Gynäkologie & Geburtshilfe Hauptvorlesung WS 98/99

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Gynäkologie & Geburtshilfe Hauptvorlesung WS 98/99

Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 1

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Hauptvorlesung Frauenheilkunde

Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und

Reproduktionsmedizin

Department Frauenheilkunde

Universität Innsbruck

Ludwig Wildt

Kay Möller

Elisabeth Soelder

Verena Mattle

Dijana Hadziomerovic

Ioannis Zervomanolakis

Sommersemester 2010


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 2

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Physiologie des menstruellen Zyklus

Der Eintritt der uterinen Blutung zeigt den Beginn eines neuen Zyklus an. Die

zyklischen Veränderungen der uterinen Schleimhaut dienen der optimalen

Vorbereitung für die Einnistung der Blastocyste; sie sind Folge zyklischer

Veränderungen in der Funktion der Ovarien. Der Ablauf des ovariellen Zyklus

wird durch ein Kontrollsystem gesteuert, welches aus Hypothalamus,

Hypophyse und Ovar besteht. Die Funktionsweise dieses Kontrollsystem kann

wie folgt beschrieben werden:

1. Nervenzellen im Bereich des Nucleus arcuatus im mediobasalen

Hypothalamus synthetisieren Gonadotropin-Releasinghormon (GnRH) – ein

Dekapeptid – und geben es über Nervenendigungen in der Eminentia Mediana

im Abstand von 60 -90 Minuten in das hypophysäre Portalgefäßsystem ab,

dessen Blutfluss zum Hypophysenvorderlappen (HVL) gerichtet ist. Dieses

Sekretionsmuster wird als circhoral ( = etwa stündlich) bezeichnet.

2. Die GnRH- Pulse stimulieren die Produktion von LH und FSH in den

gonadotropen Zellen des HVL und induzieren die ebenfalls pulsatile

Freisetzung der beiden Glykoproteinhormone aus der Hypophyse.

Die intermittierende Stimulation mit circhoraler Frequenz stellt ein absolutes

Erfordernis für die normale Funktion des HVL dar. Kontinuierliche

Stimulation oder Stimulation mit mehr als 1 Puls pro Stunde an exogenem


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 3

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GnRH führt zur Downregulation der GnRH- Rezeptoren und damit zu einem

Absinken der LH und FSH Konzentrationen im Serum.

4. Der Verlauf der LