem Ödem mit Vorverlagerung v. Linse u. Iris); Hepatitis u. Leberversagen b. Pat., die m. einer Vielzahl v. Arzneim. behandelt

wurden. Außerd.: Berichte üb. erhöh. Leberfunktionswerte. Einzelfälle: bullöse Haut- u. Schleimhautreakt. (einschl. Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndr. u. tox. epiderm.

Nekrolyse), wobei Mehrzahl d. Fälle b. Pat. auftr., d. weit. Arzneim. einnahmen, d. auch m. bullösen Haut- u. Schleimhautreakt. in Zus.hang stehen. Kdr. ab 2 Jahren: Über die o. g. NW hinaus

wurden zusätzl. folg. NW beob.: Hyperkinesien, Halluz., Verhaltensauffälligk., verstärkt. Speichelfluss. Stand d. Inform.: 07/2003. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, Neuss.

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 41


Habilitation

Plazentare Expression Hypoxieinduzierbarer

Gene und Proteine in vitro

und in vivo bei perinataler Asphyxie

R. TROLLMANN

Klinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg, Erlangen

Priv.-Doz. Dr. med. Regina Trollmann

wurde im Oktober 2001 an der Medizinischen

Fakultät der Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen-Nürnberg für das

Fach Kinderheilkunde habilitiert. Nach

dem Medizinstudium an den Universitäten

Homburg an der Saar und Erlangen-

Nürnberg begann sie 1993 an der Univ.-

Kinderklinik Erlangen-Nürnberg als Ärztin

im Praktikum. 1994 absolvierte sie ihre

Promotion zum Thema „Multidisziplinäre

Betreuung von Kindern und Jugendlichen

mit Meningomyelocele – Erfahrungen an

der Klinik für Kinder und Jugendliche der

Universität Erlangen-Nürnberg“. Ab 1995

war sie an der gleichen Klinik als wissenschaftliche

Assistentin tätig. Im Juni

2000 erfolgte die Anerkennung als Fachärztin

für Kinderheilkunde. Seit Juli 2001

arbeitet sie als Oberärztin der Abteilung

für Neuropädiatrie der Univ.-Kinderklinik

Erlangen-Nürnberg. Ihre bisherigen wissenschaftlichen

Schwerpunkte waren wie

folgt: Neuroendokrinologie bei Neuralrohrdefekten,

Neurophysiologie bei Risikoneugeborenen

und perinatale Asphyxie.

Nachstehend fasst Dr. Regina Trollmann

auf Aufforderung der Schriftleitung die

wichtigsten Ergebnisse ihrer Habilitationsschrift

mit dem Titel „Plazentare Expression

Hypoxie-induzierbarer Gene und

Proteine in vitro und in vivo bei perinataler

Asphyxie“ zusammen.

Zusammenfassung

Der Transkriptionsfaktor Hypoxia-inducible

factor-1α (HIF-1α) hat unter physiologischen

und pathologischen Bedingungen

eine zentrale Rolle als globaler

Regulator der O 2

-Homöostase in zahlreichen

humanen Geweben. Ziele vorliegender

Untersuchung waren, durch Analyse

der Expression klassischer Hypoxie-induzierbarer

Gene und Proteine 1. Adaptationsmechanismen

der akuten plazentaren

Hypoxie/Ischämie bei perinataler Asphyxie

zu charakterisieren und 2. potentielle frühe

prädiktive Marker für die schwerwiegendste

Komplikation einer perinatalen

Asphyxie, die neonatale hypoxisch-ischämische

Enzephalopathie (HIE), zu identifizieren.

Mittels quantitativer RT-PCR wurde

die Genexpression von HIF-1α und HIF-

1α-regulierten Zielgenen (Vascular endothelial

growth factor, VEGF, Adrenomedullin,

ADM) in vitro in humanen Chorioncarzinomzellen

(BeWo) unter Hypoxie

(1 % O 2

) sowie in vivo in der Plazenta von

Neugeborenen (NG) mit perinataler Asphyxie

(n = 20) untersucht. Als Vergleichsgruppen

dienten Plazenten von Geburten

mit Präeklampsie (n = 20) und von gesunden

NG (n = 23). Auf Proteinebene wurde

HIF-1α mittels Western Blot, VEGF mittels

Immunhistologie quantifiziert. Die Klassifikation

der HIE erfolgte nach klinischneurophysiologischen

und biochemischen

Kriterien.

Ähnlich der in-vitro-Ergebnisse fand

sich in Plazenten von NG mit schwerer HIE

(Grad 2-3, n = 5) eine signifikante Aktivierung

von VEGF sowohl auf Gen- als auch

Proteinebene sowie eine Induktion seines

Tyrosinkinaserezeptors KDR im Vergleich

zu NG mit HIE-Grad 0-1 (n = 15) und Kontrollen.

Ähnliche Ergebnisse zeigten sich

für die plazentare ADM-Genexpression. In

Plazenten von Schwangerschaften mit

Präeklampsie war neben einer Erhöhung

von VEGF eine signifikante Aktivierung beider

spezifischer Rezeptoren (Flt-1, KDR) im

Vergleich zu Kontrollen nachweisbar.

Schlussfolgerungen: Die Induktion der

vasoaktiven Faktoren VEGF und ADM bei

NG mit schwerer Geburtsasphyxie (HIE 2-

3) kann als Ausdruck aktivierter Adaptationsmechanismen

infolge einer manifesten

oder drohenden O 2

-Minderversorgung angesehen

werden. Ob sich die plazentare

Expression von VEGF und ADM als sensitiver

früher prognostischer Marker für die

spätere neurologische Entwicklung der

Hochrisiko-Neugeborenen eignet, muss

anhand prospektiver Langzeitstudien weiter

untersucht werden.

Schlüsselwörter

Perinatale Asphyxie, Gewebehypoxie,

hypoxisch-ischämische Enzephalopathie,

Hypoxia-inducible factor-1, vascular endothelial

growth factor, Adrenomedullin

Placental expression of

hypoxia-inducible genes and

proteins in vitro and in vivo in

perinatal asphyxia

Summary

The transcriptional factor hypoxia-inducible

factor-1α (HIF-1α) plays a central

role as a global regulator of O 2

homeostasis

in various human tissues under physiological

and pathological conditions. The

aims of the present study were 1. to characterize

HIF-1α-regulated mechanisms

of vasoactive adaptation in human placenta

after acute perinatal asphyxia, and

2. to identify potential early predictive indicators

of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy

(HIE). By TaqMan real-time

PCR gene expression of HIF-1α and HIF-

1α-regulated target genes (vascular endothelial

growth factor, VEGF, adrenomedullin,

ADM) was measured in vitro in

human placental choriocarcinoma cells

(BeWo) exposed to hypoxia (1 % O 2

) and in

vivo in placental tissues of neonates with

birth asphyxia (n = 20) compared to tissues

derived from preeclampsia and gestational

age (GA)-matched controls. Protein

expression was investigated by Western

blot analysis (HIF-1α) and immunohistochemistry

(VEGF). Similar to our in vitro

results we found a significant up-regulation

of ADM, VEGF and its specific tyrosine

kinase receptor KDR mRNA in placental

tissue of asphyxiated newborns developing

the most severe HIE (grade 2-3, according

to criteria of Sarnat et al., 1976)

compared to mild asphyxia (HIE 0-1) and

controls. In preeclampsia placental VEGF

42 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Habilitation

as well as both receptor mRNA levels (Flt-

1 and KDR) were significantly higher than

in GA-matched controls. Conclusions: The

up-regulation of VEGF and ADM in the

placenta of deliveries complicated by severe

birth asphyxia (HIE 2-3) indicates the

involvement of the vasoactive factors in

the adaptation mechanisms of acute hypoxic

birth complications. Long term studies

of neurological and cognitive development

of the patients are necessary to

prove the sensitivity of placental HIF-1αregulated

genes as additional early prognostic

marker systems for the severe forms

of perinatal asphyxia.

Keywords

perinatal asphyxia, hypoxic-ischemic

encephalopathy, hypoxia-inducible factor-1,

vascular endothelial growth factor,

adrenomedullin

Einleitung

Hypoxisch-ischämische Läsionen des

neonatalen ZNS infolge einer perinatalen

Asphyxie sind klinisch bedeutsame Komplikationen

in der Perinatalperiode mit

hoher Akutmortalitätsrate (15-20%) sowie

hoher Inzidenz bleibender neurologischer

und kognitiver Defizite bei einem

Drittel der Neugeborenen (25). Neben

akuten hypoxisch-ischämischen Komplikationen

intra partum stellt eine chronische

intrauterine hypoxisch-ischämische

Minderversorgung des Feten, die sich z. B.

infolge struktureller Plazentaanomalien

manifestiert, einen weiteren Risikofaktor

dar (22). Schwerwiegende und bleibende

Schädigungen entstehen den Neugeborenen

(NG) durch die Entwicklung einer hypoxisch-ischämischen

Enzephalopathie

(HIE). Je nach Ausmaß der Gewebehypoxie/-ischämie

kommt es mit einer Latenz

von 6–48 h zum Prozesses des „sekundären

neuronalen Zelltodes“ (25), der auf der

frühen Aktivierung einer komplexen

Schädigungskaskade exzitotoxischer, inflammatorischer

und apoptotischer Mechanismen

während der Phase der zerebralen

Reperfusion und Reoxygenierung

basiert. Wie zahlreiche Erfahrungen zeigen,

ist aber gerade die frühe Prognoseabschätzung

einer HIE unter Einbeziehung

klinischer Scores (17; Tab. 1), biochemischer

Marker, neuroradiologischer und

neurophysiologischer Verfahren, die mit

unterschiedlicher zeitlicher Latenz neurofunktionelle

Veränderungen nach zerebraler

Hypoxie erfassen, begrenzt und insbesondere

innerhalb der ersten Lebensstunden

unsicher (18, 21). Als mögliche

frühe Prädiktoren einer sich entwickelnden

HIE wurden das ZNS-spezifische Isoenzym

der Kreatinkinase (CK-BB), die

Neuronen-spezifische Enolase und Protein

S-100 in der neueren Literatur vorgeschlagen

(15, 16).

Unter chronischer Hypoxie wird eine

Vielzahl von Adaptationsmechanismen

zur Aufrechterhaltung der O 2

- und Energie-Homöostase

durch den O 2

-sensitiven

Transkriptionsfaktor Hypoxia-inducible

factor-1 (HIF-1) reguliert (19). Die Proteinprodukte

der spezifischen Zielgene von

HIF-1, wie Erythropoietin, Vascular endothelial

growth factor (VEGF), Glukose-

Transporter-1, Adrenomedullin (ADM) u. a.

haben insbesondere in der Angiogenese,

dem zellulären Energiemetabolismus und

der vasoaktiven/vasoproliferativen Regulation

in verschiedenen humanen Organsystemen

Bedeutung (19). In Plazentagewebe

haben HIF-1 (O2-sensitive Untereinheit

HIF-1α) und spezifische Zielgene

bereits während der frühen Trophoblastendifferenzierung,

der fetalen Angio-

/Vaskulogenese und Embryonalentwicklung

essentielle Funktionen (2, 11). Bei

Präeklampsie und intrauteriner Wachstumsretardierung,

die durch eine pathologische

plazentare Vaskulogenese mit der

Folge einer chronisch verminderten Energie-/und

Sauerstoffbereitstellung charakterisiert

sind, ist die Expression von VEGF,

einem Polypeptid-Wachstumsfaktor, in

der Plazenta erhöht (9). VEGF wird unter

physiologischen Bedingungen in der reifen

humanen Plazenta von villösen Trophoblasten

und Syncytiotrophoblasten

exprimiert und wirkt durch spezifische Rezeptor-Tyrosinkinasen

(VEGFR), Flt-1

(fms-like tyrosine kinase; VEGFR-1) und

KDR/Flk-1 (kinase-insert domain containing

receptor; VEGFR-2), die hauptsächlich

in Syncytiotrophoblasten (Flt-1) und

Gefäßendothel (KDR/Flk-1) exprimiert

sind (4, 9). Funktionell moduliert das plazentare

VEGF-System die frühe Angiogenese,

die mikrovaskuläre Permeabilität,

Chemotaxis und Produktion anti-apoptotischer

Proteine (7).

Adrenomedullin (ADM; 52-AS-Peptid)

(12) hat in humaner Plazenta neben vasodilatativen

Effekten eine physiologische

Bedeutung als autokriner/parakriner

Wachstumsfaktor, als angiogener und

anti-apoptotischer Faktor. Sowohl unter

physiologischen (1) wie unter hypoxischischämischen

Bedingungen (6, 8) modifiziert

ADM die Regulation kardio- und zerebrovaskulärer

Adaptationsmechanismen

des NG in vivo.

Vor dem Hintergrund, dass in humaner

Plazenta somit ähnliche Hypoxie-induzierbare

neuroendokrine und vasoaktive

Regulationsmechanismen wie im neonatalen

ZNS bekannt sind, war die Fragestellung

der vorliegenden prospektiven Studie,

ob die plazentare Expression von Hypoxie-induzierbaren

Genen einen frühen

und prädiktiven Indikator einer perinatalen

akuten und klinisch relevanten Gewebehypoxie

darstellt.

Patienten und Methoden

Patienten: Vorliegende prospektive

Studie umfasste Daten von 20 NG mit perinataler

Asphyxie, die nach den Kriterien

Gestationsalter (GA) ≥ 35. SSW, Nabelarterien

(NA)-pH < 7.10 und/oder Basendefizit

(BD) > 10 mmol/l und/oder 5-min-

APGAR Score < 7 bzw. primäre mechanische

Beatmung eingeschlossen wurden.

NG mit Fehlbildungssyndromen, kardialen

oder metabolischen Erkrankungen wurden

ausgeschlossen. Als Kontrollen dienten

gesunde NG (n = 23). Zusätzlich wurden

als Vergleichskollektiv Plazentaproben von

Schwangerschaften mit Präeklampsie herangezogen

[Definition entsprechend in-

Grad I Grad II Grad III

Bewußtseinslage Hyperexzitabilität Lethargie Stupor

Motorik normal Hypotonie + Hypotonie +++

Dezerebration

Reflexe Normal - ⇓ ⇓ - ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ - negativ

Autonome Funktionen Sympathikotonus Vagotonus ⇓⇓⇓

Mydriasis, HF ⇑ Miosis, HF ⇓ variabel, HF ⇓/⇑

Anfälle - häufig (-)

EEG normal Depression Burst-suppression

Hypersynchrone Aktivität Suppression

Dauer < 24 h 2-14 d h - Wo

Prognose ++ variabel ––

Tab. 1: Klinisch-neurophysiologischer Score modif. nach Sarnat et al. (17) zur Klassifikation der

HIE bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie (HF= Herzfrequenz, h= Stunden, d= Tage)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 43


Habilitation

ternationaler Kriterien nach (5)]. Von allen

Plazenten wurden jeweils 3 zentrale

Biopsate schockgefroren und bei – 80 ˚C

gelagert. Der Schweregrad der HIE wurde

nach o. g. klinisch-neurophysiologischen

Score von Sarnat und Sarnat (17) klassifiziert.

Zellkultur: Für In-vitro-Analysen wurden

humane plazentare Chorioncarzinomzellen

(BeWo) bei 37 ˚C unter normoxischen

Standardkulturbedingungen oder

unter Hypoxie (1 % O 2

, 5 % CO 2

, 94 % N 2

)

über 1-24 h inkubiert.

PCR: Die spezifische Genexpression

wurde mittels quantitativer RT-PCR (Taq-

Man real time RT-PCR) ermittelt (zu Methodik

siehe 23, 24). Das Verfahren verwendet

die 5´-3´-Exonucleaseaktivität der

DNA-Polymerase (AmpliTaq Gold). Kommerzielle

Reagenzien (TaqMan PCR Reagent

Kit, Perkin-Elmer Corp.) wurden nach

den Herstellerprotokollen eingesetzt. Die

Endkonzentration der Oligonukleotide

war je 300 µM und die der Sonde 200 µM.

Die Thermocycler-Parameter betrugen 50

˚C für 2 min, 95 ˚C für 10 min, 40 Zyklen

bei 95 ˚C für je 15 sec und 60 ˚C für je 1

min. Als Housekeeping-Gene wurden Porphobilinogen-Deaminase

(PBGD) und β-

Actin eingesetzt.

Proteinbestimmungen erfolgten mittels

Western Blot (HIF-1α) und Immunhistologie

(VEGF; zur Methodik siehe [24]).

Protein S-100 wurde nach einer immunoluminometrischen

Methode (LIA-mat

Sangtec 100; Schweden) im Serum der NG

4 und 12 h postnatal bestimmt.

Statistik: Angabe der Ergebnisse als

Mittelwert (MW) ± SEM. Der Vergleich der

MW erfolgte mittels ANOVA. P-Werte

< 0.05 wurden als statistisch signifikant

gewertet.

Ergebnisse

Nach klinisch-neurophysiologischen

Kriterien entwickelten 15 NG eine milde/

keine HIE (Grad 0-1) und 5 NG eine schwere

HIE (Grad 2-3). Klinische und laborchemische

Daten der NG mit Asphyxie und

der Kontrollen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Der Schweregrad der HIE korrelierte

nicht signifikant mit dem NA-pH,

dem Geburtsgewicht, dem Alter der Mutter,

dem Plazentagewicht oder dem Geburtsmodus.

Bei mütterlicher Präeklampsie

waren das mittlere Plazentagewicht

und Geburtsgewicht der NG (n = 20; Tab.

2) niedriger als in der Kontrollgruppe. Eine

Reihe von hypoxämischen Organkomplikationen

wie ARDS, akute Niereninsuffizienz

oder hämatologische Komplikationen

komplizierte den Verlauf bei Neugeborenen

mit HIE Grad 2-3. Die Serum-Konzentrationen

von Protein S-100 waren bei

Neugeborenen mit schwerem HIE-Grad 2-

3 4 und 12 h postnatal signifikant höher

als bei Kontrollen (p < 0.01; Tab. 2).

Ergebnisse in vitro: In der BeWo-Zellkultur

fand sich eine signifikante Induktion

von HIF-1α-Protein unter 1 % O 2

bereits nach einem Inkubationsintervall

von 2 h. Auf Genebene zeigte sich unter

Hypoxie eine signifikante Aktivierung der

HIF-1-Zielgene ADM/β-Actin mRNA und

VEGF/β-Actin mRNA innerhalb von 12 h

(p < 0.001, Abb. 1). Beide VEGF-Rezeptoren

wurden unter Hypoxie in der Genexpression

aktiviert. Der Unterschied zu den

Kontrollen erreichte nach 24 h statistische

Signifikanz (p < 0.001).

Ergebnisse in vivo: Messenger RNA des

Transkriptionsfaktors HIF-1α konnte in

vivo in Plazentagewebe von Geburten

mit akuter und chronischer Hypoxie als

auch in gesunden Kontrollgeweben detektiert

werden. Auf Proteinebene war

HIF-1α, im Gegensatz zu den in-vitro-Ergebnissen,

in vivo nicht nachweisbar.

VEGF, Flt-1, KDR und ADM waren in allen

Plazenten mit einem GA zwischen 27 und

42 SSW exprimiert. Es fand sich keine

Korrelation zwischen der plazentaren

Genexpression und dem GA, dem Plazenta-

oder Geburtsgewicht und dem initialen

NA-pH oder NA-BD.

Bei akuter Geburtsaspyhxie in vivo fanden

wir eine signifikante Erhöhung der

mittleren VEGF/β-Actin-mRNA-Konzentration

in Plazenten der NG, die einen HIE-

Grad 2-3 entwickelten, im Vergleich zu

Plazenten, die Geburten mit milden asphyktischen

Komplikationen (HIE 0-1) zuzuordnen

waren, sowie im Vergleich zu

gesunden Kontrollen (Abb. 2). Während

die plazentaren KDR/β-Actin-mRNA-Konzentrationen

bei NG mit HIE Grad 2-3 im

Vergleich zu HIE-Grad 0-1 signifikant erhöht

waren (p < 0.001), war die Flt-1/β-

Actin-mRNA-Expression in beiden Gruppen

ähnlich. Bei Päeklampsie fand sich neben

der Aktivierung der VEGF/β-ActinmRNA

(Abb. 2) eine signifikante Induktion

der Genexpression beider VEGF-Rezeptoren

(jeweils verglichen zu GA-gematchten

Kontrollen; Flt-1/β-Actin, p < 0.005; KDR/

β-Actin, p < 0.05). Die VEGF-Akkumulation

unter akuter und chronischer plazentarer

Hypoxie bestätigte sich auch immunhistologisch

(Abb. 3). Ähnlich der Ergebnisse

zur VEGF-Expression fanden wir

eine signifikant höhere mittlere plazentare

ADM-mRNA-Konzentration bei schwerer

Geburtsasphxie als bei Kontrollen

(p < 0.01) und Risiko-NG, die keine oder

nur eine milde HIE im Verlauf aufwiesen

(p < 0.01). Bei allen Patienten, die im Ver-

Reifgeborene

Frühgeborene

Gesunde Prä-Eklampsie Asphyxie Kontrollen ohne Prä-Eklampsie

Kontrollen HIE Grad 0-1 HIE Grad 2-3 Komplikationen

N = 15 N = 8 n = 15 N = 5 N = 8 N = 12

GA (SSW) 39.6 ± 0.4 38.1 ± 0.4 40.1 ± 0.3 37 ± 2.3 32.7 ± 0.9 29.9 ± 9.6

NA-pH 7.29 ± 0.06 *,˚ 7.23 ± 0.04 7.08 ± 0.01 ˚ 7.03 ± 0.06 * 7.26 ± 0.03 7.29 ± 0.02

(7.15-7.36) (7.10-7.29) (7.04 - 7.09) (6.95 – 7.09) (7.14 – 7.31) (7.16 - 7.34)

NA-BD (mmol/l) + 1.6 ± 1.0 *,˚ -5.5 ± 1.4 -10.6 ± 0.9 ˚ -20.0 ± 0.2 * -1.4 ± 1.8 -5.2 ± 2.1

(-7.0 - +2.0) (-9.2 – -2.1) (-17.1 – - 6.9) (-20.1 – -16.3) (-8.1 - +1.1) (-12.4 - +1.3)

GG (g) 3383 ± 123 2962 ± 163 3569 ± 164 2840 ± 170 1564 ± 175 1362 ± 208

PLA-Gewicht (g) 622 ± 40 564 ± 35 623 ± 58 430 ± 70 476 ± 64 281 ± 32

Protein S-100

(ng/ml), 4 h p.p. 1.7 ± 0.3 # n. d. 2.2 ± 0.2 4.7 ± 0.7# n. d. n. d.

Abkürzungen: GA: Gestationsalter, NA: Nabelarterie, BD: Basendefizit, GG: Geburtsgewicht

˚, * p < 0.005, # p < 0.01 (One-way ANOVA)

Tab. 2: Klinische und biochemische Daten (MW ± SEM)

44 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Habilitation

VEGF mRNA/β-Actin mRNA

5

4

3

2

1

*

*

**

0

RG

Präekl.-RG

FG

Präekl.-FG

HIE 0-1

HIE 2-3

Abb. 2: Expression von VEGF mRNA (MW ±

SEM) in Plazentagewebe von Schwangerschaften

mit Präeklampsie (n = 20) oder Geburtsasphyxie

(n = 20) im Vergleich zu gesunden Kontrollen

(n = 23) (24). RG Reifgeborene, FG Frühgeborene,

Präekl. Präeklampsie, HIE hypoxischischämische

Enzephalopathie. * p < 0.05; ** p <

0.01 (One-way ANOVA)

Abb. 1: Genexpression in humanen plazentaren Chorioncarzinomzellen (BeWo) unter Hypoxie

(1 % O 2

) vs. Normoxie in Relation zu β-Actin (24). A. VEGF mRNA (*p < 0.05; **p < 0.001); B. Flt-

1 mRNA (*p < 0.001) C. KDR mRNA (*p < 0.001)

lauf einen HIE-Grad 2-3 entwickelten, lagen

die plazentaren ADM/β-Actin-mRNA-

Konzentrationen über dem Streubereich

der Kontrollgruppe.

Diskussion

Mit vorliegender Untersuchung zur

Auswirkung der perinatalen Gewebehypoxie

auf die Expression Hypoxie-induzierbarer

Gene in der Plazenta konnte die

funktionelle Aktivierung der HIF-1α-vermittelten

Gen- und Proteinexpression

wichtiger vasoaktiver und -proliferativer

Systeme in vitro sowie in vivo bei perinataler

Asphyxie gezeigt werden.

Es ist gut belegt, dass Schwangerschaftserkrankungen

mit einer prolongierten

partiellen Plazentainsuffizienz

durch z. B. eine fehlerhafte Angio- und

Vaskulogenese, die bereits pränatal zu

Einschränkungen der Oxygenierung und

Perfusion der feto-plazentaren Einheit

führen, mit einem erhöhten Risiko für eine

Dekompensation der fetalen Versorgung

intra partum einhergehen (22, 25). Beispiele

hierfür sind mütterliche Erkrankungen

wie die Präeklampsie, eine kardio-respiratorische

Insuffizienz oder primäre

Störungen der Plazentation, die ätiologisch

z. B. der intrauterinen fetalen Wachstumsretardierung

zugrunde liegen. Die perinatale

Asphyxie ist durch eine a k u t e

materno-plazentare oder feto-plazentare

Gewebehypoxie gekennzeichnet.

Der Transkriptionsfaktor HIF-1 ist ein

O 2

-labiles Protein, das unter hypoxischen

Bedingungen stabilisiert wird (19), wie

unsere Ergebnisse an plazentaren Chorionkarzinomzellen

in vitro darstellen. Unter

Normoxie hingegen wird die HIF-1α-

Untereinheit durch O 2

- und eisenabhängige

Prolyl- und Asparaginyl-Hydroxylierung

modifiziert, so dass es zu ihrer ra-


A

Abb. 3: Immunhistologischer Nachweis (24) der VEGF-Proteinexpression in der Plazenta eines Reifgeborenen mit schwerer Geburtsasphyxie (A)

im Vergleich zur Plazenta eines gesunden Reifgeborenen (B). VEGF-Akkumulation in Gefäßendothel (A, →; x150).

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 45

B


Habilitation

schen funktionellen Instabilität und Inaktivierung

durch das Ubiquitin-Proteasomen-System

kommt (19). Dass die HIF-

1α-Aktivierung in vivo eine Bedeutung

bei der perinatalen Asphyxie hat, zeigt der

Nachweis der erhöhten Expression HIF-

1α-regulierter Zielgene unter akuter Gewebehypoxie,

wie des klassischen Hypoxie-induzierbaren

vasoaktiven Mediators

VEGF (7, 19). Mit unseren in-vitro-Daten

konnten wir dessen funktionelle Aktivierung

unter Hypoxie an humanen plazentaren

Chorioncarzinomzellen zeigen, wie

es in der Literatur auch für andere humane

Zellinien beschrieben ist. Vorliegende

in-vivo-Ergebnisse zeigen, dass nicht nur

die chronische, sondern auch die akute

Gewebehypoxie/Ischämie das VEGF-System

in humaner Plazenta funktionell aktiviert

(24). Die Bindung von VEGF an KDR

moduliert parakrine vasoaktive Mechanismen

wie Vasodilatation und Endothelzellproliferation

(7, 10). Die plazentare Aktivierung

von VEGF und KDR bei Geburtsasphyxie

zeigte eine Korrelation zur klinischen

Ausprägung der Hypoxie-/Ischämiefolgen

in der Neonatalphase. Bei Asphyxien,

die ohne klinisch erkennbare pränatale

Komplikationen eintraten und die

keine oder nur eine milde HIE des NG zur

Folge hatten, waren die VEGF sowie KDR-

Konzentrationen signifikant geringer exprimiert

als bei den klinisch schwer betroffenen

NG. Diese Beobachtung lässt

eine vor der Geburt (sekundär) entstandene

klinisch relevante plazentare Insuffizienz

als Risikofaktor für eine schwere HIE

vermuten.

In Plazenten von Schwangerschaften

mit Präeklampsie war die Expression von

VEGF sowie beider spezifischer Tyrosinkinse-Rezeptoren

Flt-1 und KDR als Ausdruck

der aktivierten endothelialen und vasoproliferativen

(Neovaskulogenese) Adaptationsmechanismen

unter chronischer

Plazentainsuffizienz (9, 20) im Vergleich

zu Kontrollen signifikant erhöht. Die Aktivierung

es VEGF-Systems ist aus der Literatur

für weitere Erkrankungen mit pathologischer

feto-plazentarer Angiogenese

wie der intrauterinen Wachstumsretardierung

bekannt (9). Verglichen zur prolongierten

plazentaren Hypoxie/Ischämie

bei Präeklampsie, zeigen unsere Daten

eine differente Regulation der VEGF-Rezeptor-mRNA

unter akuter Hypoxie/

Ischämie, die durch die unterschiedliche

Hypoxiedauer bedingt sein kann. Ein weiterer

Aspekt ist, dass die VEGF-Akkumulation

einen direkten zeitdauer- und dosisabhängigen

Effekt auf die Rezeptorexpression

hat (7). In der Literatur liegen keine

in-vivo-Vergleichsdaten über die Auswirkung

einer akuten und transienten Hypoxie/Ischämie,

die die Geburtsasphyxie

kennzeichnet, auf die Rezeptorregulation

vor.

ADM moduliert in der reifen Plazenta

die utero-plazentare und fetale Zirkulation

sowie eine Reihe endokriner Systeme

(13). Gewebehypoxie gilt als wichtiger Stimulus

der ADM-Aktivierung in verschiedenen

humanen Organen (6). Mit dem

Nachweis einer signifikanten Induktion

der ADM-mRNA-Konzentration in der

Plazenta Reifgeborener mit klinisch relevanter

Asphyxie (HIE-Grad 2-3) konnten

wir zeigen, dass auch die a k u t e schwere

Gewebehypoxie die plazentare ADMmRNA-Expression

in ähnlicher Weise stimuliert,

wie es in Plazenten mit chronischer,

partieller Minderperfusion/Hypoxie

(intrauterine Wachstumsretardierung,

Präeklampsie) beobachtet wurde (6).

Darüber hinaus ergaben eigene präliminäre

Daten, dass ADM auch in der kindlichen

Zirkulation nach perinataler Asphyxie eine

funktionelle und prädiktive Bedeutung für

die Entwicklung einer HIE hat (23). Inwieweit

die plazentare oder leukozytäre

ADM-Genexpression mit der cerebralen

Aktivierung unter Hypoxie korreliert oder

Ausdruck einer systemischen Aktivierung

des ADM-Systems ist, ist Gegenstand unserer

weiteren Untersuchungen. Dass die

Hypoxie/Ischämie-induzierte Aktivierung

von ADM in hohen Konzentrationen auch

im neonatalen ZNS als vasoaktiver Mediator

funktionelle Bedeutung hat, ist anhand

experimenteller Studien und invivo-Beobachtungen

(8) belegt. Unter zerebraler

Ischämie wird neben der ADM-

Gen- und Proteinexpression in Zellen der

Blut-Hirn-Schranke und in Astrozyten

gleichzeitig der spezifische ADM-Rezeptor

in zerebralen Gefäßendothelzellen aktiviert

(14). Gazzolo et al. (8) postulierten

aus in-vivo-Untersuchungen, dass bei

Frühgeborenen die ADM-Serumkonzentrationen

in den ersten Lebensstunden mit

dem Risiko für die Entwicklung einer intrakraniellen

Blutung (ICH) korrelieren,

ADM somit als früher Indikator einer ICH

bei Risikoneonaten vor der klinischen Manifestation

einer Hämorrhagie dienen

kann.

Schlussfolgerungen

Zur Beurteilung des prädiktiven Stellenwertes

des VEGF- und ADM-Systems in

der Plazenta sind weitere prospektive

Langzeituntersuchungen der neurologischen

und kognitiven Entwicklung der betroffenen

NG erforderlich. Vor dem Hintergrund,

dass beide HIF-1α-regulierten

Gene die frühe zerebrale Angio- und Neovaskulogenese,

die neuronale Differenzierung

als auch die Adaptationsphase des

humanen unreifen ZNS bei hypoxisch-ischämischer

Schädigung (10, 14) modulieren,

wird für beide Systeme eine Bedeutung

als endogene neuroprotektive Faktoren

diskutiert.

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Zitierweise dieses Beitrags:

Neuropaediatrie 3: 42-47 (2004)

PD Dr. med. Regina Trollmann

Klinik mit Poliklinik für Kinder und

Jugendliche

Universität Erlangen-Nürnberg

Loschgestr. 15

D-91054 Erlangen

regina.trollmann@kinder.imed.unierlangen.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 47


Originalien/Übersichten

Genetik, Molekulargenetik und genetische

Beratung in der pädiatrischen Epileptologie

B. A. NEUBAUER, A. HAHN

Abteilung Neuropädiatrie und Sozialpädiatrie, Zentrum für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin, Justus-Liebig-Universität Gießen

Zusammenfassung

Genetische Faktoren spielen in der Ätiologie

der Epilepsien eine wichtige Rolle.

Man nimmt an, dass etwa 50 % der Epilepsien

des Kindesalters genetischen Ursprungs

sind. Nur knapp 2 % der genetisch

bedingten Epilepsien folgen aber einem

monogenen Erbgang. Hierzu gehören eine

Vielzahl seltener Stoffwechselstörungen

und genetisch bedingter Fehlbildungen

mit Beteiligung des zentralen Nervensystems

sowie einige seltene idiopathische

Epilepsiesyndrome. Die im klinischen Alltag

relevanten, häufigen idiopathischen Epilepsiesyndrome

werden jedoch nicht monogen

vererbt und sind auf das komplexe

Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren

und dem modifizierenden Einfluss

von Umweltfaktoren zurückzuführen. In

den letzten Jahren konnten bei einer Vielzahl

von Epilepsiesyndromen in Einzelfällen

Defekte in mehreren verschiedenen

spannungsabhängigen und liganden-mediierten

Ionenkanälen nachgewiesen werden.

Dies stellt die meisten idiopathischen

Epilepsien in eine Reihe mit anderen paroxysmalen

neuromuskulären Erkrankungen,

den sog. Ionenkanalerkrankungen. Lediglich

bei zwei der identifizierten Genprodukte

handelt es sich nicht um Ionenkanäle. Bei

der genetischen Beratung der polygen bedingten

Epilepsiesyndrome muss zumeist

unverändert auf empirisch ermittelte Risikozahlen

zurückgegriffen werden, die im

Regelfall ein Widerholungsrisiko für weitere

Geschwister sowie Nachkommen in einer

Größenordnung von 5 – 10 % ausweisen.

Aufgrund der komplexen Befundkonstellation

ist es schwer möglich allgemeingültige

Empfehlungen zur Indikation molekularer

Diagnostik zu formulieren. Die Autoren

stehen bei diesbezüglichen Fragen gerne

zur Verfügung.

Schlüsselwörter

Epilepsie, Genetik, Wiederholungsrisiko,

Gene, Ionenkanäle

Genetics, Molecular Genetics,

and Genetic Counselling in

Paediatric Epileptology

Summary

Genetic factors are thought to contribute

to the aetiology of the epilepsies in

up to 50 % of cases. Only about 2 % of

epilepsies with a genetic aetiology follow

a monogenic mode of inheritance. This

group includes a large variety of metabolic

and neurodevelopmental disorders that

affect the nervous system, as well as some

rare idiopathic epilepsies. The more common

idiopathic epilepsies, as encountered

in daily clinical practice, do not appear as

monogenic traits but follow a complex

mode of inheritance, depending on the interaction

of genetic and modifying environmental

factors. During the last years

voltage-gated and ligand-mediated ionchannel

defects were elucidated in several

distinct idiopathic epilepsy syndromes.

However, these successes remained restricted

to a small number of individual families

and some single cases. Nevertheless,

these findings group most of the idiopathic

epilepsies in a row with other paroxysmal

neuro-muscular disorders. Only in

two idiopathic epilepsy syndromes mutations

were identified in genes that do not

encode ion-channels. Genetic counselling

in complex idiopathic epilepsies mostly

still depends on empirically derived risk

numbers which encompass a recurrence

risk in the order of magnitude of 5 – 10 %

in siblings and offspring. The heterogeneity

of mutations and involved genes make

it unreasonable to precisely define indications

for molecular diagnostics. The authors

are ready to assist in questions concerning

this issue.

Keywords

epilepsy, genetics, genetic counselling,

gene, ion-channel

Einleitung

Die aktuelle Klassifikation der Internationalen

Liga gegen Epilepsie unterscheidet

einzelne Syndrome anhand der Lokalisation

der initialen hirnelektrischen Funktionsstörung,

des dominierenden Anfallstyps,

des Erkrankungsalters und -verlaufs,

und der vermuteten Ätiologie. Bei ca.

50 % aller Epilepsien wird eine vorwiegend

genetische Ätiologie angenommen.

Zu unterscheiden sind hier genetische Erkrankungen

mit sekundärer oder symptomatischer

Epilepsie und idiopathische Epilepsiesyndrome.

Idiopathische Epilepsien

stellen hierbei einen Anteil von 98–99 %

und sind im Gegensatz zu den symptomatischen

Formen dadurch gekennzeichnet,

dass - abgesehen von der Epilepsie selbst -

keine weitere neurologische Symptomatik

besteht und die Patienten psychomental

normal entwickelt sind. Natürlich schließt

eine idiopathische Epilepsie das Auftreten

anderer genetisch und exogen bedingter

Erkrankungen nicht aus, so dass diese Regel

im Einzelfall nicht immer Bestand haben

kann. Tatsächlich trifft man bei der

genetischen Beratung in der Epileptologie

immer wieder auf zweierlei Probleme.

Laien betrachten Epilepsie bis heute noch

oft als eine „Erbkrankheit“ bei der geistige

Behinderung droht und sich mit hoher

Wahrscheinlichkeit auf die Nachkommen

übertragen wird. Beide Vorstellungen treffen

nur sehr selten zu und so wird klar,

dass diese Thematik bereits zu einem sehr

frühen Zeitpunkt angesprochen werden

sollte, zumal dies meist zur Beruhigung

der ganzen Familie beitragen wird. Nicht

unterschätzen sollte man hierbei auch die

Bedeutung einer frühzeitigen Aufklärung

für die „gesunden“ Familienmitglieder

(z. B. Geschwister) und deren weitere Lebensplanung.

Genetische Epidemiologie

Nur ca. 2 % der genetisch bedingten

Epilepsien weisen einen monogenen Vererbungsmodus

auf. Überwiegend handelt

es sich hierbei um eine Vielzahl (über 100)

seltener monogen vererbten Stoffwechselstörungen

und Fehlbildungen mit Beteiligung

des zentralen Nervensystems, die

fakultativ mit einer Epilepsie assoziiert

sind. Hierzu gehören beispielsweise tuberöse

Hirnsklerose, Neurofibromatose, Angelman-Syndrom,

die progressive Myoklonus-Epilepsie

etc. Das Erkrankungsrisiko

dieser symptomatischen Epilepsien wird

durch die Genetik der vorliegenden mono-

48 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


genen Grunderkrankung bestimmt, für die

häufig bereits die verantwortlichen Genmutationen

bekannt sind.

Eine Sonderstellung nehmen die sog.

Progressiven Myoklonus-Epilepsien ein.

Bei dieser Gruppe von neurodegenerativen

Erkrankungen ist die Epilepsie das

führende Symptom, oft sogar die Erstmanifestation

der Erkrankung (Tab. 1). Im

deutsch-sprachigen Raum trifft man vorwiegend

auf die neuronalen Zeroidlipofuszinosen

und die mitochondriale Myoklonusepilepsie

(MERRF).

Die pathogenetischen Zusammenhänge

zwischen Gen, Gendefekt, In-vitro-

Elektrophysiologie und Epilepsie sind jedoch

offensichtlich zu komplex, um einfache

(klassifikationsgerechte) Zuordnungen

zu ermöglichen. Klinisch identische

Epilepsiesyndrome können durch unterschiedliche

Ionenkanaldefekte ausgelöst

werden (z.B. Absencen und Fieberkrämpfe

bei GABRG2, siehe Tab. 2). Defekte in den

gleichen Ionenkanalgenen (z. B. SCN1A)

können mit sehr unterschiedlichen klinischen

Verläufen, die von harmlosen Fie-

PME-Typ Gen- Erbgang Genort Gen

symbol

Unverricht-Lundborg EPM1 AR 21q22.3 Cystatin B

Lafora EPM2a AR 6q23-q25 Laforin

EPM2b

Malin

Infantile CLN1 AR 1q32 PPT

spätinfantile CLN2 AR 11p15.5 TPP1

und juvenile neuronale CLN3 AR 16p12.1 CLN3

Zeroidlipofuszinose

Morbus Gaucher Typ III GD III AR 1q21 β-Gluco-cerebrosidase

Sialidose Typ I AR 6p21.3 Neuramidase

MERRF MERRF maternal mitoch. t-RNA Lys

AR: autosomal rezessiv. Details siehe Text.

Tab. 1: Progressive Myoklonus-Epilepsien (PME)

Seit langer Zeit bekannt sind einzelne

seltene idiopathische Epilepsien mit monogenem

Vererbungsmuster, die im klinischen

Alltag aber nur selten eine Rolle

spielen. Bei einer dieser Modellerkrankungen,

der autosomal dominanten nächtlichen

Frontallappenepilepsie gelang es

1995 erstmals bis zum ursächlichen Gen

(CHRNA4) vorzudringen. Es konnten später

Defekte in mehreren einzelnen Ionenkanalgenen

auch bei anderen Epilepsiesyndromen

nachgewiesen werden. Seither

weiß man, dass viele der idiopathischen

Epilepsien genau wie eine große Zahl paroxysmaler

neuromuskulärer Krankheitsbilder

zu den sog. Ionenkanalerkrankungen

zu zählen sind.

Inzwischen wurden bei einzelnen Familien

mit unterschiedlichen Epilepsiesyndromen

Defekte in vier spannungsabhängigen

Ionenkanälen nachgewiesen (Tab.

2). Mutationen in Na + -, K + -, Cl - - Ionenkanalgenen

führen zu Epilepsiesyndromen

unterschiedlicher Zuordnung (meist generalisiert).

GABA- und Azetylcholin-Rezeptoren

gehören zu den liganden-mediierten

Ionenkanälen und ihre Defekte können

generalisierte und fokale Epilepsiesyndrome

auslösen.

Gen

Natriumkanäle

SCN1A

SCN2A

SCN1B

Kaliumkanäle

KCNQ2

KCNQ3

Chloridkanäle

CLCN2

Originalien/Übersichten

GABA-Rezeptoren

GABRA1

GABRG2

CHRNA4

CHRNB2

Epilepsiesyndrom

Azetlycholinrezeptoren

Nicht-Ionenkanalgene

LGI1

MASS1

berkrämpfen bis zur schwer verlaufenden

myoklonischen Epilepsie reichen, verbunden

sein (1, 2).

Inzwischen weiß man auch, dass nicht

nur Ionenkanalgene für idiopathische

Epilepsien verantwortlich sind. Bei der autosomal

dominanten lateralen Temporallappenepilepsie

(ADLTE) wurden Defekte

im Leucin-reichen, Gliom-inaktivierten

Gen 1 (LGI1) nachgewiesen (3, 4). Bei zwei

Geschwistern einer Familie mit febrilen

und afebrilen Anfällen fand man einen

Defekt im MASS1 (monogenic audiogenic

seizure susceptibility 1) Gen (5). Bei der

Juvenilen myoklonischen Epilepsie berichtete

eine US-amerikanische Gruppe über

die Assoziation eines bestimmten Allels

von BRD2 (RING3) eines möglichen nukleären

Transkriptionsfaktors, zum Phänotyp

der Epilepsie (6). Eine Arbeitsgruppe konnte

berichten, dass das offensichtlich bei

einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen

beteiligte epsilon-4-Allel des

APOE Gens mit einem früheren Einsetzen

von Temporallappenepilepsien assoziiert

ist (7). Siddiqui und Mitarbeiter (8) berichteten

in einer vielbeachteten Arbeit, dass

einzelne Polymorphismen des ABCB1

„drug-transporter“-Gens mit unterschied-

GEFS+, SMEI

BFNIS, GEFS+

GEFS+

BFNS

BFNS

IGE

ADJME

CAE, FS, GEFS+

ADNFLE

ADNFLE

ADPEAF (=ADLTE)

FS, GEFS

Tab. 2: Ionenkanäle und Epilepsien [modifiziert

nach (10)]. Die Tabelle führt nur Epilepsiesyndrome

mit nachgewiesenem Gendefekt auf. Abkürzungen:

GEFS = generalisierte Epilepsie mit

Fieberkrämpfen; SMEI = schwere myoklonische

Epilepsie des Kleinkindalters; BFNIS = benigne

familiäre neonatal-infantile Anfälle; BFNS =

benigne familiäre neonatale Anfälle; IGE =Spektrum

idiopathisch generalisierter Epilepsien;

ADJME = autosomal dominante Juvenile myoklonische

Epilepsie; CAE = Absencen des Kindesalters

(Pyknolepsie); FS = Fieberkrämpfe;

ADNFLE = autosomal dominante nächtliche

Frontallappenepilepsie; ADPEAF = autosomal

dominante Partialepilepsie mit auditiver Symptomatik.

Für Details: siehe Text.

lichem Therapieansprechen bei Epilepsien

korreliert sind. Generell muss angemerkt

werden, dass Assoziationsstudien der

Überprüfung in unterschiedlichen Kollektiven

bedürfen, bevor sie als belegt betrachtet

werden können.

Viele der inzwischen erarbeiteten molekulargenetischen

Befunde gelangen an

einzelnen exzeptionellen Familien, bei

denen die sonst polygen bzw. komplex

vererbten Epilepsiesyndrome einen monogenen,

meist autosomal dominanten

Verlauf nahmen. Daher ist es nicht verwunderlich,

dass die erzielten Ergebnisse

nicht ohne weiteres auf die Masse der Betroffenen

mit idiopathischen Epilepsien

übertragbar sind. Ein typisches Beispiel ist

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 49


Originalien/Übersichten

das sog. GEFS+-Syndrom (Generalisierte

Epilepsie mit Fieberkrämpfen, plus), das

sinnvollerweise nur im Zusammenhang

mit einer familiär gehäuft auftretenden

Epilepsie diagnostiziert werden sollte. Alle

der vier bisher bei diesen (Groß-) Familien

identifizierten Gene konnten bei großen

Kollektiven von Patienten und Familien

mit Fieberkrämpfen (dem verbindenden

Symptom dieses Epilepsiesyndroms) nicht

als ätiologisch relevant identifiziert werden.

Zum Teil muss dies sicher auch technischen

Problemen angelastet werden, für

die heute noch keine Lösungen bereitstehen.

So ist es gut vorstellbar, dass bei den

häufigen genetischen Erkrankungen eher

mit quantitativen Veränderungen der Expression

einzelner Gene als mit “klassischen”

Mutationen der Strukturgene zu

rechnen ist. Leider sind rein quantitative

Effekte viel schwieriger zu identifizieren

als die klassischen Funktionsstörungen

von mutierten Proteinen bei monogenen

Erkrankungen. Betrachtet man die Vielzahl

der unterschiedlichen Anfallstypen

bei Familien mit GEFS+-Syndrom (mit

nachgewiesenem dominanten Gendefekt)

und berücksichtigt man, dass oftmals Epilepsien

in der Aszendenz beider Linien gehäuft

auftraten, wird klar, dass sogar in

diesen Einzelfamilien noch zusätzliche,

bisher nicht identifizierte Gene bedeutsam

sein müssen (9, 10).

Die Frage, was diese Befunde für die

Vielzahl der Patienten (ca. 70 % d.F.) mit

sporadischen idiopathischen Epilepsiesyndromen

bedeuten, bleibt vorerst noch

weitgehend unbeantwortet.

Um den Einfluss genetischer Faktoren

an der Pathogenese einer bestimmten Erkrankung

einzuschätzen, können Konkordanzraten

(gemeinsames Auftreten von

bestimmten Merkmalen oder Erkrankungen)

monozygoter (genetisch identisch)

und dizygoter (durchschnittlich 50 % genetische

Übereinstimmung) Zwillinge

miteinander verglichen werden. In einer

Zusammenfassung von 10 Zwillingsstudien

errechnete Tsuboi (11) Konkordanzraten

für das Auftreten epileptischer Anfälle

von 68 % bei monozygoten und 14 % bei

dizygoten Zwillingspaaren. Berkovic und

Mitarbeiter untersuchten in einer aktuelleren

Arbeit 253 Zwillingspaare und kamen

bei der gleichen Fragestellung zu

Werten von knapp 50 % respektive 10 %

(12). Spezifiziert man die jeweiligen Epilepsiesyndrome,

so können noch höhere

Konkordanzraten erreicht werden. Delgado-Escueta

und Mitarbeiter berichteten

von 19 monozygoten Zwillingspaaren, die

alle konkordant bzgl. der Epilepsie (Juvenile

myoklonische Epilepsie) und des assoziierten

EEG-Merkmals waren (13). Bianchi

und Mitarbeiter untersuchten Zwillingspaare

mit Absencen und fanden vollständige

Konkordanz bzgl. des 3-4 Hz SW-

Merkmals aber nur 30 % Konkordanz bzgl.

der Anfallsformen (14). In der Gruppe der

konkordanten Zwillingspaare fanden Berkovic

et al. bei 94 % der monozygoten

und immerhin noch bei 71 % der dizygoten

Zwillingspaare das identische Epilepsiesyndrom

(12). Akzeptiert man eine Konkordanzrate

von 100 % bei der Juvenilen

myoklonischen Epilepsie (eine vermutlich

zu optimistische Annahme), so bedeutet

dies praktisch, dass das Epilepsiesyndrom

zu 100 % genetisch determiniert ist. Betrachtet

man jedoch das tatsächliche Geschwisterrisiko

von ca. 7 % und von nur

noch 1,5 % bei Cousins und Cousinen 1.

Grades, lässt sich dies am besten durch

multiplikativ wirkende Gene (sog. epistatische

Interaktion) erklären (15). Zusammengefasst

sprechen diese Befunde für

eine starke genetische Disposition der idiopathischen

Epilepsien, wobei mehrere

genetische Faktoren in einem komplexen

Zusammenspiel zur Epileptogenese beitragen.

Die Anzahl und Zusammensetzung

der beteiligten genetischen Faktoren sowie

die Einflussgröße der Einzelfaktoren

können dabei zwischen den IE-Erkrankten

beträchtlich variieren. Die genetische Disposition

bei IE-Erkrankten stellt demnach

ein genetisches Spektrum in Bezug auf die

Effektstärke des bedeutendsten genetischen

Faktors dar. Nur bei wenigen IE-Erkrankten

deutet das familiäre Vererbungsmuster

auf eine Disposition durch einen

einzelnen genetischen Faktor hin. Bei Familien

mit mehreren IE-Erkrankten ist die

Beteiligung einiger weniger Genstörungen

anzunehmen (oligogene Vererbung).

Bei Familien mit sporadischen IE-Erkrankten

ist das Vorliegen einer polygenen Disposition

am wahrscheinlichsten. Dabei

sind eine Vielzahl von Genvarianten mit

geringem pathogenetischen Einfluss an

der Epileptogenese beteiligt (16).

Progessive Myoklonus-Epilepsien

Molekulargenetische Studien haben

besonders zur Aufklärung und Differenzierung

der progressiven Myoklonus Epilepsien

(PME) beigetragen (Tab. 1) und ermöglichen

im Zusammenhang mit klinischen

Charakteristika und histopathologischen

Befunden eine eindeutige nosologische

Zuordnung (17, 18, 19). Die PME umfassen

eine heterogene Gruppe seltener

meist autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen,

in derem progredienten Erkrankungsverlauf

epileptische Anfälle,

Myoklonien und weitere neurologische

Störungen auftreten (17). Die häufigsten

Unterformen sind der Unverricht-Lundborg-Typ,

der Lafora-Typ, die neuronalen

Zeroidlipofuszinosen, die Sialidose vom

Typ I, der Morbus Gaucher vom Typ III und

die mitochondriale Encephalopathie mit

„ragged red fibres“ (MERRF). Tatsächlich

können auch eine Reihe andere neurodegenerativer

Erkrankungen unter dem klinischen

Bild einer PME verlaufen, so dass

diese Einteilung unterschiedlich gehandhabt

wird. Die molekulargenetische Diagnostik

kann hier nur im Zusammenspiel

mit histologischen (z. B. Hautbiopsie) und

biochemischen Methoden erfolgen, die

oftmals deutlich sensitiver sind. Durch die

Identifizierung verantwortlicher Genmutationen

ist bei mehreren Unterformen

der PME eine direkte Gendiagnostik möglich.

Kausale Therapieansätze fehlen bisher.

Besondere Beachtung hat die Aufklärung

der PME vom Unverricht-Lundborg-

Typ gefunden, für die, neben zahlreichen

Punktmutationen in kodierenden Sequenzen

des Cystatin B Gens (21q22.3), als

häufigste Erkrankungsmutation eine Expansion

eines instabilen repetitiven Motivs

von 12 Nukleotiden in der Promoter

Region identifiziert wurde. Die Funktion

des Cystatin-B-Gens in der molekularen

Pathogenese epileptischer Anfälle ist

derzeit noch ungeklärt. Vermutlich stabilisiert

Cystatin B durch seine Protease-Inhibition

die präsynaptischen Vesikel und reguliert

dadurch die Verfügbarkeit von

Neurotransmittern (19).

Unter den verschiedenen Formen der

neuronalen Zeroidlipofuszinosen können

vor allem die frühinfantile (Santavuri-

Haltia; CLN 1), die spätinfantile (Jansky-

Bielschowsky; CLN2) und die juvenile Verlaufsform

(Spielmeyer-Vogt; CLN3) unter

dem Bild einer progressiven Myoklonusepilepsie

verlaufen. Für alle drei Verlaufsformen

konnten Mutationen in unterschiedlichen

Genen nachgewiesen werden.

Es bestehen jedoch nicht unerhebliche

Genotyp/Phänotyp Überlappungen, so

dass der Molekulargenetik histologische

und biochemische Diagnostik vorausgehen

muss. Für die juvenile Form, einer der

häufigsten progressiven Enzephalopathien

des Kindesalters in Europa, sind Mutationen

im CLN3-Gen verantwortlich. In ca.

80 % der Fälle handelt es sich um eine Deletion

von ca. 1000 Basenpaaren Länge.

Auch in den Genen der NCL1 und NCL2

treten distinkte Mutationen in starker

Häufung auf. CLN1 kodiert für die Palmitoyl-Protein-Thioesterase

1 (PPT1) und

CLN2 für die Tripeptidyl Peptidase 1

(TPP1). Die Funktion von CLN3 ist noch

unklar. Es handelt sich um ein bisher unbekanntes

Membranprotein.

Die mitochondriale Encephalopathie

mit „ragged red fibres“ (MERRF) wird bedingt

durch Defekte der mitochondrialen

50 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Originalien/Übersichten

(mt)DNA und ist deshalb durch eine mütterliche

Vererbung gekennzeichnet. In 80-

90 % der MERRF-Patienten findet sich

eine A-zu-G-Substitution an der Nukleotidposition

8344, die eine Nonsense-Mutation

im Gen der Tranfer-RNA für Lysin

bewirkt. Biochemisch führt diese Mutation

zu einer Einschränkung der Translationseffizienz

mitochondrial kodierter

Gene, die zu verschiedenen enzymatischen

Störungen der Atmungskette führen.

Das Erkrankungsbild der Mutationsträger

variiert stark aufgrund der unterschiedlichen

heteroplasmatischen Verteilung

der mutierten mtDNA und der Wild-

Typ-mtDNA. Wegweisend für die Diagnose

einer MERRF ist der histopathologische

Nachweis von „ragged red fibers“ in der

Muskelbiopsie, der leider im frühen Kindesalter

oft nicht gelingt.

Der Neuraminidase-Mangel führt zur

vermehrten Sialyl-Oligosaccharid-Ausscheidung

im Urin, und der b-Glukocerebrosidase-Mangel

kann plasmatisch gemessen

werden. Die kodierenden Gene

sind bekannt (auf 6p21.3 und 1q21), aber

erst im Anschluss an die biochemische

Diagnostik sollte eine molekulargenetische

Untersuchung erwogen werden.

Idiopathische Epilepsien mit

monogenem Erbmodus

Im Spektrum der idiopathischen Epilepsien

finden sich einzelne Familien mit

einem monogenen Vererbungsmodus, bei

denen Hauptgeneffekte die Manifestation

einer Epilepsieform bestimmen. In einzelnen

Großfamilien konnten disponierende

Erkrankungsloci chromosomal kartiert

und die verantwortlichen Genmutationen

identifiziert werden (Tab. 2).

Autosomal dominante nächtliche

Frontallappenepilepsie

(ADNFLE)

Bei den meisten Betroffenen kommt es

kurz nach dem Einschlafen zu mehreren

hypermotorischen oder tonischen Anfällen.

Die Erkrankung beginnt oft um das 10.

Lebensjahr und die Anfälle treten „clusterhaft“

auf. Viele Patienten sprechen gut auf

Carbamazepin an. Im (iktalen) EEG zeigen

sich frontale Foci, die bei einzelnen Personen

an exakt der gleicher Stelle persistieren

können, um bei anderen Mitgliedern

der gleichen Familie an anderer (frontaler)

Lokalisation aufzutreten (20). Bisher

konnten durch positionelle Klonierung

Mutationen in dem Gen der a4- und b2-

Untereinheit des neuronalen nikotinischen

Acetylcholin-Rezeptors (CHRNA4,

CHRNB2) als Ursache der autosomal dominant

vererbten nächtlichen Frontallappenepilepsie

ermittelt werden (21, 22, 23).

In beiden Genen wurden bisher weniger

als 10 Mutationen beschrieben (10). Eine

dieser Mutationen wurde bei einem sporadischen

Fall mit Frontallappenepilepsie

gefunden (24). Die meisten dieser Mutationen

führten elektrophysiologisch zu unterschiedlichen

Formen einer Aktivitätszunahme

(sog. gain of function) des Rezeptormoleküls.

Insgesamt geht man

davon aus, dass jedoch nur bei ca. 20 %

der untersuchten Familien ein Mutationsnachweis

gelingt. Die Untersuchung sporadischer

Fälle mit Frontallappenepilepsie

ist daher (noch) nicht sinnvoll. Bei größeren

Familien mit eindeutiger Semiologie

wäre dies jedoch möglich.

Benigne familiäre Neugeborenenanfälle

(BFNS) und benigne

familiäre neonatal-infantile

Anfälle (BFNIS)

Die benignen familiären Neugeborenenanfälle

wurden 1964 ursprünglich von

Rett beschrieben (25). Das Epilepsiesyndrom

beginnt oft bereits am 2 – 3 Lebenstag

mit Serien von Kloni und Apnoen. Der

Beginn der Anfälle kann bei einzelnen Familien

aber auch erst deutlich später (4.

Lebensmonat) eintreten. Die spontane Remission

erfolgt meist bis zum 6. Lebensmonat.

Kürzlich wurden Mutationen einer

neuen Klasse von spannungsabhängigen

Kaliumkanälen als Ursache identifiziert

(26, 27, 28). Für mehrere BFNC-Familien

mit Kopplungshinweis für die chromosomale

Region 20q13 fanden sich Mutationen

im KCNQ2-Gen. Bei drei Familien mit

Kopplungshinweis für den selteneren Erkrankungslokus

im Bereich 8q24 zeigten

die betroffenen Familienangehörigen mit

BFNC einen Basenpaaraustausch im

KCNQ3-Gen (29, 30). Bei etwa 60 % der

Familien, die zu Chromosom 20 Kopplung

zeigen, können Defekte in diesem Gen

(KNCQ2) nachgewiesen werden. Bei sporadischen

Fällen ist die Ausbeute sehr viel

geringer (2–5 %), so dass auch hier eine

genetische Diagnostik vorwiegend bei familiären

Fällen sinnvoll erscheint (pers.

Mitteilung PD Dr. O. Steinlein; Institut für

Humangenetik der Universität Bonn). Das

KCNQ3-Gen scheint nur eine untergeordnete

Rolle zu spielen. Bei einer Familie mit

BFNS und einer Mutation im KCNQ2-Spannungssensor

wurde eine persistierende

Myokymie beschrieben (31). Die gefundenen

Mutationen führen überwiegend zu

einem eindeutigen Funktionsverlust des

Ionenkanals. Untersuchungen an Ratten

konnten zeigen, dass Kaliumkanäle im Gehirn

während der frühen Postnatalperiode

vorwiegend inhibitorisch wirksam sind und

in dieser Entwicklungsphase

möglicherweise die Funktion des noch unreifen

GABA-Systems übernehmen (32). Ob

diese Befunde direkt auf den Menschen

übertragbar sind, bleibt unklar. Sie bieten

jedoch eine Erklärungsmöglichkeit für die

Beobachtung, warum diese Ionenkanaldefekte

nur während eines kurzen Zeitfensters

zu klinischer Symptomatik führen.

In 10–15 % der Patienten mit benignen

familiären neonatalen Anfällen entwickeln

die Patienten im späteren Leben eine

Epilepsie. Details bezüglich der Epilepsiesyndrome

bzw. des Anfallstypus sind spärlich.

Es wird von provozierten Gelegenheitsanfällen

in der Adoleszenz berichtet

(33). Etwa 5 % der Kinder, die später eine

Epilepsie aus dem Formenkreis der Rolandischen

Epilepsie entwickeln, zeigen gutartig

verlaufende Neugeborenenanfälle

(34). Eine Kopplungsuntersuchung familiärer

zentrotemporaler Spikes in Familien

mit Rolandischer Epilepsie zeigte jedoch

keine Kopplung zu den Genloci von

KCNQ2 (EBN1) und KCNQ3 (EBN2) (35).

Kürzlich wurde ein neuer Defekt im

KCNQ2 Gen bei einer Familie mit benignen

familiären Neugeborenenanfällen berichtet

(36). Betroffen waren der Vater und

seine beiden Kinder. Eines der beiden Kinder

entwickelte im Alter von 3 Jahren im

EEG zentrotemporale Spikes, ohne jemals

erneut Anfälle zu zeigen. Vater und betroffener

Bruder, die ebenfalls die KCNQ2

Mutation tragen, hatten außer den Anfällen

in der Neugeborenenperiode niemals

wieder Anfälle und keinen auffälligen

EEG-Befund bzw. wurden nicht untersucht.

Die Frage, ob das Rolandische-EEG-

Merkmal mit dem defekten KCNQ2 Gen in

Zusammenhang steht, bleibt also unklar.

Ein seltenes Epilepsiesyndrom sind die

sog. Benignen familiären neonatalen-infantilen

Anfälle (BFNIS). Klinisch manifestiert

sich die Epilepsie meist mit ca. 2

Monaten, also später als die meisten BFNS

(erste Lebenstage bis Wochen) und noch

vor den benignen familiären infantilen

Anfällen (meist nach dem 6 Lebensmonat).

Bei zwei dieser Familien konnten Defekte

im SCN2A, dem Gen eines spannungsabhängigen

Natriumkanals, nachgewiesen

werden (37).

Generalisierte Epilepsie mit

Fieberkrämpfen + (GEFS+)

Bei diesem Epilepsiesyndrom, das an

Großfamilien definiert wurde, findet man

verschiedene Anfallstypen innerhalb einer

Familie. Die Fieberkrämpfe können einfach

oder kompliziert verlaufen. Relativ

charakteristisch ist die lange Waltezeit mit

bis zu über 6 Jahren. Bei den Familienmit-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 51


Originalien/Übersichten

gliedern mit afebrilen Anfällen werden

einfache Grand mal bis hin zur myoklonisch-astatischen

Epilepsie (Doose-Syndrom)

und der schweren myoklonischen

Epilepsie (Dravet Syndrom) beobachtet. In

den Familien mit den letztgenannten Epilepsiesyndromen

scheint die molekulargenetische

Ausbeute besonders hoch zu sein

(38, 10). Selten werden in den GEFS+Familien

auch Partialanfälle beobachtet. In

GEFS+ Familien wurden bisher Defekte in

vier unterschiedlichen Genen entdeckt

und die beteiligten Gene somit als verantwortlich

für den Hauptgeneffekt innerhalb

der jeweiligen Familie identifiziert. Es

handelt sich um drei Gene, die für Natriumkanäle

kodieren (SCN1A, SCN2A und

SCN1B) sowie um das Gen einer Untereinheit

(gamma 2) des GABA Rezeptors A. Die

beiden Natrium Kanäle sind für den

schnellen Natriumeinstrom und damit für

die schnelle Depolarisation (also Erregung)

verantwortlich. SCN1A ist als einzelner Ionenkanal

bereits in diesem Sinne funktionsfähig.

Der sehr viel kleinere SCN1B

kann allein keine Funktion übernehmen,

sondern scheint eine modulierende Wirkung

(auf SCN1A) zu entfalten. GABA-Rezeptoren

vermitteln durch Cl - -Einstrom

eine Hyperpolarisation, also Inhibition der

neuronalen Aktivität. GABA-Rezeptoren

können neben GABA auch durch Benzodiazepine

und Steroide aktiviert werden und

bestehen aus einem Heteropentamer (α, β,

γ-Untereinheit). In einer kleinen Familie

(vier Personen) mit febrilen und afebrilen

Anfällen konnten Defekte im gleichen Natriumkanalgen

(SCN2A) wie auch bei den

zwei Familien mit benignen familiären neonatal-infantilen

Anfällen identifiziert

werden (37, 39). Insgesamt konnten in

17 % der publizierten GEFS+ Familien die

beschriebenen Gendefekte nachgewiesen

werden (10).

In einem japanischen Kollektiv von Familien

mit febrilen Anfällen fanden Nakayama

und Mitarbeiter (5) Kopplung zu

5q14 (FEB4). An der korrespondierenden

chromosomalen Position befindet sich bei

einer Maus (Frings) ein bekanntes Epilepsiegen,

das für audiogen auslösbare Anfälle

verantwortlich ist (mass1). In einer

kleinen Familie mit zwei Kindern mit febrilen

und afebrilen Anfällen konnte eine

heterzygote Mutation im entsprechenden

menschlichen Gen (MASS1) nachgewiesen

werden. Es handelt sich hierbei um ein

Gen, das möglicherweise Verwandtschaft

zu LIG1 hat (vgl. Abschnitt ADLFE, ADPEAF).

Schwere myoklonische Epilepsie

(Dravet-Syndrom)

Bei mehreren Betroffenen in GEFS+ Familien

wurde eine schwere myoklonische

Epilepsie diagnostiziert. Claes und Mitarbeiter

untersuchten daher in einem sehr

plausiblen Ansatz eines der bereits bekannten

GEFS+-Gene und fanden bei allen

sechs untersuchten Patienten Denovo-

Mutationen im Natriumkanalgen

SCN1A (2). Inzwischen sind eine Vielzahl

von sporadischen Fällen mit schwerer myoklonischer

Epilepsie analysiert worden.

Die Ausbeute scheint sehr unterschiedlich

zu sein und rangiert zwischen 30–100%.

Insgesamt handelt es sich in mindestens

50% der Fälle um Neumutationen (2, 40).

In den Familien von Kindern mit schwerer

myoklonischer Epilepsie findet sich in bis

zu 30% der Fälle eine positive Familienanamnese

(41). Dies trifft auch auf Familien

mit nachgewiesener de novo Mutation

des Indexfalls zu (eigene Beobachtung).

Eine schlüssige Erklärung hierfür steht

aus. Inzwischen wurden Mutationen im

SCN1A Gen auch bei anderen frühkindlichen

myoklonischen Epilepsien wie der

frühkindlichen Grand-mal Epilepsie gefunden,

allerdings in einem viel geringeren

Prozentsatz und scheinen hier eher

eine Ausnahme darzustellen (42).

Autosomal dominante Partialepilepsie

mit auditiver Symptomatik

(ADPEAF, ADLTE)

Im deutschen Sprachgebrauch auch

autosomal dominante laterale Temporallappenepilepsie

(ADLTE) genannt. Typischerweise

zeigen die Betroffenen Temporallappenanfälle

mit auditiver Aura (Maschinengeräusch,

Pfeifen etc.). Aber auch

negative Symptomatik (plötzliche Stille)

kann vorkommen (3, 4). In etwa 50 % der

Familien können Defekte im Leucin-reichen,

Gliom-inaktivierten Gen 1 (LIG1)

gefunden werden. Die Funktion dieses

Gens ist noch weitgehend unbekannt. Es

könnte an der Synaptogenese oder Migrationsprozessen

beteiligt sein. Das Gen

wurde ursprünglich kloniert, da es sich an

einem chromosomalen Bruchpunkt einer

Gliomzellinie befand. Die betroffenen Familien

zeigen aber keine gesteigerte Häufung

von Hirntumoren (43).

Autosomal dominante juvenile

myoklonische Epilepsie

Bei einer Familie mit autosomal dominant

vererbter juveniler myoklonischer

Epilepsie konnten Cossette und Mitarbeiter

(44) Defekte in der 1 Untereinheit des

GABA Rezeptors nachweisen. Die Mutation

führte zu einem reduzierten GABAvermittelten

Cl-Einstrom in die Zelle. Die

Betroffenen waren überdies photosensibel

(pers. Mitteilung).

Idiopathische Epilepsien mit

komplexer genetischer Disposition

Spektum der idiopathisch

generalisierten Epilepsien

Kopplungsstudien bei häufigen Syndromen

idiopathischer Epilepsien haben zur

Lokalisation einer Reihe von potentiellen

Erkrankungsloci geführt, die in der Mehrzahl

als ungenügend bestätigt gelten und

derzeit noch kontrovers diskutiert werden.

Erkrankungsloci wurden für die juvenile

myoklonische Epilepsie in den chromosomalen

Regionen 6p21.3 (EJM1), 6p11 und

15q14 berichtet (18, 45). Ein positiver

Kopplungbefund fand sich für das charakteristische

EEG-Merkmal der benignen

Epilepsie des Kindesalters mit centrotemporalen

Spikes in der chromosomalen Region

15q14 (46).

Eine genomweite Kopplungsanalyse

bei Familien mit einem Spektrum idiopathisch

generalisierter Epilepsien eines internationalen

Konsortiums mit einer bis

dahin unerreicht hohen Anzahl von Familien

(130) erbrachte erstmals Befunde, die

die Identifiaktion eines Gendefektes außerhalb

des Szenarios von vermutlich wenig

repräsentativen Großfamilien erlaubte

(47). Die stärksten Kopplungshinweise

ergaben sich für die chromosomale Region

3q26. In einem der dort lokalisierten

Kandidategenen, dem Chloridkanal

CLCN2, fanden Haug und Mitarbeiter (48)

Mutationen bei drei kleineren Familien.

Da diese drei Familien nicht in der Lage

wären, den positiven Lodscore zu erklären,

müssen entweder Polymophismen

bzw. Mutationen in den nicht-kodierenden

Bereichen dieses Gens vorliegen, oder

eng benachbarte andere Gene zusätzlich

an der Merkmalsausprägung beteiligt

sein. Das Beispiel illustriert eindrücklich

die Poblematik genetisch komplexer Erkrankungen.

Der betroffene Chloridkanal

sorgt für eine niedrige intrazelluläre

Chloridkonzentration. Bei einem Defekt

dieses Ionenkanals könnte die Wirkung

des GABA-mediierten Chlorideinstroms,

der für die neuronale Inhibition verantwortlich

ist, reduziert sein.

Idiopathisch generalisierte

Absence-Epilepsie

Defekte der γ-Untereinheit des GABA

Rezeptors wurden bei einer GEFS+-Familie

beschrieben, in der Fieberkrämpfe und

Pyknolepsie kombiniert auftrat (1). Kananura

und Mitarbeiter überprüft daraufhin

dies Gen bei 135 Patienten mit Absencen.

Die Autoren fanden bei den Betroffenen

einer kleinen Kernfamilie einen heterozygoten

Defekt in diesem Gen (49).

52 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Originalien/Übersichten

In einer Serie von 22 kleinen Familien

mit Pyknolepsie untersuchten Gu und

Mitarbeiter das LGI4-Gen, das sich in einer

chromosomalen Region befindet für die

Kopplungshinweise bei Familien mit Absencen

bestanden (50). Die Autoren fanden

keine Mutation, beschrieben aber eine

signifikante Assoziation zu einem Polymorphismus

in Exon 9 des Gens. Der Polymorphismus

führt nicht zu einer veränderten

Aminosäuresequenz. Die funktionell

wirksame Mutation muss daher an

anderer (benachbarter) Stelle liegen.

Genetische Beratung

Aufgrund des meist benignen Erkrankungsverlaufs

und des guten medikamentösen

Therapieerfolges stellen die häufigen

IGE-Syndrome eine meist allenfalls

geringfügige Einschränkung der individuellen

Lebensqualität dar. Eine molekulargenetische

Diagnostik wird daher bei den

genetisch komplexen, idiopathischen Epilepsien

keine wesentliche Rolle spielen.

Das Angebot einer pränatalen molekulargenetischen

Diagnostik wäre für einige

seltene monogene Erkrankungen, wie z.B.

die progressiven Myoklonusepilepsien

möglich. Bei den Epilepsien und Gelegenheitsanfällen

mit komplexer genetischer

Disposition wird sich die genetische Beratung

vorwiegend auf die empirisch ermittelten

Risikoeinschätzungen beschränken.

Das familiäre Wiederholungsrisiko beträgt

bei Verwandten ersten Grades ca. 5-10%

(16, 51, 52, 53). Bei mehr als 90% der erkrankten

Familienangehörigen finden sich

wieder IGE-Syndrome und ca. 20-50% der

Erkrankten weisen den gleichen IGE-Subtyp

wie der Index-Patient auf (54, 55). Die

angegebenen Zahlen variieren bei Berücksichtigung

mehrerer Einflussgrößen erheblich

und erhöhen sich mit der relativen

Anzahl weiterer betroffener Familienangehöriger

(Tab. 3). Bemerkenswert, wenn

auch bis heute unerklärt, bleibt die Tatsache,

dass vor allem bei Fieberkrämpfen

und idiopathisch generalisierten Epilepsien

ein Überwiegen der mütterlichen Linie

bei der Übertragung der Anfallsbereitschaft

bemerkt wurde (56, 57, 58). Ein pathologisches

EEG der Mutter scheint

hierbei die gleiche Bedeutung wie eine

manifeste Epilepsie in der mütterlichen

Aszendenz zu haben (59). Für einige der

häufigsten Epilepsiesyndrome sind die

empirischen Risiken im Folgenden aufgeführt

(u.a. nach 52, 60, 61, 62).

Fieberkrämpfe

Fieberkrämpfe werden als Gelegenheitsanfälle

und nicht als Epilepsie aufgefasst.

Aus genetischer Sicht besteht jedoch

ein enger Zusammenhang zur Epi-

Elterliche

Einflußgröße

Geschlecht:

Mutter betroffen 6

Vater betroffen 4

Anfallstyp:

generalisiert 6

generalisiert + GSW-EEG d. Kindes 15

Absence 9

fokal 3

Erkrankungsalter:

< 20. L.J. 7

> 20. L.J. 3

Ätiologie:

Epilepsierisiko der

Nachkommen bis

zum 20 L.J. in %

idiopathisch 7

symptomatisch 2

Populationsprävalenz von Epilepsie bis

zum 20 L.J.: 1 %

Tab. 3: Empirisches Erkrankungsrisiko von

Nachkommen von Probanden mit Epilepsie

(mod. nach 52); GSW-EEG: generalisierte Spikewave-Entladungen

im Elektroencephalogramm

leptogenese. Das Fieberkrampfrisiko für

weitere Geschwister (also einen Indexfall

vorausgesetzt) liegt bei ca. 10 % und verdoppelt

sich, falls ein Elternteil selbst Fieberkrämpfe

hatte. Praktisch identische Risikoziffern

(ca. 10 %) findet man für die

Nachkommen. Entstammt die Belastung

der mütterlichen Linie liegt das Risiko etwas

höher als bei einem betroffenen Vater

(58, 62).

Absencen

Das Risiko der Geschwister von Patienten

mit Pyknolepsie für Anfälle aller Art

beträgt ca. 11 %, für Epilepsien 5–7 % (52,

60). Etwa 25 % der betroffenen Geschwister

weisen wiederum eine Absence-Epilepsie

auf. Beck-Mannagetta und Mitarbeiter

fanden bei 5,7 % der Nachkommen

eine Epilepsie und bei 7,3 % Fieberkrämpfe

(52).

Juvenile myoklonische Epilepsie

Das Risiko für Probandengeschwister

beträgt ca. 7 %. Das Risiko der Nachkommen

beträgt nach Janz und Mitarbeitern

(63) 6,6 %, nach Tsuboi und Christian (64)

5,1 %.

Juvenile Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen

Anfällen

Hierunter fällt auch die sog. Aufwach-

Epilepsie (65). Das Risiko der Nachkommen

beträgt ca. 5–7 % für Epilepsie und

7–11 % für Fieberkrämpfe (52, 66). Das Risiko

für Geschwister dürfte ähnlich hoch

sein, genaue Zahlen liegen nicht vor.

Idiopathische Partialepilepsien des Kindesalterns

(Formenkreis der Rolando-Epilepsie)

Kritisch betrachtet liegen verlässliche

Zahlen kaum vor. Das Geschwisterrisiko

für Epilepsie dürfte nicht deutlich höher

als 5 % sein. Das Risiko der Nachkommen

mag sich in ähnlicher Größenordnung bewegen.

Anzumerken ist, dass man bei den

ungünstigen Verlaufsformen (Pseudo-

Lennox-Syndrom; Übergang zum ESES)

mit höheren Risikozahlen zu rechnen hat

(67, 68).

Epilepsien symptomatischer Genese

Das Risiko für Geschwister und Nachkommen

ist nicht eindeutig erhöht. Das

Wiederholungsrisiko beim idiopathischen

West-Syndrom liegt unter 2 % (52, 53, 62).

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Zitierweise dieses Beitrags:

Neuropaediatrie 3: 48-54 (2004)

Prof. Dr. Bernd A. Neubauer

Abteilung Neuropädiatrie und

Sozialpädiatrie

Zentrum für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin

Justus-Liebig-Universität Gießen

Feulgenstr. 12

D-35385 Gießen

Bernd.A.Neubauer@paediat.med.unigiessen.de

54 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


K.F.C., Much

Lamictal ® 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg (Verschreibungspflichtig).

Wirkstoff: Lamotrigin. Zusammensetzung: 1 Tbl.

Lamictal ® 2 mg/5 mg/25 mg/50 mg/100 mg bzw. 200 mg enthält als

arzneilich wirksamen Bestandteil: 2, 5, 25, 50, 100, bzw. 200 mg

Lamotrigin. Sonstige Bestandteile: Calciumcarbonat, Hyprolose, Aluminium-Magnesium-Silikat,

Poly(O-carboxymethyl)stärke als Natriumsalz,

Povidon K 30, Saccharin-Natrium, schwarzes Johannisbeeraroma,

Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Lamictal ® 25 mg/50 mg/

100 mg/200 mg: Monotherapie der Epilepsien bei Erwachsenen und

Kindern ab 12 Jahren. Zusatzbehandlung bei therapierefraktären Epilepsien

bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren. Zusatztherapie bei

therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären Lennox-

Gastaut-Syndroms bei Kindern von 2-11 Jahren. Lamictal 2 mg/5 mg:

Zusatztherapie bei therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären

Lennox-Gastaut-Syndroms bei Kindern von 2-11 Jahren.

Hinweise: Die erstmalige Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab

12 Jahren sollte nur durch einen Neurologen oder einen Arzt, der mit

der Behandlung von Epilepsien vertraut ist, erfolgen. Die erstmalige

Anwendung bei Kindern von 2-11 Jahren sollte in Kliniken und Institutionen

mit besonderer Erfahrung in der Behandlung von Epilepsien oder

in enger Zusammenarbeit mit solchen Einrichtungen erfolgen. Gegenanzeigen:

Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der

sonstigen Bestandteile. Lamictal ® sollte in der Schwangerschaft nur nach

strenger Nutzen/Risikoabwägung verabreicht werden. Da Lamotrigin zu

einer Senkung der Folsäurespiegel führen kann, wird die Gabe von Folsäure

vor und während der Schwangerschaft empfohlen. Während der

Stillzeit sollte Lamictal nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung

für das Kind angewendet werden. Wenn gestillt wird, sollte der Säugling

auf mögliche Effekte bzw. Nebenwirkungen hin beobachtet werden.

Nebenwirkungen: Sehr häufig Hautausschlag. Bei Zusatztherapie mit

Lamotrigin traten in klinischen Studien bei bis zu 10% der Patienten

Hautausschläge auf (Vergleichsgruppe ohne Lamcital ® : 5%), die bei 2%

der mit Lamictal ® behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie

führten. Diese meist makulopapulösen Hautausschläge wurden in der

Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen beobachtet und

bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels zurück. Das Risiko hierfür

scheint in hohem Maß in Zusammenhang mit hohen Anfangsdosen

und einem Überschreiten der für den Behandlungsbeginn empfohlenen

Dosissteigerung als auch der gleichzeitigen Einnahme von Valproinsäure

zu stehen. Selten schwerwiegende lebensbedrohliche allergische Hautund

Schleimhautreaktionen (blasse Schwellung der Haut, vor allem im

Gesichtsbereich (Quincke-Ödem), evtl. unter Mitbeteiligung der Schleimhäute

in Mund, Rachen, Kehlkopf und Magen-Darm-Trakt, Hautabschälung

und Fieber (Stevens-Johnson-Syndrom), Syndrom der verbrühten

Haut (Lyell-Syndrom)). Auch wenn diese Symptome bei den meisten

Patienten nach Absetzen des Arzneimittels zurückgehen, bleiben bei

einigen Patienten irreversible Vernarbungen zurück. Fälle mit tödlichem

Nr: Nr: 663900120403 663900120404

Name: Name: GlaxoSmithKline

SmithKline

Größe: Größe: 210x297 210x297

Farbe: Farbe: 4c 4c

Ausgang traten selten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen: Hautausschläge

mit verschiedenen systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie,

Gesichtsödeme, Veränderungen der Blut- und Leberwerte. Die

klinischen Verläufe können in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer

Gerinnung und Multiorganversagen führen. Frühe Manifestationen

einer Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Fieber, Lymphadenopathie)

können auch ohne Hautausschlag einhergehen. Beim Auftreten o.g.

Symptome sollte der Patient sofort untersucht werden und Lamictal ®

abgesetzt werden, falls keine andere Ursache festgestellt wird. Überempfindlichkeitsreaktionen

und das selten auftretende Lyell-Syndrom

können tödlich verlaufen. Weiterhin wurden folgende unerwünschte Wirkungen

beobachtet: Doppeltsehen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis,

Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen,

Übelkeit, Magen-Darm-Beschwerden (einschließlich Erbrechen

und Durchfall), Reizbarkeit, Aggressivität, Agitiertheit, Tics (motorisch

und vokal),Verwirrtheit und Halluzinationen. Lupus-ähnliche Arzneimittelreaktionen.

Bewegungsstörungen, Bewegungsunsicherheit, Verschlimmerung

eines vorbestehenden Parkinson-Syndroms, extrapyramidale

Nebenwirkungen, Choreoathetose, Zunahme der Anfallshäufigkeit. Ataxie,

Nystagmus, Tremor. Blutbildveränderungen, die sowohl in Verbindung

mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch alleine auftreten

können, einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose. Bei Langzeitbehandlungen

sind daher Kontrolluntersuchungen erforderlich.

Erhöhung der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen, Leberversagen.

Leberfunktionsstörungen treten für gewöhnlich in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen

auf, in Einzelfällen auch ohne Anzeichen

einer Überempfindlichkeit. Da eine Leberschädigung zu Beginn der Behandlung

mit Lamictal ® nicht ausgeschlossen werden kann, sind insbesondere

zu Behandlungsbeginn regelmäßige Untersuchungen zur

Leberfunktion durchzuführen. Außerdem in klinischen Studien bei

Monotherapie: Schwächegefühl, Alopezie, Juckreiz, Appetitlosigkeit. Da

Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduktase geringfügig hemmt, ist die

Möglichkeit einer Wechselwirkung mit dem Folatstoffwechsel während

der Langzeittherapie nicht auszuschließen. Bei Therapie bis zu einem

Jahr wurden aber keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobinkonzentration,

des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Folatkonzentration

in Serum und Erythrozyten beobachtet. Bei der Grunderkrankung

Epilepsie können schwere Krampfanfälle, einschließlich Status

epilepticus, zu Rhabdomyolysis, Multiorganversagen und disseminierter,

intravaskulärer Koagulopathie führen, manchmal mit tödlichem Ausgang.

Ähnliche Fälle traten bei der Anwendung von Lamictal ® auf. In klinischen

Studien traten unter Zusatztherapie mit Lamictal ® Todesfälle

mit einer Inzidenz von 1 in 381 Patientenjahren auf. Bei Patienten, die

Placebo zusätzlich zu anderen Antiepileptika erhielten, lag die Inzidenz

bei 1 in 103 Patientenjahren, somit war die Häufigkeit unter Lamictal ®

mehr als 3mal niedriger als unter Placebo. Vorsichtsmaßnahmen bei

der Anwendung und Hinweis für Verkehrsteilnehmer: siehe Gebrauchsbzw.

Fachinformation. Stand: Juli 2003. Pharmazeutischer Unternehmer:

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München; Mitvertrieb: Glaxo

Wellcome GmbH & Co., 23834 Bad Oldesloe; Für Lamictal ® 2 mg außerdem:

SmithKline Beecham Pharma GmbH&Co. KG, 80791 München

Bei allen Epilepsien*

• ab 2 Jahre in der Kombinationstherapie

• ab 12 Jahre auch in der Monotherapie

10 in Deutschland

Originalien/Übersichten

Jahre Erfahrung

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 55

*(inklusiv Lennox-Gastaut-Syndrom)


Originalien/Übersichten

Ätiologie und Pathogenese von

Lernstörungen bei Kindern mit Epilepsie

U. BRANDL

Abteilung für Neuropädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum,

Friedrich-Schiller-Universität Jena

Zusammenfassung

Bei epilepsiekranken Kindern werden

Lernstörungen mit einer erheblichen Häufigkeit

beobachtet. Das sind nicht nur Störungen,

die im Bereich von Behinderungen

liegen, auch der Bedarf an Nachhilfeunterricht

ist deutlich häufiger als bei Kindern

mit nicht neurologischen chronischen

Krankheiten. Dieser Artikel beschäftigt sich

mit aktuellen Hypothesen der Entstehung

von Lernstörungen und deren Zusammenhang

mit der Ätiologie der Epilepsie, Anfällen

und subklinischer EEG-Aktivität. Dabei

ist die duale Genese von Lernstörungen

einerseits durch die Grunderkrankung oder

genetische Faktoren, andererseits durch

die Folgen der Epilepsie zu beachten, die

bei jeder Ätiologie der Epilepsie eine Rolle

spielen können. Zu diesen oft unterschätzten

Mechanismen werden einige tierexperimentelle

Studien vorgestellt, die als Erklärungsmodelle

sowohl für den Pathomechanismus

als auch für die besondere Vulnerabilität

jüngerer Kinder bezüglich späterer

Lernprobleme herangezogen werden

können. Diagnostische und therapeutische

Ansätze werden in einem späteren Artikel

behandelt.

Schlüsselwörter

Epilepsie, Kinder, Lernstörungen, Kognition,

Anfälle, subklinische EEG-Aktivität

Aetiology and pathogenesis of

learning disorders in children

with epilepsy

Summary

Children with epilepsy frequently suffer

from learning disorders. Besides children

with handicaps, the amount of children

who need special education is much higher

in children with epilepsy compared to other

chronical diseases. This paper presents recent

models of the aetiology and pathogenesis

of learning disorders and their relationship

to the aetiology of the epilepsy,

seizures and EEG discharge activity. Learning

disorders can be either static or state

dependent. Static factors are related to

genetic factors or to the causal disease in

symptomatic epilepsies. State dependent

factors are caused by seizures, subclinical

EEG discharges and side effects of antiepileptic

drugs. Both types of factors can be

present in the same patient. Some data

from animal studies can help to explain

both the pathogenesis and the higher vulnerability

of younger children for epilepsy

induced learning disabilities. Diagnostics

and treatment will be presented in a later

article.

Keywords

epilepsy, children, learning disorders,

learning disability, cognition, seizures, subclinical

EEG discharge activity

Einleitung

Lernprobleme und Epilepsien sind eine

häufige Assoziation. Etwa in der Hälfte aller

Fälle werden Lernschwierigkeiten beobachtet.

Der Anteil epilepsiekranker Kinder

an weiterführenden Schulen ist unterdurchschnittlich

und der an Sonderschulen

überdurchschnittlich. Das Ausmaß beinhaltet

leichtere Lernstörungen ebenso wie

schwere geistige Behinderung. Vergleicht

man verschiedene Gruppen von Kindern

mit chronischen Erkrankungen, so sind

Lernstörungen bei Kindern mit Epilepsien

deutlich häufiger [12]. Aber auch bei normalem

Schulbesuch ist der Anteil an Kindern,

die Nachhilfeunterricht benötigen,

deutlich höher. Etwa 20-30% aller Menschen

mit einer Lernbehinderung haben

gleichzeitig eine Epilepsie.

Qualität der Lernstörungen

Lernstörungen stellen sich bei Kindern

mit Epilepsien in vielfältiger Form dar. Bei

Kindern mit symptomatischen Epilepsien

sind vorwiegend allgemeine Intelligenzminderungen

zu beobachten. Dies kommt

auch bei Erwachsenen mit Epilepsien vor,

im Erwachsenenalter führt die Intelligenzminderung

aber nicht zum Verlust erlernter

Fähigkeiten, nur der Neuerwerb verlangsamt

sich. Bei Kindern liegt jedoch, je

nach Erkrankungsalter ein großer Teil der

zu erwerbenden Fähigkeiten noch vor ihnen.

Häufig beruhen Lernstörungen nicht

auf Intelligenzminderung, sondern auf

Störungen der Aufmerksamkeit, der Geschwindigkeit

der Perzeption, Merkfähigkeitsproblemen

oder spezifischen Teilleistungsstörungen.

Teilleistungsstörungen

werden gehäuft bei idiopathischen fokalen

Epilepsien des Kindesalters beobachtet

und betreffen am häufigsten den sprachlichen

Bereich. Für all diese spezifischeren

Mechanismen stehen therapeutische Ansätze

zur Verfügung, die zumindest bei einem

Teil der Kinder zu deutlich besserer

schulischer Leistungsfähigkeit führen können.

Die Qualität der Lernstörung muss

dazu aber auf individueller Basis geklärt

werden, es gibt kein pauschales Konzept

zur Behandlung von Lernstörungen ohne

genaue Kenntnis ihrer Qualität und ihres

Hintergrundes.

Pathogenetische Modelle für die

Entstehung von Lernstörungen

Bei Patienten mit Epilepsien lassen sich

zwei Gruppen von Lernstörungen differenzieren.

Bei einem Teil der Patienten liegt

eine von der Dynamik der Epilepsie an sich

unabhängige Hirnschädigung vor, die zur

Lernstörung führt. Beispiele hierfür sind

posthypoxische Hirnschäden oder Fehlbildungen.

Hinzu kommen zeitlich variable

Lernstörungen („state dependent“), die von

der Frequenz von Anfällen, subklinischer

Entladungsaktivität und Nebenwirkungen

antiepileptischer Therapien bestimmt werden.

Diese beiden Störungen können auch

kombiniert auftreten.

Grunderkrankung und

genetische Faktoren

Bei symptomatischen Epilepsien spielt

in erster Linie die Grunderkrankung eine

wesentliche Rolle für resultierende Lernstörungen.

Hier stehen neben Hirnfehlbildungen

(Dysplasien, Migrationsstörungen),

genetische Faktoren (z. B. beim fragilen-X-Syndrom)

auch erworbene Schäden,

wie hypoxische und traumatische Läsionen,

entzündliche Erkrankungen und Gefäßinsulte

im Vordergrund. Die Grunder-

56 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Originalien/Übersichten

krankung führt hier unabhängig vom Auftreten

von Anfällen zu einer Störung der

Lernfähigkeit. Trotzdem kann auch bei diesen

Patienten eine aktive Epilepsie die

mentale Leistungsfähigkeit weit unter das

bei der Grunderkrankung erreichbare Niveau

verschlechtern. Bekannte Beispiele

sind die Bedeutung des Auftretens einer

Epilepsie bei tuberöser Sklerose oder Sturge-Weber-Syndrom

als Risikofaktor für

eine intellektuelle Minderbegabung.

Bei einigen Grunderkrankungen, wie

z. B. beim fragilen X-Syndrom oder Angelman-Syndrom

liegen genetisch bedingte

Störungen in der Synthese von Signalproteinen

vor, die für Lernprozesse eine wesentliche

Rolle spielen. Mit zunehmendem

Wissen über molekulare Mechanismen der

Lernvorgänge werden sich hier weitere ätiologische

Beziehungen aufklären.

Zerebrale Anfälle

Zerebrale Anfälle können durch die so

genannte Exzitotoxizität (zelluläre Veränderungen

durch längere Hyperexzitation

von Glutamat-Rezeptoren), die sowohl zu

veränderten synaptischen Verschaltungen

als auch zum Zelluntergang führen kann,

zu einer Hirnschädigung mit resultierenden

Lernstörungen führen.

Tierexperimentell finden sich deutliche

Unterschiede zwischen dem reifen und sich

entwickelnden Gehirn. In Status epilepticus

und Kindling-Modellen zeigt sich, dass

die Schwelle zur Anfallsentstehung am

unreifen Hirn niedriger ist, dafür sind die

Neuronen weniger vulnerabel hinsichtlich

des Zelluntergangs [2]. Der durch Stimulation

von NMDA-Rezeptoren ausgelöste

Calciumeinstrom in hippokampale CA1

Neuronen und der resultierende Zellverlust

ist mit dem Alter der Versuchstiere korreliert

[9]. Genauso kommt es bei adulten Tieren

zu einer zunehmenden postiktalen

Moosfaser-Aussprossung im Hippocampus.

Man nimmt an, dass dies entweder an

einer geringeren Rezeptorexpression oder

an nicht ausgereiften biochemischen Kaskaden

liegt, die den Zelltod bewirken. Diese

Studien führten zu der Annahme, dass das

unreife Gehirn weniger vulnerabel bezüglich

Anfällen ist, was zu der durchweg ungünstigeren

Entwicklungsprognose früh

auftretender Epilepsien wenig passt. Betrachtet

man jedoch nicht nur den Zelluntergang,

sondern auch Störungen der Entwicklung

neuronaler Netze lassen sich

zahlreiche Veränderungen nachweisen, die

bei jüngeren Tieren deutlich stärker ausgeprägt

sind als bei älteren. Dies sind die späten

Phasen der neuronalen Migration, der

zeitliche Ablauf der Rezeptorexpression

und die Verzweigung von Dendridenbäumen

[7]. Ein direkter Zusammenhang dieser

früh veränderten Hirnstrukturen mit dem

späteren Lernverhalten lässt sich in späteren

Lernversuchen mit Versuchstieren im

Wasserlabyrinth zeigen [8].

Die beschriebenen, experimentell erzeugten

Veränderungen sind entweder

durch Status epilepticus oder durch rekurrente

Anfälle nach Kindling zustande gekommen,

es handelt sich nicht um Folgen

eines einzelnen Anfalls. Chronische anfallsbedingte

strukturelle Veränderungen

mit Störungen der Sprachfunktion und der

Merkfähigkeit sind besonders bei Temporallappen-Epilepsien

gut untersucht.

Subklinische

Entladungsaktivität im EEG

Bei der subklinischen Entladungsaktivität

müssen zwei Arten des zeitlichen Zusammenhangs

mit assoziierten kognitiven

Funktionsstörungen unterschieden werden.

Transitorische kognitive Störungen,

die nur während des Augenblicks der Entladungen

auftreten als auch längere Phasen

kognitiver Störungen, die mit einer

hohen EEG-Entladungsrate korreliert sind,

die aber nicht unmittelbar synchron auftreten

müssen. Ein Beispiel hierfür sind

nächtliche kontinuierliche Spike-Wave-

Entladungen (CSWS, Continuous Spike

Waves during slow Sleep, bzw. ESES, Electrical

Status Epilepticus during slow Sleep),

die zu Leistungseinbußen am Tage führen.

Transitorische kognitive Störungen

(Transitory Cognitive Impairment, TCI) mit

Störungen der Aufmerksamkeit, der Perzeption,

des Kurzzeitgedächntnisses oder

des Problemlösens während subklinischer

epilepsietypischer Entladungen. TCI lassen

sich besonders bei generalisierten Entladungen

nachweisen, kommen aber auch –

abhängig von der Lokalisation – bei einigen

Patienten mit fokalen Entladungen vor. Die

Existenz von TCI ist in verschiedenen Studien

nachgewiesen worden [1,10]. Der Nachweis

von TCI ist aufwendig, man benötigt

mit dem EEG synchronisierte Testverfahren,

die einen Vergleich von Leistungen in

Abschnitten mit und ohne epilepsietypische

Potentiale ermöglichen. Sie spielen

bei vielen Patienten keine praktische Rolle,

da die Entladungstätigkeit im EEG durch

geistige Aktivität und geöffnete Augen

häufig unterdrückt werden kann. In Verdachtsfällen

kann zunächst versucht werden,

ob bei geöffneten Augen und einfachen

Aufgaben (z. B. Zählen) noch EEG-

Entladungen auftreten. Treten sie weiter

auf oder kommt der Patient beim Zählen

während der Entladungen ins Stocken ist

eine Beeinträchtigung durch TCI wahrscheinlich.

Bei idiopathisch fokalen Epilepsien, die

besonders im Falle atypischer idiopathisch

fokaler Epilepsien gehäuft mit Lernstörungen

verbunden sind [11], spielt das Modell

der TCI nur eine untergeordnete Rolle.

Praktisch alle Patienten mit dieser Erkrankung

zeigen eine nächtliche Aktvierung

der Entladungstätigkeit, die während kognitiver

Anforderungen völlig erlöschen

kann. Die Frage des Zusammenhangs wird

kontrovers diskutiert, insbesondere, wenn

es um die Indikation einer antiepileptischen

Therapie bei Kindern mit geringer

oder fehlender Anfallsaktivität geht.

Ein Zusammenhang zwischen der Entladungstätigkeit

und kognitiven Störungen

wird durch verschiedene Beobachtungen

belegt. Beim Landau-Kleffner-Syndrom

zeigt sich regelmäßig eine fokale Entladungsaktivität

in sprachrelevanten Strukturen

[4], die mit einer sensorischen Aphasie

gekoppelt ist. Analog dazu findet sich

bei einem großen Teil der Patienten mit

idiopathisch fokalen Epilepsien ein Fokus in

direkter Beziehung zu sprachrelevanten

Hirnstrukturen (Abb. 1). Auch ein zeitlicher

Zusammenhang zwischen der Häufigkeit

von Entladungen und der momentanen

kognitiven Leistungsfähigkeit ist z. B.

durch eine Longitudinalstudie von Deonna

et al. [5] belegt. Andererseits zeigen klinische

Erfahrungen, dass sich keinesfalls bei

allen Kindern eine kognitive Besserung

durch Behandlung der subklinischen Entladungen

erzielen lässt. In Einzelfällen werden

hier aber auch dramatische Besserungen

kognitiver Funktionen erreicht.

Abb. 1: Magnetoencephalographisch lokalisierter

Sharp-Wave-Fokus bei einem Kind mit gemischter

rezeptiver und expressiver Sprachstörung

Insgesamt müssen außer der Entladungstätigkeit

weitere, also von direkten

Auswirkungen der Entladungstätigkeit unabhängige

Mechanismen bei der Entstehung

von Lernstörungen bei Kindern mit

Sharp Wave Foci im Spiel sein. Eine interessanter

Aspekt ist hier, dass Neubauer et al.

[13] bei Kindern mit idiopathisch fokalen

Epilepsien eine allerdings noch nicht hinreichend

genau eingrenzbare Kopplung zu

einem Genlokus auf 15q14 beschrieben

hat, wo neben einigen Kaliumkanälen auch

Untereinheiten des nikoti-nergen Acetylcholinrezeptors

codiert sind. Neuere Untersuchungen

zeigen, dass dieser Rezeptor

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 57


Originalien/Übersichten

eine erhebliche Rolle für Lernvorgänge besitzt

[6]. Möglicherweise liegen hier also

auch funktionelle Kopplungen auf molekularer

Basis vor, die von EEG und Anfallsaktivität

unabhängig zu sehen sind.

Mehrere PET (Positronen-Emissions-Tomographie)-Studien

belegen einen funktionellen

Hypometabolismus von epileptogenen

Hirnarealen im Intervall. Dieser

Sachverhalt wird in der prächirurgischen

Lokalisationsdiagnostik genutzt. Spielt

sich epileptogene Aktivität – mit klinischen

Anfällen oder als subklinische Entladungstätigkeit

- in kognitiv relevanten Hirnarealen

ab, kann es zur funktionellen Unterdrückung

dieser Strukturen im Intervall und

dadurch zur Leistungsminderung kommen.

Dieser Mechanismus konnte jedoch bei

Kindern mit idiopathischen Partialepilepsien

des Kindesalters nicht belegt werden

[16].

Zusammenhänge zwischen fokalen

Funktionsstörungen und Lernstörungen

sind auch bei entladungsaktiven Foci bei

symptomatischen Epilepsien bekannt.

Postoperativ kommt es häufig zu einer

Besserung der Merkfähigkeit, wenn die

betreffenden Strukturen reseziert werden.

Dies wird bei Kindern mit Temporallappen-

Epilepsien, bei Rasmussen-Encephalitis

und Hemimegalencephalien beschrieben.

Hierzu gibt es zahlreiche Literaturhinweise,

einige Beispiele finden sich in einer

Übersichtsarbeit von Besag [3]. Bei postoperativ

erreichten Besserungen kann

allerdings außer der „Befreiung“ gesunder

Hirnstrukturen von den Entladungen auch

ein forcierter Transfer der Funktionen auf

die gesunde Hemisphäre eine Rolle spielen.

Störung des Schlaf-Wach-

Rhythmus

Einige Autoren nehmen an, dass eine

Störung des Schlaf-Wach-Gefüges eine

Rolle für die Lernfähigkeit des Patienten

spielt. Insbesondere wird dieses für Epilepsien

mit schweren EEG-Veränderungen im

Schlaf (z. B. CSWS) postuliert. Trotz einer

gewissen Plausibilität lässt sich die Hypothese

wissenschaftlich nicht belegen, da

der Effekt der Schlafstörung nicht von anderen

Effekten massiver epilepsietypsicher

Potentiale im Schlaf abzutrennen ist. Genauer

gesagt, durch die kontinuierliche

Spike-Wave-Tätigkeit sind die physiologischen

Schlafveränderungen im EEG so

überlagert, dass das Schlafgefüge selbst

aus dem EEG nicht mehr analysierbar ist.

Der ungünstige Effekt der kontinuierlichen

Spike-Wave-Entladungen und vor allem

die nachhaltigen Auswirkungen längerer

Phasen sind wahrscheinlich doch eher über

die oben beschriebenen exzitotoxischen

Mechanismen zu erklären.

Nebenwirkungen von

Antiepileptika

Ein stets zu beachtender Faktor sind Nebenwirkungen

von Antiepileptika, die die

Lernfähigkeit von Patienten ungünstig beeinflussen

können. Besonders schwerwiegend

ist dieser bei Patienten ohne klinische

Anfälle zu bewerten, die ausschließlich wegen

Lernstörungen und EGG-Veränderungen

mit Antiepileptika behandelt werden.

Obwohl die kognitiven Nebenwirkungen

neuerer Antiepileptika allgemein geringer

ausgeprägt sind, als die der alten

Generation (Barbiturate, Primidon, Phenytoin),

gibt es keine Substanz, die nicht

wenigstens bei einzelnen Kindern zu deutlichen

kognitiven Störungen führen kann.

Diese Problematik wird im Manuskript von

Kruse und Neubauer in diesem Heft ausführlich

abgehandelt. Daher soll sie an dieser

Stelle nicht weiter vertieft werden.

Psychiatrische Komorbidität

Ein erhebli0cher Anteil von Kindern mit

Epilepsien zeigt auch eine psychiatrische

Komorbidität, die sekundär zur Lernstörungen

führen kann. Dabei steht die Impulsivität,

ähnlich dem ADHS, im Vordergrund

[14]. Es muss sich dabei nicht um eine erkennbare

Impulsivität des Handelns halten,

oft besteht im Vordergrund ein impulsives

Denken, was die längere, konzentrierte Beschäftigung

mit einer Sache schwierig

macht. Störungen des Selbstwertgefühls

und die wegen der Erkrankung oft nicht

geförderte Entwicklung der Selbständigkeit

können zudem die Motivation und

Arbeitshaltung beeinträchtigen.

Ein geringer Teil der Patienten zeigt

darüber hinaus autistische Merkmale verschieden

starker Ausprägung. Es gibt eine

klare Assoziation zwischen Anfällen und

der so genannten Autism spectrum disorder

[15], wo bei manchen Patienten die

Epilepsie und bei anderen die autistischen

Merkmale im Vordergrund stehen. In gering

ausgeprägten Fällen können die autistischen

Symptome hinter der Lernstörung

schwer erkennbar sein.

Fazit

Die geschilderten Modelle und Mechanismen

zeigen, dass Lernstörungen bei Kindern

mit Epilepsien ein vielschichtiges Problem

sind. Klinische Erfahrungen führten

schon immer zu Mutmaßungen, dass sowohl

ätiologische als auch genetische Faktoren

hierfür eine Rolle spielen. Die Aktivität

der Epilepsie stellt jedoch einen zusätzlichen

Faktor dar, der die Lernfähigkeit beeinflusst.

Dieser kann mit Epilepsien jeder

Ätiologie gekoppelt sein und ist z. Zt. auch

der einzige Faktor, der therapeutisch beeinflusst

werden kann. Bezüglich ihrer Therapie

wird ein weiterer Beitrag vorbereitet,

es muss aber leider festgestellt werden,

dass die Evidenzbasis für die Behandlung

der Lernstörungen immer noch erschreckend

schwach ist.

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15. Steffenburg S, Steffenburg U, Gillberg C (2003)

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Zitierweise dieses Beitrags:

Neuropaediatrie 3: 56-58 (2004)

Prof. Dr. med. Ulrich Brandl

Abteilung für Neuropädiatrie

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Universitätsklinikum Jena

D-07740 Jena

ulrich.brandl@med.uni-jena.de

58 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Originalien/Übersichten

Kognitive Auswirkungen von Antiepileptika

B. KRUSE, B. A. NEUBAUER

Abteilung Neuropädiatrie und Sozialpädiatrie, Zentrum für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin, Justus-Liebig-Universität Giessen

Zusammenfassung

Im Rahmen einer umfassenden Betreuung

von Patienten mit Epilepsie ist die Berücksichtigung

der kognitiven Fähigkeiten

für die individuelle Lebensgestaltung von

großer Bedeutung. Kognitive Beeinträchtigungen

stellen einen wichtigen Aspekt

der Nebenwirkungsspektren antiepileptischer

Medikamente dar. In welchem Ausmaß

Einflüsse auf die Kognition durch die

medikamentöse Therapie ausgeübt werden

oder welche anderen krankheitsbedingten

oder genetischen Faktoren für

mögliche kognitive Einschränkungen verantwortlich

zu machen sind, war und ist

Gegenstand vieler Untersuchungen. Durch

die Entwicklung neuer antiepileptischer

Medikamente wird versucht, nicht nur ein

besseres Wirkungs-, sondern auch ein

günstigeres Nebenwirkungsprofil besonders

im Hinblick auf die Kognition zu erzielen.

Im vorliegenden Artikel wird eine Zusammenstellung

bisher erschienener Arbeiten

zu diesem Thema gegeben, dabei

wird die übliche Einteilung in sogenannte

alte und neue Antiepileptika aufgegriffen.

Besonders wird versucht, Ergebnisse für das

Kinder- und Jugendalter zu berücksichtigen.

Eine sehr heterogene Datenlage

macht einen direkten Vergleich unterschiedlicher

Studien schwierig, zukünftig

sind weitere Untersuchungen mit einheitlichem

Design zu diesem Thema zu fordern.

In therapeutischen Dosierungen führen

die neuen und alten Antiepileptika in Monotherapie

mit Ausnahme von Phenobarbital

und Benzodiazepinen zu keiner

messbaren Einschränkung der Kognition.

Besonders einige der neuen Substanzen

zeigen ein bemerkenswert gutes Wirkungs-

u. Nebenwirkungsprofil. Die gegenwärtige

Kostendiskussion sollte nicht

dazu führen, dass neue effektive und gut

verträgliche Präparate den Patienten vorenthalten

werden.

Schlüsselwörter

Epilepsie, Antiepileptische Medikation,

Nebenwirkungen, Kognition, Kindes- und

Jugendalter

Antiepileptic drug therapy and

cognition

Summary

The treatment with antiepileptic drugs

(AED) and the possible effects on cognition

in patients with epilepsy are important

issues in the process of therapy planning.

A considerable amount of patients complain

about cognitive impairment not only

due to many seizures ore other biological

factors but also due to possible side effects

of specific antiepileptic drugs.

The present review gives a summary of

available data concerning AED therapy

and cognition with special respect to

childhood epilepsies. Due to differences in

study designs, statistical parameters and

test batteries a qualified direct comparison

of these results is not always possible.

With the exception of Phenobarbital

and Benzodiazepines most of the old and

new AED show no objective impairment of

cognitive functions. A tendency towards

better tolerability in new generation substances

and monotherapy regimen is

noticed. The present discussion about cost

effectiveness in medicine should not lead

to a restrictive use of well tolerated and

effective substances in patients with epilepsy.

Keywords

Epilepsy, antiepileptic drug therapy,

AED, side effects, cognition, childhood

Einleitung

Kognition und Epilepsie sind eng

miteinander verbundene Themenkomplexe.

Die Mehrzahl der Patienten mit Epilepsie

(ca. 2/3) ist mental normal entwickelt,

dennoch kann ein langjähriger Krankheitsverlauf

mit häufigen epileptischen

Anfällen besonders bei Patienten mit Temporallappenepilepsien

zu einer negativen

Beeinflussung der kognitiven Fähigkeiten

führen (22). Zudem sind Auswirkungen einer

langjährigen medikamentösen Therapie

mit Antiepileptika (AED) auf die Kognition

eine oft beklagte Nebenwirkung.

Gerade zu der letzten Aussage existiert jedoch

eine sehr heterogene Datenlage.

Seit den 70er Jahren wurden viele Studien

zu diesem Fragekomplex erstellt,

mehrere Metaanalysen (2, 5, 8, 26, 29, 40,

41) kommen übereinstimmend zu dem

Schluss, dass wegen methodischer Unterschiede

eine mangelnde Vergleichbarkeit

der einzelnen Untersuchungen besteht.

Unterschiedliche Faktoren nehmen Einfluss

auf die Kognition (Abb. 1) und sind in

den Untersuchungen nicht durchgehend

standardisiert berücksichtigt: Mono- o.

Polytherapie, Blutspiegel der AED, Interaktionen

mit anderen Medikationen, Anfallsart,

-dauer und -frequenz, Ätiologie,

Alter bei Beginn der Erkrankung, mögliche

strukturelle Hirnläsionen, psychosoziale

Einflüsse, genetische Faktoren u. a. Zudem

wurden in den einzelnen Studien unterschiedliche

Testbatterien benutzt, die

Zeitpunkte der Untersuchungen in Bezug

zur antiepileptischen Medikation differierten

und verschiedene Aspekte der Kognition

wurden abgefragt. Ferner wurden

nur in einem Teil der Studien testpsychologische

Daten erhoben, die objektive

Aussagen über Aufmerksamkeit, Gedächtnis,

Verarbeitungsgeschwindigkeit und Vigilanz

gestatten, während die in den anderen

Untersuchungen benutzten Fragebögen

zu kognitiven Funktionen lediglich

Aussagen zu Vigilanzveränderungen oder

psychischen Alterationen liefern, da offensichtlich

andere kognitive Veränderungen

subjektiv nicht sicher erfasst werden.

Bei häufig kleinen Fallzahlen sind statistische

Auswertungen nur begrenzt möglich.

Idealerweise sollten Studien zu kognitiven

Nebenwirkungen bei antiepileptischer

Medikation als randomisierte, Doppel-

Blind, Placebo-kontrollierte Untersuchungen

an anfallsfreien Epilepsiepatienten im

Steady-state-Zustand einer Monotherapie

an einer großen Patientenzahl durchgeführt

werden. Die existierenden Untersuchungen

erfüllen diese Kriterien jedoch

nicht ausreichend, da sie aus Praktikabilitätsgründen

oft als Absetzstudien unter

Polytherapie durchgeführt werden.

Neben einer guten Anfallskontrolle ist

auch die Lebensqualität ein wichtiger Ver-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 59


Originalien/Übersichten

laufsparameter in der Behandlung von Patienten

mit Epilepsie, die besonders durch

Effekte auf die Kognition negativ beeinflusst

werden kann. Eine möglichst genaue

Kenntnis des behandelnden Arztes

nicht nur über Wirkung, sondern auch Nebenwirkungen

der eingesetzten AED ist

daher für eine optimale Therapieplanung

unerlässlich.

Abb. 1: Verschiedene Einflussfaktoren auf die Kognition bei Patienten mit Epilepsie

(modifiziert nach Kwan und Brodie, 2001)

Alte Antiepileptika

Übereinstimmend herrscht die Meinung,

dass bei den sog. alten Antiepileptika

[Phenobarbital (PB); Valproinsäure

(VPA); Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin

(PHT)] mit Ausnahme von PB eine relativ

gleichwertige und milde kognitive Beeinflussung

besteht, deren Ausmaß etwa in

der Größenordnung von Test- und Retest–

Variabilität liegt.

Zur besseren Vergleichbarkeit teilt eine

Übersichtsarbeit (2) die vorhandenen Untersuchungen

in 3 Kategorien ein: Studien,

die absolute Medikamenteneffekte

messen, d. h. Vergleich vom sog. Drugtreatment-

und Nondrug-Status in denselben

Personen; Studien, die relative Medikamenteneffekte

messen, d. h. Vergleich

der kognitiven Nebenwirkungen eines

Medikamentes zu einem anderen; und

Studien, die dosisabhängige Nebenwirkungen

der AED messen. Selbst unter den

Gesichtspunkten einer solchen Einteilung

zeigen sich heterogene Ergebnisse. Während

in nur einer Studie Beeinträchtigungen

des Kurzzeitgedächtnis als absoluter

Medikamenteneffekt durch PB nachgewiesen

wurden (30), zeigten PHT, CBZ und

60 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2

VPA insgesamt mildere oder keine relevanten

kognitiven Nebenwirkungen. Da

besonders Kinder und ältere Leute anfälliger

für kognitive Nebenwirkungen seien,

wird VPA in einer Untersuchung wegen

geringer kognitiver Effekte bei diesen Patientengruppen

besonders empfohlen

(20). Ein klarer Zusammenhang zwischen

Dosis der AED und dem Ausmaß der kognitiven

Nebenwirkungen konnte bei keinem

der älteren AED eindeutig belegt

werden.

1987 wurde von Vining (41) eine Zusammenfassung

der 2 Jahre zuvor vom

Committee of Drugs of the American Academy

of Pediatrics zusammengestellten

Auswirkungen einzelner AED auf kognitive

Funktionen erstellt. Als Nebenwirkungsprofil

ist für PHT eine Beeinträchtigung

visuomotorischer und problemlösender

Fähigkeiten sowie der Aufmerksamkeitsspanne

beschrieben. CBZ wird

lediglich ein milder negativer Einfluss auf

die Aufgabenverrichtung zugeschrieben,

während VPA als Add-on-Therapie kein

Effekt auf Lernaufgaben nachgewiesen

wurde. PB zeigte eine selektive Beeinträchtigung

des Kurzzeitgedächtnisses

und der Konzentration.

Eine weitere Studie (16) bekräftigte mit

ihren Untersuchungen an Kindern mit Fieberkrämpfen,

die placebokontrolliert mit

PB behandelt wurden, die negativen kognitiven

Auswirkungen der Therapie ohne

einen Langzeitschutz vor weiteren Anfällen

zu bieten. Diese Resultate gipfelten in

der Aussage „Just say no“ bezüglich einer

medikamentösen Therapie mit PB nach

Ergenyl ® chrono 300/500; Ergenyl ® vial

Wirkstoff: Natriumvalproat. Zusammensetzung: Ergenyl ® chrono 300: 1 Retardtabl.

enth.: 200 mg Natriumvalproat u. 87 mg Valproinsäure (entspr. insg.

300 mg Natriumvalproat). Ergenyl ® chrono 500: 1 Retardtabl. enth.: 333 mg

Natriumvalproat u. 145 mg Valproinsäure (entspr. insg. 500 mg Natriumvalproat).

Sonstige Bestandteile: Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses

Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Poly(ethylacrylatmethyl-methacrylat)-Dispersion

30%, Macrogol 6000, Talkum, Titandioxid

(E 171). Ergenyl ® vial: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Durchstechflasche

mit 400 mg Pulver enthält: 400 mg Natriumvalproat (entspr.: 346,8 mg Valproinsäure).

1 Ampulle mit 4 ml Lösungsmittel enthält: 4 ml Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von generalisierten Anfällen

in Form von Absencen, myoklonischen und tonisch-klonischen Anfällen,

fokalen und sekundär generalisierten Anfällen. Zur Kombinationsbehandlung

bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer

Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn

diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis: Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen

Mittel erster Wahl; es sollte nur unter besonderer Vorsicht, nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung

und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

Ergenyl ® vial kann bei Patienten mit einer Epilepsie eingesetzt werden, die bisher

mit oralen Gaben von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln zufrieden stellend

behandelt werden und bei denen die weitere orale Verabreichung vorübergehend

nicht möglich ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen

valproinsäurehaltige Arzneimittel oder sonstige Bestandteile der Arzneimittel,

Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste

schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen

mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei

Geschwistern, hepatischer Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen, Ergenyl ® vial

zusätzlich: insulinabhängiger Diabetes mellitus. Nebenwirkungen: Störungen

der Blutgerinnung und des Blut bildenden und lymphatischen Systems: Häufig:

Thrombozytopenien. Gelegentlich: Leukopenien, die sich oft unter Beibehalten

der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig

zurückbilden. Selten: periphere Ödeme und Blutungen. In Einzelfällen kann eine

Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien,

Panzytopenien oder Anämie führen. Valproinsäure kann zu einer erniedrigten

Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase

der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit

bedingen. Störungen der immunologischen Reaktion: Einzelfälle von Lupus

erythematodes und Vaskulitiden. Allergische Reaktionen wurden berichtet

(s. auch Dermatologische Störungen), metabolische Störungen: Häufig kann

eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der

Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert.

Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten.

In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen. Dosisabhängig

gelegentlich Gewichtszunahme oder -abnahme, erhöhter Appetit oder auch

Appetitlosigkeit. Einzelfälle eines nach Absetzen von valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln reversiblen Fanconi-Syndroms (metabolische Azidose, Phospha-

Nr:

663900020304

Name: Sanofi

turie, Aminoazidurie, Glukosurie) wurden in der Literatur berichtet, der Mechanismus

ist jedoch bis jetzt unklar. Psychiatrische Störungen: Selten: Reizbarkeit,

Hyperaktivität, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung.

Halluzinationen wurden beobachtet. Störungen des zentralen Nervensystems:

Dosisabhängig gelegentlich: Schläfrigkeit, Tremor oder Parästhesien. Selten:

Kopfschmerzen, Spastizität und Ataxie, besonders zu Beginn der Behandlung.

Ebenfalls selten Fälle von Stupor bis hin zum transienten Koma, die zum Teil

mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik

sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die

Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit

Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf. Selten wurde kurz

Größe: 66x297

Farbe: 4c

nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie

beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des

Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel

sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des

Phenobarbitalspiegels beschrieben. In Einzelfällen wurde, vor allem bei höherer

Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch

über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie

Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls

nicht ausreichend geklärt wurde. Einzelfälle von Demenz, vergesellschaftet

mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren.

Über das Auftreten eines reversiblen Parkinson-Syndroms unter Valproinsäure

wurde berichtet. Bei einer Langzeittherapie mit Ergenyl zusammen mit anderen

Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung

(Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit,

Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme

Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Otologische/vestibuläre

Störungen. Über Tinnitus sowie über reversiblen oder irreversiblen

Hörverlust wurde berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit

valproinsäurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist. Störungen im

Gastrointestinaltrakt: Häufig: Diarrhö und selten Hypersalivation, besonders zu

Beginn der Behandlung, sowie Übelkeit und Magenschmerzen, die sich

gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Sehr selten ist über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise

mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Hepatobiliäre Störungen: Selten kommen

dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende)

Leberfunktionsstörungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie

mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich

erhöht. Dermatologische Störungen: Dosisabhängig gelegentlich vorübergehender

Haarausfall. Einzelfälle von Erythema multiforme und allergische

Reaktionen wurden berichtet. Daneben wurden einzelne Ausnahmefälle von

schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale

Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet. Endokrine Störungen: Selten:

Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö. In Einzelfällen: erhöhte Testosteronspiegel

und polyzystische Ovarien. Allgemein: Gelegentlich: Geschmacksstörungen. Bei

Kindern wurde von Enuresis berichtet. Bei intravenöser Anwendung kann Übelkeit

oder Schwindel auftreten, diese Symptome verschwinden jedoch spontan

innerhalb weniger Minuten. Injektionsort Selten: Entzündungen am Injektionsort:

Bei versehentlicher intraarterieller oder perivenöser Applikation ist mit

Gewebeschäden zu rechnen. Handelsformen: Ergenyl ® chrono 300: 50

Retardtabletten (N1), 100 Retardtabletten. (N2), 200 Retardtabletten. (N3), KP.

Ergenyl ® chrono 500: 50 Retardtabletten (N1), 100 Retardtabletten (N2), 200

Retardtabletten (N3), KP. Ergenyl ® vial: 5 Durchstechflaschen mit je 400 mg

Pulver und 5 Ampullen mit je 4 ml Lösungsmittel (N1).

Verschreibungspflichtig. Stand: 3/03

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Und hat Epilepsie.

Mit der richtigen Behandlung können epilepsiekranke Kinder normal

am Leben teilnehmen. Die Entscheidung für Ergenyl ® chrono hilft dabei.

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• Hochwirksam in der Monotherapie

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 61


Originalien/Übersichten

Fieberkrämpfen, wobei neben dem nicht

nachweisbaren schützenden Effekt vor

weiteren Anfällen die negativen kognitiven

Auswirkungen einer solchen Therapie

mit ausschlaggebend für dieses Urteil waren

(17). Eine weitere Autorengruppe (42)

bestätigte in ihrer Vergleichsstudie zwischen

VPA und PB an Kindern mit Epilepsie

das neben gleicher Effektivität auf die

Anfälle insgesamt schlechtere Nebenwirkungsprofil

auf Kognition und Verhalten

unter PB.

Allgemein werden Benzodiazepine u. a.

wegen potentieller kognitiver Nebenwirkungen

nicht als Dauertherapie zur Behandlung

epileptischer Anfälle empfohlen.

Eine Ausnahme stellt Clobazam dar,

das in einer randomisierten Doppel-Blind-

Studie als Monotherapie keine unterschiedlichen

Auswirkungen auf die Kognition

im Vergleich zu Carbamazepin bei

Kindern hatte (6).

Übereinstimmend konnte gezeigt werden,

dass Polytherapien negative Auswirkungen

auf kognitive Funktionen im Vergleich

zu Monotherapien verstärken können,

obwohl bei einzelnen Patienten eine

bessere Anfallskontrolle durch Kombinationstherapien

erzielt werden kann. Durch

Vereinfachung der Therapieregime mittels

Reduktion der Medikamentenzahl sind

diese kognitiven Einschränkungen jedoch

als reversibel beschrieben.

All diese Grundsätze sind im Einzelfall

am Patienten zu überprüfen und bedürfen

möglicherweise einer individuellen Anpassung

zum Erreichen eines optimalen

Behandlungsplans.

Neue Antiepileptika

Mit Einführung neuerer Antiepileptika

(AED) wurde oftmals eine bessere Verträglichkeit

der medikamentösen Therapien

erzielt, die, obwohl noch nicht bei allen

Substanzen so zugelassen, besonders als

Monotherapie zum Tragen kommt.

Im Folgenden wird eine Übersicht über

die neuen, in der pädiatrischen Epileptologie

gebräuchlichen AED in Bezug auf ihre

kognitiven Nebenwirkungen aus der gegenwärtig

vorhandenen Datenlage gegeben.

Dabei ist wie auch bei den „alten

AED“ zu berücksichtigen, dass die einzelnen

Studien wegen unterschiedlicher Designs

nicht uneingeschränkt miteinander

vergleichbar sind und dass aufgrund der

teilweise zeitlich begrenzten Einsetzbarkeit

weniger Langzeiterfahrungen vorliegen.

In mehreren jüngeren Übersichtsarbeiten

sind unterschiedliche neue AED

und ihre kognitiven Effekte zusammengefasst

worden und teilweise mit den Auswirkungen

aus der Gruppe der alten AED

verglichen worden (2, 5, 8, 26, 29).

Lamotrigin (LTG)

Bei bis auf Hautunverträglichkeitsreaktionen,

die durch langsame Eindosierung

weitestgehend vermieden werden können,

insgesamt guter Verträglichkeit dieser

Substanz sind auch die Auswirkungen auf

kognitive Fähigkeiten als günstig beschrieben

(36). Der Wirkmechanismus beruht auf

einer Blockierung spannungsabhängiger

Na-Kanäle. In unterschiedlichen Vergleichsstudien

(3, 33) zeigt LTG weniger

negative kognitive Auswirkungen als VPA

und CBZ. Auch im Vergleich zu anderen

neuen AED zeigt LTG nur minimale kognitive

Effekte (31). Bei nachgewiesener Wirksamkeit

sowohl gegen primär und sekundär

generalisierte als auch fokale Anfälle

schränkt auch das günstige Profil auf kognitive

Effekte eine breite Anwendbarkeit

dieser Substanz im Kindesalter nicht ein.

Oxcarbazepin (OXC)

In unterschiedlichen vergleichenden

Untersuchungen zu alten und neuen AED

konnte dem Keto-Analog von Carbamazepin

bei insgesamt besserer Verträglichkeit

als CBZ (12) keine schlechtere Beeinflussung

kognitiver Fähigkeiten bei erwachsenen

Probanden und Patienten mit neu diagnostizierter

Epilepsie sowohl in Monoals

auch Kombinationstherapien als bei

CBZ selbst nachgewiesen werden (1, 11,

35). Die Anwendung dieser Substanz im

Kindesalter ist bei klinisch guter Wirksamkeit

bereits gut etabliert. Bezüglich kognitiver

Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen fehlen jedoch weitere systematische

Untersuchungen.

Topiramat (TPM)

Ein nachgewiesenes breites Wirkungsspektrum

gegen fokale und generalisierte

Anfälle dieser neueren Substanz ist

möglicherweise durch multiple Wirkmechanismen

(Verstärkung GABA-erger Inhibition,

Modulation spannungsabhängiger

Ca 2+ -Kanäle, Blockierung von spannungsabhängigen

Na + -Kanälen, Glutamat-Rezeptor-Antagonismus)

erklärbar. Wegen

mehrfach berichteter negativer Auswirkungen

besonders auf sprachrelevante und

aufmerksamkeitsbezogene Tests (4, 9, 28,

31, 38) bei Anwendung von TPM liegen

diesbezüglich in der jüngeren Literatur

mehrere Studien vor. Aldenkamp et al. (4)

zeigten in einer Multicenter-Studie, dass

TPM im Vergleich mit VPA als Add-on-Therapie

zu CBZ nur einen insgesamt kleinen

Effekt auf kognitive Leistungen hat und

Veränderungen des sprachbezogenen

Kurzzeitgedächtnisses lediglich in einem

von 10 Subtests signifikant nachweisbar

waren. Diese Untersuchung zeigte wie

auch andere Studien, dass eine langsamere

Eindosierung und eine moderate Zieldosis

mit einer besseren Verträglichkeit bezüglich

kognitiver Beeinflussungen zu korrelieren

scheint. Für das vermehrte Auftreten

kognitiver Verschlechterungen unter einer

TPM-add-on-Therapie sind eventuell auch

hereditäre Faktoren, wie eine Belastung

mit psychiatrischen Erkrankungen, verantwortlich

(25). Durch zugelassene Anwendung

von TPM als Monotherapie auch im

Kindesalter und in niedriger Dosierung angewandt

wird eine bessere Verträglichkeit

u. a. bezüglich kognitiver Nebenwirkungen

erreicht (18). Zu diesem Schluss gelangte

auch eine vergleichende Studie von TPM,

CBZ und VPA an pädiatrischen Patienten

(43), wobei TPM 100 bzw. 200 mg Tagesdosis,

entsprechend durchschnittlich 2,2 bzw.

4,1 mg/kg/Tag, mit CBZ 600 mg Tagesdosis,

entsprechend 12,9 mg/kg/d, und VPA 1250

mg Tagesdosis, entsprechend 24,4 mg/kg/

d, verglichen wurden. Bei mindestens

gleich guter Effektivität auf die Anfälle wie

CBZ und VPA bei Kindern mit neu diagnostizierten

Epilepsien zeigte TPM auch keine

signifikant schlechtere Verträglichkeit inkl.

der kognitiven Leistungen. Einschränkend

sollte erwähnt werden, dass sämtliche Nebenwirkungen,

also auch die kognitiven

Einschränkungen, lediglich über Patienten-

bzw. Elternfragebögen und nicht über

standardisierte Tests erhoben wurden, und

dass CBZ im Vergleich zu VPA relativ niedrig

dosiert wurde. Letztlich bleibt die Frage

nach genauen kognitiven Einschränkungen

von TPM nach der aktuellen Datenlage

noch offen.

Vigabatrin (VGB)

Trotz eines insgesamt positiven Wirkungsprofils

des irreversiblen GABA-

Transaminasen-Hemmers ist der Gebrauch

dieser Substanz seit dem Nachweis von

neurotoxischen Retinaeffekten mit resultierenden

Gesichtsfeldausfällen (24) praktisch

auf BNS-Anfälle beschränkt. Bezüglich

kognitiver Nebenwirkungen zeigen

sowohl große Monotherapiestudien (23)

als auch Add-on-Untersuchungen (13)

eine gute Verträglichkeit und im Vergleich

zu z. B. CBZ bessere Ergebnisse bezüglich

psychomotorischer Geschwindigkeit unter

VGB. Dem empfohlenen Einsatz von VGT

bei BNS-Anfällen besonders im Rahmen

einer tuberösen Sklerose ist aus Sicht

möglicher kognitiver Effekte somit nichts

entgegenzusetzen.

Levetiracetam (LEV)

Dieser Substanz, einem Pyrrolidon-

Acetamid, fehlt derzeit noch die Zulas-

62 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Timox ® 60 mg/ml Suspension, -150 mg, -300 mg, -600 mg Wirkstoff: Oxcarbazepin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1ml Timox ® 60 mg/ml Suspension enthält 60 mg Oxcarbazepin. 1 Filmtablette Timox ® 150 mg / 300 mg / 600 mg enthält 150 mg / 300 mg / 600 mg

Oxcarbazepin. Sonstige Bestandteile: Timox ® 60 mg/ml Suspension: Propyl(4-hydroxybenzoat) (E216), Saccharin-Natrium, Sorbinsäure (E200), Macrogolstearat 400, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218), Mirabellen-Zitronen-Aroma, Ascorbinsäure (E300), mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Propylenglykol, Sorbitol 70%

nichtkristallisierend, gereinigtes Wasser. Ein Bestandteil des Aromas ist Ethanol. Timox ® 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten: hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Crospovidon, Magnesium(sterat, palmitat, oleat), Macrogol 6000, Eisenoxidhydrat (E172), Talkum, Titandioxid (E171).

Anwendungsgebiete: Timox ® wird zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewendet. Timox ® wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegen Oxcarbazepin oder einen der anderen Inhaltsstoffe. Hinweise: Patienten mit oder ohne Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin sollten darüber informiert werden, dass bei Behandlung mit Timox ® Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können. Grundsätzlich sollte Timox ® bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion

abgesetzt werden. Serumnatriumspiegel unter 125 mmol / l wurden beobachtet, sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Therapie erforderlich. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen oder gleichzeitiger Behandlung mit den Natriumspiegel-senkenden Arzneimitteln

oder nichtsteroidalen Antirheumatika sowie im Falle einer Flüssigkeitsretention sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Timox ® klinische Zeichen einer Hyponatriämie

auftreten. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden. Patienten mit Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen sollten sorgfältig überwacht werden. Einzelfälle von Hepatitis wurden berichtet. Bei Verdacht auf Leberschädigung

sollte das Absetzen von Timox ® in Betracht gezogen werden. Bei Behandlung mit Timox ® werden zusätzliche, nicht-hormonale Verhütungsmethoden empfohlen. Die sedativen Wirkungen von Timox ® und Alkohol bei gleichzeitiger Einnahme können sich addieren. Wenige Hinweise,

dass Oxcarbazepin-Gabe während der Schwangerschaft zu Fehlbildungen (z.B. Lippen-Kiefer-Gaumenspalte) führen kann. Notwendigkeit einer Behandlung mit Timox ® während der Schwangerschaft muß sorgfältig gegen das mögliche Risiko fötaler Missbildungen abgewogen

werden, besonders in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft. Hier sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Monotherapie anstreben. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. In den letzten Wochen

der Schwangerschaft und beim Neugeborenen sollte Vitamin K1 gegeben werden. Während der Behandlung mit Timox ® darf nicht gestillt werden. Die körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen können unter Timox ® beeinträchtigt sein.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen, Akne, Alopezie, Exanthem, Hyponatriämie, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie,

Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Verstimmungen, gefühlsmäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. In Einzelfällen: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes,

Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie, Hepatitis, Thrombozytopenie, Angioödem, Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen, Arrhythmien. Dosierung: Erwachsene: Nach individuellem Dosisaufbau

(Dosissteigerung max. 600 mg/Woche) Erhaltungsdosis 600 mg - 2400 mg / Tag; Kinder: Anfangsdosis 8 - 10 mg / kg / Tag, (Dosissteigerung max. 10 mg / kg / Tag / Woche) Erhaltungsdosis ca. 30 - 46 mg / kg / Tag. Tagesdosen auf zwei Einzelgaben verteilen. Weitere Hinweise

siehe Fachinformation. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Timox ® 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten: Originalpackungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Filmtabletten. Kl

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Originalien/Übersichten

sung als Monotherapie und im Kindesalter.

Ihre Wirksamkeit als Add-on-Therapie

ist nachgewiesen (7) und die Effizienz und

Sicherheit bei Partialanfällen im Kindesalter

durch unterschiedliche Studien (19,

39) ebenfalls überprüft. Der Substanzgruppe

der Pyrrolidone gehört auch Piracetam

an, das primär mit dem Ziel einer

Verbesserung der Kognition entwickelt

wurde. Eine Vergleichsstudie zwischen Erwachsenen

und Kindern (21) zeigte für

LEV neben ähnlicher Wirksamkeit bei Anfällen

auch ein günstiges Resultat bezüglich

kognitiver Einbußen (4 bzw. 5 %). Für

LEV existiert bislang nur eine publizierte

Untersuchung zur Kognition (34), die Verbesserungen

der Reaktionszeit und des

verbalen Gedächtnisses unter Therapie

nachweist. Hier wurden jedoch nur 10 Patienten

ohne Kontrollgruppe und nach

nur einer Woche unter LEV untersucht. Indirekte

Hinweise auf verbesserte kognitive

Funktionen unter LEV liefert eine Untersuchung

zur Quality of Life (10), die in einer

Selbsteinschätzung der Patienten unter

der Rubrik „kognitive Funktionen“ signifikante

Verbesserungen unter LEV und unter

Placebo zeigte.

Tiagabin (TGB)

Der Einsatz von TGB im Kindesalter und

somit Erfahrungen über Verträglichkeit

und kognitive Effekte sind relativ gering.

Aus den vorhandenen bereits älteren Studien

geht keine signifikante Beeinflussung

der kognitiven Fähigkeiten der untersuchten

erwachsenen Patienten weder in Monotherapie

noch als Add-on-Therapie

hervor (14, 37).

Gabapentin (GBP)

Im Kindesalter kommt dieser wahrscheinlich

über Verstärkung einer GABAvermittelten

Inhibition und/oder Inaktivierung

von Na-Kanälen wirkenden Substanz

ebenfalls nur eine untergeordnete

Rolle zu. Als Mono- und Add-on-Therapie

bei fokalen Anfällen zugelassen sind keine

gravierenden Nebenwirkungen bekannt.

Auch bezüglich kognitiver Effekte sind in

verschiedenen Studien an erwachsenen

Probanden und Patienten besonders im

Vergleich zu CBZ keine signifikanten Unterschiede

nachgewiesen worden (15, 27,

31, 32).

Diskussion

Funktionen zur Generierung und Verarbeitung

von Wissen, wie z. B. Denkvermögen,

Handlungsplanung und Problemlösungsfähigkeiten,

werden unter dem Begriff

Kognition verstanden. Besonders die

als medikamentenabhängig geltenden

Nebenwirkungen Aufmerksamkeits- und

Konzentrationsstörungen tragen im Kindesalter

bei noch nicht voll automatisierten

Fähigkeiten, wie z. B. Lesen, Rechnen

und Schreiben, zu beeinträchtigten höheren

kognitiven Funktionen bei. Durch Einsatz

altersangepasster Tests und Fragebögen

sind spezifische Beeinträchtigungen

bereits im Kindesalter zuverlässig erfassbar.

Zur sicheren Abgrenzung von medikamentenspezifischer

Verursachung kognitiver

Einbußen ist theoretisch eine Testung

jedes einzelnen Patienten vor Einsatz

eines neuen antiepileptischen Medikaments

zu wünschen, was jedoch in der

Praxis nicht durchführbar ist. Die vorhandenen

Untersuchungen können besonders

durch die unterschiedlichen Studiendesigns

keine endgültige und eindeutige

Vorhersage bezüglich kognitiver Effekte

einzelner AED geben. Zusammenfassend

bleibt jedoch festzustellen, dass mit Ausnahme

von Phenabarbital und hochdosiertem

Topiramat ein insgesamt günstiges

Profil bezüglich kognitiver Einbußen

der anderen alten und neuen AED besteht.

Trotz der bekannten Nebenwirkungen

bleibt Phenobarbital besonders durch sein

breites Wirkungsspektrum im Säuglingsalter

eine unverzichtbare Substanz. Zurückhaltung

ist bei dem Einsatz als Prophylaxe

bei Fieberkrämpfen und in Kombination

mit anderen AED bei älteren Kindern und

Jugendlichen geboten. Die neuere Substanz

Topiramat hat in hohen Dosierungen

mögliche kognitive Beeinträchtigungen

bei einem Teil der Patienten. Besonders die

Zulassung als Monotherapie auch im Kindesalter

und seine ebenfalls unbestrittene

Wirksamkeit sowohl bei fokalen als auch

generalisierten Anfällen sowie eine deutlich

bessere Verträglichkeit bei langsamerer

Eindosierung und als Monotherapie

machen diese Substanz jedoch ebenfalls

zu einem in der pädiatrischen Epileptologie

wichtigen Medikament. Die Frage nach

der günstigsten Dosis-Wirkungs-/Nebenwirkungs-Relation

von Topiramat ist

weiterhin Gegenstand aktueller Untersuchungen.

Insgesamt kann zu einem breiteren

Nutzen der neuen Antiepileptika ermutigt

werden. Die oft angeführten höheren Kosten

dürfen hier nicht als Gegenargument

gelten. Wichtiger sollte vielmehr eine optimale

Planung zur individuell besten Verträglichkeit

und Wirksamkeit der antiepileptischen

Therapie für den einzelnen Patienten

sein.

In diesem Zusammenhang sollten die

Möglichkeiten alternativer Therapieversuche

bei Epilepsien, wie Vagusnervstimulation

oder ein epilepsiechirurgischer Eingriff,

nicht unerwähnt bleiben. Die mögliche

Entscheidung zu einer dieser Therapieformen

sollte bei Nachweis einer medikamentös

schwierig zu behandelnden Epilepsie

frühzeitig und kompetent abgewogen

werden, nicht zuletzt auch vor dem

Hintergrund einer möglichst geringen Beeinträchtigung

kognitiver Funktionen des

einzelnen Patienten.

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Zitierweise dieses Beitrags:

Neuropaediatrie 3: 59-64 (2004)

Dr. med. Bernd Kruse

Abteilung Neuropädiatrie und

Sozialpädiatrie

Zentrum für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin

Justus-Liebig-Universität Giessen

Feulgenstraße 12

D- 35385 Giessen

Bernd.Kruse@paediat.med.unigiessen.de

Assistentenkongress

Weiterbildungsveranstaltung

des Berufsverbandes der Kinderund

Jugendärzte e. V.

17. und 18. April 2004 · Bonn

Wissenschaftliche Leitung:

Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Nentwich · Zwickau

Veranstalter:

Mielenforster Str. 2 · 51069 Bonn

Referenten:

Prof. Dr. med. Dietrich Abeck

Prof. Dr. med. Siegwart Bigl

Dr. med. Uwe Büsching

Priv.-Doz. Dr. med. Dietlind Friedrich

Dr. med. Wolfram Hartmann

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Dr. med. Hermann-Josef Kahl

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Dr. med. Gunhild Kilian-Kornell

Dr. med. Ursel Lindlbauer-Eisenach

Dr. jur. Karl-Heinz Möller

Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Nentwich

Dipl.-Med. Mike Poßner

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Dr. med. Birgit Schmidt-Lachenmann

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Organisation/Information:

Schmidt-Römhild Kongressgesellschaft mbH

23547 Lübeck

Telefon: 04 51/70 31-2 04 · Fax: 04 51/70 31-2 14

e-Mail: hansisches-verlagskontor@t-online.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 65


Originalien/Übersichten

Eine neue Technik der Hemisphärotomie –

Postoperative Ergebnisse bei Kindern und

Jugendlichen mit pharmakoresistenter

Epilepsie

T. KRAL, H. CLUSMANN, R. SASSEN 1 , S. KUCZATY 1 , H. URBACH 2 , J. SCHRAMM

Klinik für Neurochirurgie, Klinik für Epileptologie 1 ,

Neuroradiologische Abteilung 2 der Radiologischen Klinik, Universitätsklinikum Bonn

Zusammenfassung

Mit einer Hemisphärektomie können

Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie

und einer vorbestehenden Halbseitenlähmung

behandelt werden, wenn die

iktale Aktivität ausschließlich nur in einer

strukturell veränderten Hirnhemisphäre

generiert wird. Als strukturelle Veränderungen

liegen Porenzephalien meist nach

prä- oder postnataler Blutung, Malformationen

wie die Hemimegalenzephalie,

multifokale Dysplasie, Sturge-Weber-Erkrankungen

oder eine Rasmussen-Enzephalitis

vor. Die anatomische Hemisphärektomie

war mit einer hohen postoperativen

Morbidität und Mortalität verbunden,

was zu einer schlechten Anfallskontrolle

und Lebensqualität führte und die Anwendbarkeit

einschränkte. Die Weiterentwicklung

von der ablativen anatomischen

Hemisphärektomie zu einer funktionellen

Hemisphärektomie bzw. Hemisphärotomie

konnte diese Komplikationen deutlich reduzieren.

Die gute postoperative Anfallskontrolle

geht mit einer guten Chance auf

eine verbesserte psychomotorische Entwicklung

einher.

Schlüsselwörter

Hemisphärektomie, Hemisphärotomie,

Pharmakoresistenz, Epilepsie, Kinder, Jugendliche

A new technique of hemispherotomy:

Outcome after epilepsy

surgery in children and adolescents

Summary

Hemispherectomy has been performed

in the treatment of drug resistant epilepsy

associated with preexisting hemiparesis

and ictal activity exclusively of one hemisphere

with structural abnormality. This

abnormality can be a porencephaly after

pre- or postnatal hemorrhage, malformations

like hemimegalencephaly, multifocal

dysplasia, Sturge Weber disease or Rasmussen

encephalitis in most cases. In the

era of anatomic hemispherectomy the

high rate of postoperative morbidity and

mortality was associated with a failure to

offer improvement in seizure outcome

and quality of live. The modification of the

surgical procedure from ablative anatomic

hemispherectomy to a functional hemispherectomy,

i.e. hemispherotomy, largely

abolished these complications. Seizure

outcome was impressive and positive effects

on psychomotoric development were

observed.

Keywords

hemispherectomy, hemispherotomy,

drug resistance, epilepsy, children, adolescents

Einleitung

Durch die Weiterentwicklung der prächirurgischen

Abklärung [8] und weniger

invasiver mikrochirurgischer Operationstechniken

konnte in den letzten 20 Jahren

die Epilepsiechirurgie als eine sichere und

erfolgreiche Behandlung pharmakoresistenter

Epilepsie wieder aufleben. Die Indikation

für eine Hemisphärektomie oder

Hemisphärotomie wird durch eine pharmakoresistente

Epilepsie gegeben, die

meist bei Kindern und Jugendlichen ausschließlich

aus einer geschädigten Hirnhemisphäre

generiert wird und mit einer

korrespondierenden Halbseitenlähmung

und Hemianopsie einhergeht. Häufige Läsionen

der erkrankten Hemisphäre sind

zystische Defektzustände nach prä- oder

postnataler intrazerebraler Blutung, Entwicklungsstörungen

wie Hemimegalenzephalie,

multifokale Dysplasien oder die

Sturge-Weber-Erkrankung und die Rasmussen-Enzephalitis.

Die Schädigung bzw.

Entwicklungsstörung einer Hemisphäre

prä- oder postnatal geht neben der Entwicklung

einer pharmakoresistenten Epilepsie

mit Entwicklungsverzögerung auch

mit einem Funktionstransfer zur gesunden

Hemisphäre einher.

Zur epilepsiechirurgischen Behandlung

dieser Patienten hatte man zuerst die ablative

Methode der Hemisphärektomie

entwickelt, unter Belassung der Basalganglien

und des Inselkortex. Erstmals von

McKenzie und Krynauw beschrieben [9,

13], war diese anatomische Entfernung

der erkrankten Hemisphäre aufgrund der

Größe des Eingriffs, d. h. der Kraniotomie

und der entstandenen großen Resektionshöhle

mit einer operativen Mortalitätsrate

von 5-6 %, einer Komplikationsrate bis zu

10 % und einer späten Mortalität aufgrund

rezidivierender Blutungen und Hämosiderose

von bis zu 30 % verbunden [1,

5, 6, 20]. Mit der Entwicklung funktioneller

Resektionstechniken [14] wurde das

Risiko für eine spätere Hämosiderose und

Hydrocephalus bereits signifikant gesenkt.

Diese Fortschritte haben für die häufig bei

Säuglingen und Kleinkindern angewandte

Operationsmethode besondere Bedeutung

[15]. Um die operative Gewebeläsion und

damit den intraoperativen Blutverlust,

den Resektionsdefekt, die Operationszeit

und Komplikationsrate weiter zu reduzieren

und Anfallsfreiheit zu erreichen, wurde

der Anteil der „ablativen“ Resektion

immer weiter zugunsten der „funktionellen“

Diskonnektion verkleinert und zur

Hemisphärotomie oder funktionellen Hemisphärektomie

von einigen epilepsiechirurgischen

Zentren weiterentwickelt. Das

Prinzip der funktionellen Hemisphärektomie

besteht in einer mikrochirurgischen

Durchtrennung der Strukturen wie z. B.

66 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Originalien/Übersichten

des Corpus callosum, welche die iktale Aktivität

aus der erkrankten Hemisphäre

nach distal oder zur kontralateralen Hemisphäre

leiten. Im Vergleich zu den früher

angewandten ablativen Methoden bleibt

so die iktal aktive Hemisphäre morphologisch

erhalten, wird jedoch funktionell

vom übrigen Gehirn isoliert. Dadurch wird

der Resektionsdefekt deutlich verkleinert,

wodurch die intra- und postoperative

Komplikationsrate signifikant gesenkt

werden konnte [3, 16-19].

Wir möchten in dieser retrospektiven

Arbeit die Erfahrungen und Ergebnisse mit

der Hemisphärotomie unter der besonderen

Berücksichtigung verschiedener Pathologien

bei Kindern und Jugendlichen

darstellen. Ergebnisse eines kleineren Kollektives

wurden bereits in früheren Publikationen

dargestellt [13-15].

Patienten und Methoden

Seit 1988 wurden 63 Kinder und Jugendliche

(weiblich: n = 30, männlich: n =

33) mit einem mittleren Alter von 7,5 Jahren

(0,4 bis 17,8 Jahre) epilepsiechirurgisch

mit einer Hemisphärektomie/Hemisphärotomie

behandelt. Der Anfallsbeginn

lag bei den meisten Patienten mit 2,2 Jahren

(0,1 bis 9 Jahre) im Säuglings- und

Kleinkindesalter. Alle Patienten wurden

neurologisch, neuroradiologisch, neurophysiologisch

und neuropsychologisch

nach einem standardisierten Algorithmus

prächirurgisch abgeklärt. Aufgrund des

Alters oder der psychomotorischen Retardierung

war eine neuropsychologische

Evaluation und die exakte Zuordnung der

Anfallssemiologie nicht immer möglich

[8]. Pharmakoresistente Anfälle, die ausschließlich

von der geschädigten Hemisphäre

generiert wurden, waren das wichtigste

Einschlusskriterium für die Indikation

zur epilepsiechirurgischen Behandlung.

Von der zeitlichen Definition der Pharmakoresistenz

mit 2 Jahren im Erwachsenenalter

wurde bei Patienten abgewichen, die

schon früh eine Epilepsie und Entwicklungsverzögerung

entwickelten und eine

geschädigte Hirnhemisphäre mit epileptologisch

ungünstiger Prognose hatten. Eine

Halbseitenlähmung und eine Hemianopsie

fanden sich bei allen Patienten. Die Ausprägung

einer Sprachstörung bzw.

Sprachentwicklungsstörung hing von der

Schädigung und Dominanz der betroffenen

Hemisphäre ab. Außerdem spielt bei

den Fällen mit frühkindlicher Schädigung

der bisher abgelaufene Funktionstransfer

für die Ausprägung der Halbseitenlähmung

und Sprachstörung eine bedeutende

Rolle. Dieser kann durch den Schweregrad

der Epilepsie und das Alter der Patienten

zum Zeitpunkt der Schädigung und

erfolgreichen Therapie deutlich positiv beeinflusst

werden, weshalb die Indikation

zur epilepsiechirurgischen Behandlung

früh gestellt wurde.

Die Wahl der Hemisphärektomietechnik

richtete sich nach der in der präoperativen

Abklärung vermuteten Pathologie.

Die transsylvische transventrikuläre „Keyhole“

Technik wurde dann eingesetzt,

wenn ein vergrößertes Ventrikelsystem

und erweiterte Sulci wie bei Residualzuständen

nach einer prä- oder postnatalen

Blutung mit daraus resultierenden porenzephalen

Zysten einer Hemisphäre vorlagen.

Nach einer kleinen Kraniotomie (4 x

4-5 cm) erfolgte die Amygdalohippokampektomie

über einen transsylvischen Zugang

und die anschließende Diskonnektion

der Hemisphäre über das Ventrikelsystem

vom Temporal- zum Vorderhorn (Abb.

1 a). Der Übergang von Falx zum Tentorium

hilft als temporooccipitale Landmarke

für eine komplette Diskonnektion und die

Arachnoidea sowie die Aa. pericallosae als

Landmarken bei der vom Seitenventrikel

durchgeführten Diskonnektion des Corpus

callosum. Im frontobasalen Abschnitt

dient die A. cerebri ant. als wichtige

Leitstruktur zur kompletten Diskonnektion

der basalen Abschnitte des Frontallappens.

Die Kortikektomie der Insel schließt

diese Operation ab [17]. Die perisylvische

transkortikale funktionelle Hemisphärektomie

wurde in dieser Serie vor allem vor

Abb. 1: In der postoperativen

seitlichen Röntgenaufnahme

wird die zur Sylvischen Fissur

parallel verlaufende Trepanation

sichtbar, die für ein Kind mit

einer pharmakoresistenten Epilepsie

bei Hemimegalenzephalie

(a, oben) etwas größer sein muss

als bei einer zystisch konfigurierten

atrophen Hemisphäre

nach einer perinatalen Ischämie

(a, unten). Das postoperative

MRT zeigt die komplette Deafferentierung

der zystisch konfigurierten

atrophen Hemisphäre

mit der „Keyhole“ -Technik in

axialer (b) und coronarer (c)

Schichtung. Zusätzlich erfolgte

eine Kortikektomie der Insel.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 67


Originalien/Übersichten

der Entwicklung der transsylvischen

„Keyhole“ Technik bei

gleichen morphologischen

Voraussetzungen, d.h bei Patienten

mit vergrößertem

Venktrikelsystem und oft atrophischer

Hemisphäre eingesetzt.

Über eine größere Trepanation

wird ein Zugang zur

periinsulären Region geschaffen

und nach Resektion des

frontalen Operkulums der Seitenventrikel

eröffnet, um eine

Diskonnektion am Corpus callosum

zu ermöglichen. Nach

Resektion des temporalen

Operkulums erhält man einen

Zugang zum Temporalhorn

des Seitenventrikels und damit

zu den temporomesialen

Strukturen [15].

In Fällen mit einem engen

Ventrikelsystem, insbesondere

bei der Hemimegalenzephalie

(Abb. 2), wurde eine etwas

größere Trepanation gewählt

(Abb. 1 a). Um einen ausreichenden

Zugang zum Sulcus

centralis der Insel und dem

Ventrikelsystem für die Hemisphärotomie

zu erhalten,

beginnt man mit einer 2/3-

Resektion des Temporallappens

und einer Resektion des

frontalen Operkulums. Hiermit

wird außerdem ein Reserveraum für

die zum postoperativen Ödem neigende

hemimegale Hemisphäre geschaffen [15].

Alle Resektate wurden nach einem standardisierten

Protokoll neuropathologisch

untersucht [21]. Während der postoperativen

Phase entwickelten die Patienten

nach einer Hemisphärotomie typischerweise

für 7 bis 12 Tage erhöhte Körpertemperaturen,

meist ohne Zeichen einer

Infektion. Die im Verlauf langsam abfallenden

Temperaturen entstehen wahrscheinlich

aufgrund einer im Vergleich zu

anderen cerebralen Eingriffen ausgeprägteren

Affektion des Liquors mit Blut und

Zelldetritus, im Sinne einer chemischen

meningealen Reizung.

Noch während des stationären Aufenthaltes

wurde bei allen Patienten mit einer

postoperativen Kernspintomographie

(MRT) die vollständige Diskonnektion der

Hemisphäre überprüft.

Bei einem unauffälligem postoperativen

Verlauf wurden die Patienten nach 3,

6 und 12 Monaten und dann jährlich in

einer Kontrolluntersuchung von einem

Neuropädiater beurteilt.

Die Anfallssituation wurde entsprechend

einer modifizierten Engel-Klassifikation

eingestuft:

68 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2

Abb. 2: Das präoperative coronare MRT zeigt eine vergrößerte Hemisphäre

bei einer rechtsseitigen Hemimegalenzephalie.

Klasse I: anfallsfrei bzw. nur Auren oder

provozierte Anfälle nach Absetzen der

Antiepileptika,

Klasse II: bis zu zwei Anfällen pro Jahr,

Klasse III: Verminderung der Anfallshäufigkeit

um mehr als 75 % und

Klasse IV: Verminderung der Anfallshäufigkeit

um weniger als 75 % [4].

Mit einer Umstellung der Antiepileptika

auf eine Monotherapie wurde bei Anfallsfreiheit

3 Monate postoperativ begonnen.

Wenn der Patient über zwei Jahre

nach der Operation anfallsfrei war, wurde

auch die Monotherapie mit langsamer Dosisreduktion

beendet. Neben der Anfallssituation

wurde die psychomotorische Entwicklung

mittels neuropsychologischer

Testungen beurteilt [10, 11].

Ergebnisse

Die 63 Patienten dieser Studie hatten

eine mittlere Anfallsdauer von 5,4 Jahren

(von 0,4 bis 9 Jahre). Die meisten litten an

komplex partiellen Anfällen (54 %) neben

Grand mal Anfällen (22 %), einfach partiellen

Anfällen (17 %), tonisch klonischen

Anfällen (11 %), Myoklonien (11 %), BNS-

Anfällen (10 %) und Epilepsia partialis

contiua (5 %).

Alle Patienten waren psychomotorisch

retardiert. Eine

präoperative neuropsychologische

Testung war nur bei 12

Patienten dieser Studie möglich.

In den präoperativen

MRT-Aufnahmen wurden am

häufigsten porenzephale Zysten

(n = 33) meist als Folge einer

prä- oder postnatalen Blutung,

gefunden. Die Verdachts-diagnose

einer auf die

iktal aktive Hemisphäre begrenzten

Enzephalitis (n = 8,

davon Rasmussen n = 6), Sturge-Weber

Malformation (n =

5), Hemimegalenzephalie (n =

9), Hemiathrophie nach postnataler

Enzephalitis (n = 2)

oder Myelinisierungsstörung

(n = 1) und multifokaler Dysplasie

(n = 5) wurde gestellt.

Die Größe und Lage der Trepanation

richtete sich nach den

durch die Pathologie vorgegebenen

morphologischen Verhältnissen.

Die funktionelle

Hemisphärektomie erfolgte in

Abhängigkeit von den morphologischen

Voraussetzungen

über einen transsylvischen

„Keyhole“ (n = 37) oder einen

transkortikalen Zugang (n =

10). Der von Rasmussen beschriebene

Zugang [14] mit einer

größeren Trepanation und Resektion

der Zentralregion wurde noch bei 14 Patienten

in den ersten Jahren vor Entwicklung

der „Keyhole“-Technik angewendet.

In 2 Fällen entschied man sich aufgrund

der präoperativ nachgewiesen Eloquenz

der erkrankten Hemisphäre zu einer inkompletten

Hemisphärektomie unter Belassung

der Zentralregion.

Ein Patient mit einer Hemimegalenzephalie

verstarb am 5. postoperativen Tag

in der frühen postoperativen Phase und

ein weiterer durch einem Status epilepticus

4 Monate postoperativ. 3 Patienten

entwickelten eine Meningitis und 2 ein Liquorkissen,

beides heilte folgenlos nach

konservativer Behandlung aus. Ein postoperativer

Hydrozephalus wurde bei 3 Patienten

mit einem ventrikuloperitonealen

Shuntsystem versorgt.

Bei der histologischen Untersuchung

des resezierten Gewebes wurde der bildmorphologische

Befund meistens bestätigt.

In 2 Fällen mit porenzephaler Zyste

wurden zusätzlich dysplastische Veränderungen

gefunden. Das frühe postoperative

MRT der ersten mit der „Keyhole“-Technik

operierten Patienten zeigte in 2 Fällen

eine inkomplette frontobasale Diskonnektion,

was nach Modifikation der frontalen


Originalien/Übersichten

Dissektionstechnik nicht mehr beobachtet

wurde [7].

Eine postoperative Kontrolluntersuchung

war bei 3 Patienten bis jetzt nicht

möglich. Bei den übrigen 60 Patienten lag

die mittlere Beobachtungsdauer bei 69

Monaten (von 3–167 Monaten, median:

56,6 Monate). 45 Patienten (78 %) waren

anfallsfrei (Klasse I) oder hatten weniger

als 2 Anfälle im Jahr (Klasse II). Patienten

mit einer zystisch veränderten Hemisphäre

nach prä- oder postnataler Blutung

oder mit einer Sturge-Weber-Malformation

erreichten mit 91 % und 100 % am

häufigsten die Klassen I und II. In der

Gruppe mit Hemimegalenzephalie wurden

dagegen nur 56 % anfallsfrei.

Die psychomotorische Entwicklung

verbesserte sich bei 30 Patienten (50 %)

und war bei 5 Patienten (8 %) unverändert.

Die Ergebnisse der neuropsychologischen

Testung bei 12 Patienten verbesserten

sich in 58 %.

Diskussion

Bei einem großer Anteil der Patienten

mit zystisch veränderten Hemisphären

kann mit der neuen „Keyhole“ Technik

über eine kleine Trepanation und den

transsylvischen Zugang die vollständige

Dissektion der Hemisphäre erreicht werden.

Bei über 90 % der Patienten kann damit

eine Anfallsfreiheit bzw. gute Anfallskontrolle

(Klasse I und II ) erreicht werden.

Außerdem geht diese weniger invasive

Technik mit einer kürzeren Operationszeit

und einer Senkung des intraoperativen

Blutverlustes einher, so dass die Notwendigkeit

einer Bluttransfusion von 58 % bei

der Operationstechnik nach Rasmussen

mit einer größeren Trepanation und Resektion

der Zentralregion auf 15 % gesenkt

werden konnte [14; 16]. Auch wenn

Missbildungen, wie die Hemimegalenzephalie,

oder multifokale Dysplasien vorliegen,

muss die Trepanation und der Zugang

nur unwesentlich vergrößert werden.

Hierdurch können zusätzlich perioperative

Probleme, wie Gerinnungsstörungen, die

nach zu großem Blutverlust auftreten,

vermieden werden.

Die postoperative Morbidität und Mortalität

mit bis zu 30 % bei der früher angewandten

ablativen Hemisphärektomietechniken

[1, 5, 6, 20] wurde so mit der

funktionellen „Keyhole“-Hemisphärektomie-

bzw. Hemisphärotomie-Technik

deutlich gesenkt. Dies erklärt sich am

ehesten durch eine Verkleinerung der Resektions-

bzw. Transsektionsflächen, die

bei der neuen „ Keyhole“-Technik mit einem

verminderten Risiko der Verletzung

des Sinus sagittalis superior, Pacchionischer

Granulationen und Brückenvenen

einhergeht [17]. Auch für die von anderen

modifizierten Hemisphärektomietechniken

wurden diese Vorteile beschrieben [3,

18, 19]. Im Vergleich zu der heute auch

noch eingesetzten Hemidekortikation bietet

die „Keyhole“-Hemisphärektomietechnik

insbesondere bei der Hemimegalenzephalie

eine bessere anatomische Orientierung

anhand der anatomischen Landmarken,

was für eine komplette Diskonnektion

bedeutend ist, die mit einer postoperativen

Anfallsfreiheit von 56 % verbunden

war und zusätzlich eine geringere Komplikationsrate

durch eine kleinere Wundfläche

und weniger Blutverlust [7].

Bei postoperativ auftretenden Anfällen

ist die Semiologie entscheidend, um festzulegen,

ob die iktale Aktivität von der gesunden

Hemisphäre ausgeht oder eine inkomplette

Hemisphärotomie zu persistierenden

Anfällen führt. Letzteres wird

bereits routinemäßig in der frühen postoperativen

Phase durch eine Kernspintomographie

untersucht. Für die postoperative

Anfallsfreiheit scheinen jedoch die

pathologischen Veränderungen bedeutender

zu sein als das chirurgische Verfahren.

In der Gruppe mit Dysplasien und Hemimegalenzephalie

war die postoperative

Anfallsfreiheit, wie auch in einer anderen

Studien [2, 7, 12, 22] geringer als bei einem

zystischen Residualzustand nach präoder

postnataler Blutung oder der Sturge-

Weber-Erkrankung.

Zusammenfassend führt die Weiterentwicklung

der Hemisphärektomie von einer

ablativen zu einer funktionellen „Keyhole“-Methode,

d. h. der Hemisphärotomie,

zur epilepsiechirurgischen Behandlung

von Kindern und Jugendlichen mit

pharmakoresistenter Epilepsie zu einer sicheren

und erfolgreichen Therapie im Hinblick

auf Anfallskontrolle und psychomotorische

Entwicklung.

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epilepsy surgery in children and adolescents. Ann

Neurol. 44: 740-8.

Zitierweise dieses Beitrags:

Neuropaediatrie 3: 65-68 (2004)

Dr. med. Thomas Kral

Neurochirurgische Universitätsklinik

Sigmund-Freud-Strasse 25

D-53105 Bonn

Thomas.Kral@ukb.uni-bonn.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 69


Mitteilungen

Forschung

Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V.

Desitin-Jungforscherpreis 2005

1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten

der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie,

die einen unmittelbaren Bezug zu klinischen Problemen

aufweisen.

Förderer ist ausschließlich die Firma

Desitin-Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg.

2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei die

Forschungsarbeit auch im Ausland abgeschlossen sein

kann. Bei den Bewerbern/Bewerberinnen muss zumindest

ein/e Co-Autor/in Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e. V. sein. Der/Die Bewerber/Bewerberin

darf zum Stichtag der Einrechung das 36. Lebensjahr

noch nicht erreicht haben.

3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.

4. Das Gutachergremium besteht aus dem Tagungs-Präsidenten

(Herrn Prof. Dr. Dieter Wenzel, Erlangen), dem Tagungs-

Präsidenten 2006 (Herrn Prof. Dr. Dieter Karch, Maulbronn)

und der Tagungs-Präsidentin 2004 (Frau PD Dr. Maja Steinlin,

Bern) der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V., Frau

Prof. Dr. med. Sylvia Stöckler-Ipsiroglu (Wien), Herrn Prof.

Dr. med. Eugen Boltshauser (Zürich) und Herrn Prof. Dr.

med. Christoph Hübner (Berlin) als stimmberechtigten Mitgliedern.

Daneben nimmt an der Beratung ein Mitarbeiter des Unternehmens

Desitin-Arzneimittel GmbH, Hamburg, als beratendes

Mitglied teil.

Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit. Bei

keiner einfachen Stimmenmehrheit trifft der Präsident die

Letztentscheidung.

Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe

des Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus seiner eigenen

Klinik stammt.

Der Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. für

2005 fungiert dabei - unabhängig davon, ob er stimmberechtigtes

Mitglied des Gutachtergremiums ist - als Koordinator.

5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis von

EUR 5.000,- (in Worten: Fünf-tausend) und prämiert Arbeiten

zur oben genannten Thematik. Der Preis kann nicht geteilt

werden.

6. Bewerber reichen 7 Exem-plare des Manuskriptes ihrer Arbeit

oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit

in deutscher oder englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem

Werdegang und Publikationsverzeichnis

bis zum Stichtag 15. September 2004 bei dem Präsidenten

der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V., Herrn Prof. Dr.

med. Dieter Wenzel, Universitäts-Kinderklinik, Abteilung

Neuropädiatrie, Loschgestraße 15, 91054 Erlangen, ein.

Antragsfähig sind Arbeiten, die in den letzten drei Jahren in

einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht wurden

oder zum Zeitpunkt der Einreichung zur Veröffentlichung

angenommen sind.

Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit einreichen.

7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.

8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/die

Preisträger/in erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4 Monaten

nach Ende der Einreichungsfrist.

9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung

der 31. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e. V. in Erlangen durch den Tagungspräsidenten und einem

Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH,

Hamburg verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/des Preisträgers

über die Inhalte ihrer/seiner prämierten Arbeit ist

dafür notwendige Voraussetzung.

10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/des

Preisträgers für den Preisvortrag kann die Preisvergabe

ausgesetzt werden.

11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.

12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Bisherige Preisträger:

2001 Dr. med. Jörg Klepper, Univ.-Kinderklinik Essen

Autosomal dominant transmission of GLUT1-

deficiency.

2002 Dr. med. Stefan Kölker, Univ.-Kinderklinik Heidelberg

Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity

following induction of astrocytic iNOS in neonatal rat

hippocampal cultures.

2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt, Univ.-Kinderklinik,

Tübingen

Two types of ipsilateral reorganization in congenital

hemiparesis. A TMS and fMRI study.

2004 Dr. med. Katja Grohmann, Klinik für Pädiatrie mit

SP Neurologie, Charité, Campus Virchow-Klinikum,

Berlin, und Institut für Neurobiologie, Universität

Würzburg

Infantile spinal muscular atrophy with respiratory

distress Type 1 (SMARD1).

Verbände

Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V.

70 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2

Neue Leitlinie „Ketogene Diät“

Die ketogene Diät, eine fettreiche, kohlenhydratarme Diät zur

Behandlung pharmakoresistenter Epilepsien im Kindesalter sowie

des Pyruvat-Dehydrogenase-Mangels und des GLUT1-Defektes,

hat in den letzten Jahren zunehmend Beachtung gefunden. Die

Arbeitsgruppe „ketogene Diät“ hat nun eine Leitlinie zu Indikation

und Durchführung der ketogenen Diät im Kindesalter erstellt,

um diese Therapie auf der Grundlage einheitlicher Empfehlungen

zu standardisieren. Diese wurde vom Vorstand der Gesellschaft

für Neuropädiatrie verabschiedet und ist nun auf der Homepage

(www.neuropaediatrie.com, home, „Neu!“) verfügbar.

PD Dr. med. Jörg Klepper, Essen


Industrie

Was ist Epivista

Mitteilungen

Epivista© - Elektronischer

Behandlungskalender Epilepsie

jetzt online

Seit Ende Januar 2004 steht

der „Elektronische Behandlungskalender

Epilepsie“ (www.

epivista.de) als Version 4.0 für

Patienten und Ärzte zum direkten

Einstieg über das Internet

zur Verfügung. Das Projekt

wurde von Prof. Dr. Günter Rabending

und Prof. Dr. Uwe Runge

(beide Greifswald) initiiert,

von der Desitin- Arzneimittel

GmbH (Hamburg) seit 1998 finanziell

und logistisch unterstützt

und von der Dr. Heydenreich

GmbH (Greifswald) technisch

umgesetzt.

Der elektronische Behandlungskalender

dient der systematischen

Dokumentation des

Krankheitsverlaufs von Epilepsie-Erkrankungen

und stützt

sich auf die Erfahrung von 3

offline-PC-Versionen mit ca.

2.500 Anwendern. Die Nutzung

des Internets stellt eine große

technische Herausforderung

dar, insbesondere die Wahrung

aller Aspekte des Patientendatenschutzes.

Die Dokumentationen

werden durch die Patienten

selbst verwaltet. Alle Daten

werden verschlüsselt übertragen,

unter Pseudonymen abgelegt

und außerdem bei der

Speicherung durch individuelle

Schlüssel gesichert, so dass niemand

außer den Eigentümern

in der Lage ist, die Daten zu lesen.

Patient und Arzt haben die

Möglichkeit, die Dokumentation

gemeinsam fortzuschreiben.

Dazu ist einmalig die Einrichtung

einer Datenaustauschverbindung

erforderlich,

die jederzeit wieder unterbrochen

werden kann.

Das Programm umfasst eine

Vielzahl von Funktionalitäten,

die eine komplette Dokumentation

des Erkrankungsverlaufes

ermöglichen. Für Einsteiger

besteht die Möglichkeit,

zunächst ausschließlich auf

die Basisfunktionen von Epivista

zuzugreifen, dies sind die

Dokumentation der Anfälle

und der Medikamenteneinnahme.

Eine Freischaltung aller

weiteren Menüpunkte ist

jederzeit möglich.

Epivista bietet eine Reihe

ausführlicher Hilfefunktionen.

Diese sind zum einem direkt bei

Bearbeitung des entsprechenden

Menüpunktes verfügbar

und zum anderen unter der

Rubrik „häufige Fragen“ übersichtlich

zusammengefasst. Als

lebendige nutzerorientierte Ergänzung

hierzu bietet Epivista

ein Anwenderforum, dass den

Epivista-Anwendern die Chance

bietet, von den Erfahrungen

anderer zu profitieren und im

Gegenzug neuen Anwendern

die eigenen Erfahrungen zu

berichten.

Epivista stellt eine umfassende

und heute einzigartige

Basis für die Entwicklung eines

Disease-Management-Programmes

in der Indikation Epilepsie

dar. Die Dokumentation

der Therapie in Kombination

mit der grafischen Datenauswertung

unter Nutzung moderner

Internet-Technologie ist

ein hervorragendes Tool für die

Qualitätssicherung in der Epilepsie-Therapie.

Die Nutzung des Programms

ist kostenlos. In Kürze wird das

Internet-Angebot durch eine

englischsprachige Version von

Epivista abgerundet.

Weitere Informationen zum

Programm finden Sie auch unter

den folgenden Links:

www.drheydenreich.de

(ehealth-Pro-

www.dimdi.de

jekte)

www.desitin.de

(Relaunch am 26.Januar

2004!)

www.epinews.de

www.neuronews.de

Epivista ist ein elektronischer

Behandlungskalender

mit Krankenblatt für Anfallskranke.

Epivista wurde mit der

Zielstellung entwickelt, die Behandlungsführung

zu erleichtern

und die Therapie zu optimieren.

Je länger eine Epilepsie

dauert, umso unübersichtlicher

wird ihr Verlauf. Für die

optimale Behandlung ist es jedoch

unabdingbar, dass alle

wesentlichen vorhandenen

Daten bei jeder Behandlungsentscheidung

berücksichtigt

werden. Das beginnt mit der

Diagnose und ihrer Begründung

und reicht über die Anfallshäufigkeiten

im Verlauf

bis zu deren Beeinflussung

durch bisherige Behandlungsmaßnahmen.

Epivista stellt die behandlungsrelevanten

Verlaufsdaten

in übersichtlicher Form zur

Verfügung. Suchen in dicken

Krankenakten ist nicht mehr

nötig. Verläufe von Epilepsien

beliebiger Dauer werden mit

Epivista leicht überschaubar.

Im Mittelpunkt von Epivista

steht das Behandlungsdiagramm,

in dem die Anfälle und

die Behandlung als Zeitfunktion

in einer Grafik gegenübergestellt

werden (Behandlungsverlaufsdiagramm).

Mit einem Blick erkennt

man aus dem Diagramm das

Verhalten der Anfallshäufigkeiten

pro Tag im abgebildeten

Zeitabschnitt. Die Reaktion der

Anfälle auf die Behandlung

kann mit einer Genauigkeit

beurteilt werden, die von keinem

anderen bekannten Verfahren

erreicht wird. Die Zeitachse

ist beliebig einzustellen.

Auf einem einzigen Bildschirm

kann der Gesamtverlauf über

viele Jahre, oder wahlweise der

Verlauf während eines beliebigen

Behandlungsabschnittes

dargestellt werden, wenn es

darauf ankommt, Details der

Anfallshäufigkeiten und ihrer

Beziehung zur Therapie in hoher

zeitlicher Auflösung zu erkennen.

Serumspiegel der Antiepileptika,

das Datum von

Operationen, der Periode bei

Frauen, von Status epileptici

und besonderer Ereignisse im

Verlauf sowie Größe und Gewicht

und ein Befindlichkeitsmaß

können in die Grafik eingeblendet

werden. Damit entsteht

ein vielseitiges Behandlungsverlaufsdiagramm,

das

wesentliche Eigenschaften der

individuellen Epilepsie abbildet.

Mit Epivista hergestellte

Behandlungsverlaufsdiagramme

geben unmittelbar Antwort

auf elementare Fragen,

die im Zusammenhang mit der

Behandlungsführung zwingend

beachtet werden müssen:

•Welche Medikamente wurden

bisher eingesetzt

•Was haben sie bewirkt ·

Wurden sie ausreichend dosiert

• Gibt es Hinweise für eine Toleranzentwicklung

gegenüber

einzelnen Medikamenten

• Entsprach die Wahl der Medikamente

und evtl. Kombinationen

von Medikamenten

der Diagnose

•Welche Medikamente sind

unter den konkreten Bedingungen

als unwirksam anzusehen

•Wurden unwirksame Medikamente

abgesetzt

• Wie verhalten sich die Anfallshäufigkeiten

beim Absetzen

„unwirksamer“ Medikamente

• Wie lange dauert es, bis die

Wirkung eines Medikaments

eingeschätzt werden kann

• Gibt es Anhaltspunkte für

eine medikamentenunabhängige

Veränderung der

Anfallshäufigkeit

•Verändert sich die Wirkung

der Medikamente oder die

Ansprechschwelle beim Patienten

auf Medikamente im

Verlauf der Epilepsie

• Und schließlich: Verhalten

sich die Anfälle resistent gegenüber

einer lege artis

durchgeführten Pharmakotherapie

Alle schriftlichen Aufzeichnungen,

wie sie in üblichen

Krankenblättern enthalten

sind, sind auch mit Epivista

möglich. Texte werden über-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 71


Mitteilungen

sichtlich unter Stichwörtern

abgelegt. Sie können zu editierbaren

Epikrisen zusammengefasst

und ebenso wie die

Behandlungsdiagramme gedruckt

oder exportiert werden.

Die regelmäßige Verlaufskontrolle

von Epilepsien mit

Behandlungsdiagrammen erleichtert

das kritische Hinterfragen

konkreter Behandlungsstrategien

im Einzelnen

und von Therapiegewohnheiten.

Die eigenverantwortliche

Therapieführung durch den

Arzt setzt voraus, dass er sich

eine unabhängige, solide begründete

Meinung gegenüber

Therapieempfehlungen und

behaupteten Medikamentwirkungen

bildet. Das wird in Einzelfall

bereits mit den Behandlungsdiagrammen

erreicht.

Eine in Epivista enthaltene

Auswertfunktion (Überlagerungsdiagramm)

erlaubt zusätzlich

und ohne Aufwand

den unmittelbaren Vergleich

von Therapieergebnissen an

mehreren Patienten über frei

wählbare Zeiten. Damit kann

der Arzt seine Therapieerfahrung

frei von suggestiven Einflüssen,

vagen Eindrücken und

unscharfen Erinnerungen auf

numerischer Grundlage gewinnen.

Durch mehrfaches

Einlesen der Daten des gleichen

Patienten kann der Effekt

verschiedener Therapien beim

gleichen Patienten numerisch

verglichen werden.

Über weitere Funktionen

von Epivista informiert die Anleitung.

Alle Filmtabletten des Antiepileptikums

TOPAMAX stehen

jetzt nicht mehr als

Schüttware sondern in Alu-

Blistern zur Verfügung. Durch

die neuen Blister sind die Tabletten

einzeln und damit sicher

und hygienisch verpackt. Die

Anzahl der Tabletten in den jeweiligen

Darreichungsformen

bleibt unverändert. Den Patienten

bieten die neuen TOPA-

MAX-Blister im Alltag Vorteile.

Epivista kann vom Arzt und

vom Patienten verwendet werden.

In der ambulanten Praxis

hat sich die arbeitsteilige Führung

bewährt: der Patient gibt

die Anfälle und die tatsächlich

eingenommenen Medikamente

ein, die Daten der Periode

bei Frauen, notiert seine Befindlichkeit

und macht ergänzende

Eintragungen (z.B. zu

den Anfällen). Der Arzt registriert

die Anamnese, alle Befunde,

die Serumspiegel und seine

Kommentare zum Verlauf. Der

Abgleich der Daten zwischen

Arzt und Patient ist problemlos

möglich. Epivista kann auch in

der Klinik bzw. Arztpraxis oder

Epilepsieambulanz geführt

werden, ohne dass der Patient

selbst Eintragungen macht.

Ebenso ist es möglich, dass Epivista

ausschließlich patientenseitig

verwendet wird. Die Behandlungsdiagramme

werden

in diesem Falle ausgedruckt

und dem Arzt vorgelegt.

Nach mehrjähriger Erfahrung

mit 3 arbeitsplatzgebundenen

Versionen von Epivista

wird das Programm nunmehr

als Internetversion (www.

epivista.de) zur Verfügung gestellt.

Damit ist es einem breiten

Anwenderkreis zugänglich.

Der Datenaustausch zwischen

Arzt und Patient ist einfacher

geworden. Ein ausgeklügeltes

Sicherheitskonzept verhindert

jeden unbefugten Zugang zu

den Daten. G. Rabending

Copyright: © G. Rabending, U. Runge,

Desitin Arzneimittel GmbH; Software:

© dr.heydenreich GmbH

Antiepileptikum TOPAMAX -

Jetzt im Blister

Die Tabletten lassen sich durch

Perforierung leicht voneinander

trennen. So können bei

dienstlichen oder privaten Reisen

einzelne Tabletten gut geschützt

und diskret mitgenommen

werden.

Seit Beginn des Jahres ist

zudem jede Dosisstärke (25

mg, 50 mg, 100 mg und 200

mg) der TOPAMAX-Filmtablette

als N3 mit 200 Stück verfügbar.

Zuletzt wurde die N3

der 25 mg Filmtablette eingeführt.

Da durch die seit Anfang

2004 gültige gesetzliche Preisspannenverordnung

generell

die Verordnung von N3-Formen

wirtschaftlicher ist als die

Verordnung von kleineren Packungsgrößen,

kann TOPAMAX

somit auch in niedrigen Tagesdosen

kostengünstig verordnet

werden. Preisbeispiel: TOPA-

MAX in der Dosierung von 50

mg bedeuten Tagestherapiekosten

von 1,36 € (Basis: 25

mg N3, AVP incl. MwSt.).

Studien haben gezeigt, dass

in der initialen Monotherapie

bereits ab 50 mg TOPAMAX pro

Tag klinische Wirksamkeit bei

einem Großteil der Patienten

mit Epilepsie möglich ist (Quelle:

Arroyo, S. et al., Epilepsia

2003; 43 (Suppl. 8) 47-48). Die

Zieldosis in der Monotherapie

beträgt 100 mg TOPAMAX/Tag

(Kinder: 3-6 mg/kg KG/Tag).

TOPAMAX ist in Deutschland

zur Behandlung der Epilepsie

für Kinder ab 2 Jahren in initialer

Monotherapie bzw. zur Umstellung

auf eine Monotherapie

sowie in der Zusatztherapie bei

fokalen, primär generalisierten

Anfällen und dem Lennox-Gastaut-Syndrom

zugelassen. Aktuelle

Informationen zu TOPA-

MAX finden sich unter www.

TOPAMAX.de.

Das Mörsern und Mischen von

KEPPRA ® -Tabletten mit

Nahrungsbrei oder einer

speziellen enteralen Diät hat

keinen signifikanten Einfluss auf

die Absorption von

Levetiracetam

Dies belegen die Ergebnisse

einer Kinetik-Studie, die von

Gidal und Mitarbeitern an der

University of Wisconsin durchgeführt

wurde und anlässlich

des letzten Meetings der American

Epilepsy Society vom 5.

bis 10. Dezember in Boston

präsentiert wurde (Barry E. Gidal

et al.: Oral absorption kinetics

of levetiracetam: effect of

mixing with food or enteral

nutrition formulas. Epilepsia

2003; 44 [Suppl. 9]: 99 Abs.

1.277).

Für eine exakte Dosierung

nach mg pro kg Körpergewicht

ist es in der Pädiatrie durchaus

üblich, wenn entsprechende

pädiatrische Darreichungsformen

fehlen und die Pharmazie

es zulässt, Tabletten zu mörsern,

abzuwiegen und z.B. mit

Brei dem Kind zu verabreichen.

Dies gilt auch für Levetiracetam,

das immer häufiger in der

Behandlung kindlicher Epilepsien

eingesetzt wird, nicht

zuletzt auch wegen seiner

nahezu idealen Pharmakokine-

tik. Die vorliegende Studie ist

deshalb hilfreich, um die Unbedenklichkeit

der gängigen

Praxis zu belegen.

In einer offenen, randomisierten,

Crossover-Studie erhielten

10 gesunde, erwachsene

Probanden (6 Frauen, 4

Männer) jeweils 500 mg Levetiracetam

als Einzeldosis, morgens

nüchtern. In der ersten

Phase als intakte Tablette,

dann zermörsert und mit Apfelbrei

gemischt (Phase 2) und

zuletzt zermörsert und mit einer

enteralen Diät gemischt

(Phase 3). Dazwischen lag

jeweils eine Auswaschperiode

von 7 Tagen. Bestimmt wurden

die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC), die

maximale Serumkonzentration

Cmax und die Zeit bis zur maximalen

Serumkonzentration

Tmax von Levetiracetam. Im

Ergebnis gab es bei allen Parametern

zwischen den einzelnen

Phasen keine signifikanten

Unterschiede. Lediglich bei

Cmax konnte ein Trend zu ei-

72 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


nem niedrigeren Wert beim

Mischen von Levetiracetam

mit der enteralen Diät (-27 %,

p = 0,07), allerdings waren die

10-Stunden Werte der LEV-Serumkonzentrationen

wiederum

nahezu identisch (Phase 1-

3: 3,9/4, /4,0 g/ml). Die Autoren

bezweifeln deshalb die klinische

Signifikanz dieser geringradigen

Veränderungen.

Insgesamt schlussfolgern Sie,

dass die Methode des Mörsern

und Mischens von KEPPRA ® -

Tabletten aus pharmakokineti-

Kongresse

04.-10.04.2004

Brixen (Südtirol)/Italien

37. Internationaler Oster-

Seminar-Kongress für

pädiatrische Fortbildung

Auskunft: Sabine Mayer

Tel.: 089/7249680, Fax: 089/72496820

17.-18.04.2004

Bonn

Assistentenkongress 2004

des BVKJ e. V.

Auskunft: Schmidt-Römhild Verlag

Lübeck, E-Mail: hansischesverlagskontor@t-online.de

21.-25.04.2004

Wien, Österreich

International Congress on

Headache in Childhood and

Adolescence

Auskunft: Prof. Dr. Ticek Wöber-

Bingöl, E-Mail: ichca2004@akhwien.ac.at,

Website: www.akhwien.ac.at/ichca2004

25.-28.04.2004

Köln

55. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft für

Neurochirurgie e. V.

Auskunft: Prof. Dr. N. Klug

E-Mail: dgnc2004@medizin.unikoeln.de,

Website: www.dgnc.de

05.-09.05.2004

Triest, Italien

7 th Congress – European

Society for Clinical Neuropharmacology

(ESCNP)

E-Mail: aristea.roma@aristea.com

Website: www.aristea.com/escnp2004

scher Sicht durch-aus akzeptabel

ist.

Auch wenn diese Pharmakokinetik-Studie

mit Erwachsenen

durchgeführt wurde, dürften

sich die Ergebnisse vom

Grundsatz her auch auf Kinder

übertragen lassen. Natürlich

müssen die allgemeinen Besonderheiten

des kindlichen Organismus,

insbesondere die höhere

renale Clearance von Levetiracetam

berücksichtigt werden.

UCB-Pharma Kerpen, www.

UCG-Group.com

08.05.2004

Datteln

Neuropädiatrie trifft Neurologie

und Gynäkologie:

Epilepsie-Update 2004

Auskunft: Prof. Dr. F. Aksu

eMail: f.aksu@kinderklinik-datteln.de

09.-10.05.2004

Wien, Österreich

Symposion:

Herausforderung Migration

Transkulturelle Aspekte in

der Pädiatrie am Beispiel

von genetischen Stoffwechselerkrankungen

Auskunft: Dr. O. Ipsiroglu

eMail: osman.ipsiroglu@akhwien.ac.at

13.-15.05.2004

Luzern, Schweiz

Frühjahrstagung der

Schweizerischen Neurologischen

Gesellschaft gemeinsam

mit der Schweizerischen

Liga gegen Epilepsie

Auskunft: Dr. H. R. Stöckli

E-Mail: hrstoeckli@datacomm.ch

13.-16.05.2004

Santorini, Griechenland

2 nd Eastern Mediterranean

Meeting on Cerebral Palsy &

Developmental Medicine

E-Mail: info@era.gr,

Website: www.era.gr

20.-23.05.2004

Freiburg

44. Jahrestagung der

Deutschen Sektion der

Internationalen Liga gegen

Epilepsie

Auskunft: CTW-Congress Organisation

Thomas Wiese Berlin

E-Mail: liga@ctw-congress.de

Website: www.ctw-congrss.de/liga04

30.05.-03.06.2004

Wien, Österreich

6 th European Congress on

Epileptology

E-Mail: info@epilepsycongress.org

Website: www.epilepsyvienna2004.org

10.-13.06.2004

Mainz

8 th International Symposium

on Mucopolysaccharide an

Related Diseases

Auskunft: Prof. Dr. M. Beck

E-Mail: info@mps-kongress2004.de

Website: www.mps-kongress2004.de

11.-12.06.2004

Herrsching am Ammersee

7. Statuskonferenz zu

Forschungsprojekten der

Kinderneurologie

Auskunft: Prof. Dr. Ch. Hübner

E-Mail:

christoph.huebner@charite.de

Website: www.neuropaediatrie.com

16.-19.06.2004

Rotterdam, Holland

7 th European Headache

Federation (EHF) Congress

E-Mail: headache@kenes.com

Website: www.kenes.com/headache

24.-26.06.2004

Ulm

30. Jahrestagung der

Gesellschaft für Neonatologie

und Pädiatrische Intensivmedizin

Auskunft: Prof. Dr. F. Pohlandt

E-Mail: gnpi.2004@medizin.uniulm.de

Website: www.gnpi2004.de

26.-30.06.2004

Barcelona, Spanien

14 th Meeting of the European

Neurological Society

(ENS)

E-Mail: info@akm.ch

Website: www.ensinfo.com

Mitteilungen

31.08.-03.09.2004

Amsterdam/Holland

41 st Annual Symposium

SSIEM

E-Mail: post.paog@med.vu.nl

Website: www.ssiem.org.uk/

amsterdam.htm

04.-07.09.2004

Paris, Frankreich

8 th Congress of the European

Federation of Neurological

Societies

Auskunft: Prof. Dr. Jacques L. De

Reuck, E-Mail: headoffice@efns.org

Website: www.kenes.com/efns2004

08.-11.09.2004

Aachen

XXIX. Congress of the

European Society of Neuroradiology

(ESNR)

Auskunft: Prof. Dr. A. Thron

E-Mail: tkrings@izkf.rwth-aachen.de

Website: www.esnr.org

01.-04.09.2004

Göteborg, Schweden

9 th International Congress

of the World Muscle Society

Auskunft: Dr. A. Oldfors, Göteborg

E-Mail: anders.oldfors@path.gu.se

09.-12.09.2004

Berlin

100. Jahrestagung der DGKJ

Auskunft: Prof. Dr. G. Gaedicke/

Prof.Dr. U. Wahn

E-Mail: kinderaerzte2004@charite.de

Website: www.kinderaerztekongressberlin-2004.de

06.-10.10.2004

Düsseldorf

77. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft für

Neurologie

Auskunft: Prof. Dr. H. C. Diener

E-Mail: neuroweb@uni-essen.de

Website: www.dgn2004.de

21.-23.04.2005

Erlangen

31. Jahrestagung der

Gesellschaft für Neuropädiatrie

e. V.

Auskunft: Prof. Dr. D. Wenzel

E-Mail: dieter.wenzel@

kinder.imed.uni-erlangen.de

Website: www.neuropaediatrie.com

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 73


Mitteilungen

Hinweise für die Autoren

I. Allgemeines

Die Zeitschrift „Neuropädiatrie

in Klinik und Praxis“ veröffentlicht

sowohl von dem Herausgeber angeforderte

als auch unaufgefordert

eingereichte Manuskripte

über alle Themen der Neurologie

des Kindes- und Jugendalters und

ihrer Grenzgebiete. Die Publikationssprache

ist deutsch. Die Manuskripte

dürfen andernorts nicht

publiziert oder zur Drucklegung

angeboten sein.

Die Zeitschrift und alle in ihr erhaltenen

Beiträge und Abbildungen

sind urheberrechtlich geschützt.

Jede Verwertung außerhalb

der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetztes

ist ohne Zustimmung

des Verlags unzulässig

und strafbar. Dies gilt insbesondere

für Vervielfältigungen, Übersetzungen,

Mikroverfilmungen und die

Einspeicherung und Bearbeitung

in elektronischen Systemen.

Den Autoren stehen 25 Sonderdrucke

ihrer Arbeiten kostenfrei

zur Verfügung.

II. Redaktionsanschrift

Alle Manuskripte (u.a. in Form

einer Diskette im System Microsoft

Word), einschl. Tabellen, Fotos und

andere Bildvorlagen sind in dreifacher

Ausfertigung zu richten an

Herrn Prof. Dr. Fuat Aksu

Vestische Kinder- und Jugendklinik

Datteln

Zentrum für Neuropädiatrie und

Sozialpädiatrie

Postfach 1351, D- 45704 Datteln

Email: neuropaediatrie@

schmidt-roemhild.de

III. Gestaltung der Manuskripte

Manuskripte werden nur akzeptiert,

wenn sie der folgenden

Gliederung entsprechen:

Titelblatt: Titel des Manuskriptes,

Namen der Autoren (mit Initialen

der Vornamen), Klinik/Institutsangaben

und ggf. Danksagungen.

Zusammenfassung: In deutscher

und englischer Sprache mit

Schlüsselwörtern und Key words.

Titel des Manuskriptes in englischer

Sprache.

Text bei Originalarbeiten und

Kasuistiken: Einleitung, Patienten/

Methodik, Ergebnisse, Diskussion,

Literatur, Adressen der Autoren,

Email, Telefon- und Fax-Verbindung

des federführenden Autors,

Tabellen und Legenden zu den Abbildungen.

Abbildungen und Tabellen: Die

Abbildungen sind arabisch zu

nummerieren und vom Text getrennt

zu halten. Die Legenden

sind auf gesonderten Blättern

aufzuführen. Alle Abbildungsvorlagen

sind auf der Rückseite mit

dem Namen des Erst-Autors sowie

„oben“ und „unten“ zu bezeichnen.

Der Autor ist verantwortlich,

dass die Reproduktion von Abbildungen,

auf denen ein Patient erkennbar

ist, vom Dargestellten

bzw. dessen gesetzlichem Vertreter

genehmigt worden ist. Auch

die Tabellen sind arabisch zu nummerieren.

Jede Tabelle muss eine

kurze erklärende Unterschrift

enthalten.

IV. Texterstellung

Der gesamte Text, einschl. Literaturverzeichnis,

Tabellen und

Abbildungslegenden, ist auf DIN-

A4-Papier, einseitig geschrieben,

1- oder 2-zeilig mit maximal 30

Zeilen je Seite, einzureichen. Der

linke Rand soll 3 cm betragen. Die

im Text zitierten Arbeiten sind

nach dem jeweils ersten Autorennamen

alphabetisch anzuordnen

und arabisch durchzunumerieren.

Im Text sind nur die Zitatnummern

in Klammern zu verwenden.

Beispiele für das Zitieren:

Zeitschriften:

Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al.

(2001) Epilepsiechirurgie im Kindes-

und Jugendalter. Monatsschr

Kinderheilkd 149: 1180-1189

Bücher:

Gross-Selbeck G, Boenigk HE

(2000) Diagnostische und therapeutische

Prinzipien bei Epilepsien

im Kindesalter. Leitlinien Kinderheilkunde

und Jugendmedizin.

Urban & Fischer, München, Jena

Buchbeiträge:

Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting

surgical outcome in epilepsy:

how good are we In:

Schmidt D, Schachter SC (eds)

Epilepsy problems solving in clinical

practice. Martin Dunitz, London,

pp 399-410

V. Manuskripte auf Diskette

und/oder CD

Verwenden Sie möglichst weit

verbreitete Textverarbeitungsprogramme

(z.B. Microsoft Word).

Speichern Sie Tabellen, Abbildungen

und Grafiken als separate Dateien

und binden Sie diese nicht in

den Text ein. Folgende Dateiformate

können dabei verwendet

werden: *.ppt, *xls, *.eps, *tif, *jpg,

*wmf, *cdr und *ai.

Pixelorientierte Abbildungen

sind mit folgenden Auflösungen

zu speichern:

Graustufenbilder: 150 dpi, Farbbilder:

300 dpi, Strich: 1000 dpi.

Vorschau für das Heft 3 / 2004

Habilitation

Priv.-Doz. Dr. J. Klepper, Essen:

Der Glukosetransporter(GLUT1)-Defekt:

Definition einer neuen Erkrankung

Originalien/Übersichten

Neuropädiatrie und pädiatrische Schlafmedizin

Priv. Doz. Dr. B. Schlüter, Datteln:

Physiologische und psychologische Grundlagen

Priv.-Doz. Dr. B. Schlüter, Datteln:

Klassifikation von Schlafstörungen

Dr. H. Kenzian, Villach; Dr. R. Kerbl, Graz

Chiari Malformation und Schlafapnoe:

Eine unterschätzte Gefahr

Dr. I. Tuxhorn, Bielefeld-Bethel:

Epilepsiechirurgie: Indikationen, Anfallsprognose

und Lebensqualität nach Operationen

Anzeigeschluss: 01.06.2004 · Änderungen vorbehalten

Wenn Sie an einem

regelmäßigen Bezug der

Zeitschrift

Neuropädiatrie

in Klinik und Praxis

interessiert sind, dann

bedienen Sie sich der diesem

Heft beiliegenden

Bestellkarte oder rufen uns

einfach an.

Abo-Service:

Telefon 04 51/70 31-2 67

Fax 04 51/70 31-2 81

74 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2


Mitteilungen

Das Standardwerk zur

Neuropädiatrie

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Neuropädiatrie

Diagnostik und Therapie neurologischer

Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter

2. Auflage

Prof. Dr. Fuat Aksu

unter Mitarbeit von

Prof. Dr. Michael Beck, Dr. Steffen Berweck

Dr. Markus Blankenburg, Prof. Dr. Harald Bode

Prof. Dr. Hans-Jürgen Christen, Dr. Bernd Dietz

Prof. Dr. Dr. Helmut Eiffert, Prof. Dr. Gabriele Gillessen-Kaesbach

Prof. emer. Dr. Dr. h.c. Folker Hanefeld, Prof. Dr. Florian Heinen

Prof. Dr. Prof. h.c. Georg F. Hoffmann, Dr. Udo Kalbe

Prof. Dr. Dieter Karch, Prof. Dr. Alfried Kohlschütter

Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg, Prof. Dr. Ingeborg Krägeloh-Mann

Prof. Dr. Rainer Lietz, Prof. Dr. Peter Meinecke

Prof. Dr. Gerhard Neuhäuser, Prof. Dr. Dietz Rating,

Dr. Thomas Reinehr, Priv. Doz. Dr. Thorsten Rosenbaum

Priv. Doz. Dr. Bernhard Schmitt, Dr. Martin Staudt

Dr. Ingrid Tuxhorn, Prof. Dr. Detlev Uhlenbrock

Prof. emer. Dr. Franco Vassella, Priv. Doz. Dr. Bernd Wilken

Dr. Boris Zernikow

mit einem Geleitwort von

Prof. Dr. Thomas Voit

2. Auflage erscheint

ca. April 2004

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SCIENCE

Prof. Dr. F. Aksu (Hrsg.), Zentrum für Neuropädiatrie, Vestische Kinderklinik Datteln

UNI-MED Science, 2. Auflage 2004 erscheint ca. April 2004, ca. 400 Seiten,

Hardcover, ISBN 3-89599-786-2, ca. Euro 50,00

Das vorliegende Buch behandelt aktuelle Erkenntnisse in Diagnose und Therapie neurologischer

Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Es macht in systematischer

Form den in Klinik und Praxis tätigen Neuropädiatern, Neurologen, Kinderärzten und

Ärzten neue Forschungsergebnisse zugänglich. Der didaktisch klar strukturierte Aufbau,

der gut lesbare Stil und die hervorragenden Abbildungen erleichtern dem Leser

das Verstehen und Einprägen aller wesentlichen auf dem Gebiet der Neuropädiatrie

vorkommenden Krankheitsbilder und erlauben die Verwendung des Buches als Nachschlagewerk

in Klinik und Praxis.

UNI-MED Verlag AG • Kurfürstenallee 130 • D-28211 Bremen

Telefon: 0421/2041-300 • Telefax: 0421/2041-444

email: buch@uni-med.de • Internet: http://www.uni-med.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 2 75


Zur Zusatztherapie

bei fokalen Anfällen

Erwachsener

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Name: UCB GmbH

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Darauf können Sie bauen.

Keppra ® 250 mg, 500 mg, 1000 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Levetiracetam. Zusammensetzung: 1 Keppra ®

Filmtablette enthält 250, 500, 1000 mg Levetiracetam. Sonstige

Bestandteile: Tablettenkern: Maisstärke, Povidon K30, Talkum,

hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Keppra ® 250 mg

Filmtabletten zusätzlich: Hypromellose, Macrogol 4000, Titandioxid

(E 171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132); Keppra ® 500 mg

Filmtabletten zusätzlich: Hypromellose, Macrogol 4000, Titandioxid

(E 171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132), Eisenoxidhydrat (E 172);

Keppra ® 1000 mg Filmtabletten zusätzlich: Hypromellose, Macrogol

400, Titandioxid (E 171). Anwendungsgebiete: Zusatzbehandlung

von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei

Patienten mit Epilepsie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegenüber Levetiracetam bzw. anderen Pyrrolidon-Derivaten oder

einem der Hilfsstoffe. Nebenwirkungen: > 10 %: generalisierte

Störungen: Asthenie; Nervensystem: Somnolenz. 1–10 %:

generalisierte Störungen: zufällige Verletzungen, Kopfschmerzen;

Verdauungssystem: Anorexie, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea;

Nervensystem: Amnesie, Ataxie, Konvulsion, Depression,

Benommenheit, emotionale Labilität, Feindseligkeit, Insomnie,

Nervosität, Tremor, Schwindel; Haut und Hautanhangsgebilde:

Exanthem; Sinnesorgane: Diplopie. Erfahrungen aus der Zeit nach der

Zulassung: Psychische Störungen: Abnormes Verhalten, Aggression,

Wut, Angst, Konfusion, Halluzination, Reizbarkeit, psychotische

Störungen; Blut- und Lymphsystem: Leukopenie, Neutropenie,

Panzytopenie, Thrombozytopenie. Warnhinweise: Falls Keppra ®

abgesetzt werden muß, sollte dies ausschleichend erfolgen. Die

Anwendung von Keppra ® bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit

schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion überprüft

werden, bevor die Dosis festgelegt wird. Dosierungsangaben und

Packungsgrößen: siehe Fach- und Gebrauchsinformation, Stand

2/2003. Verschreibungspflichtig.

UCB S. A. Allée de la Recherche 60,

B 1070 Bruxelles, Belgien.

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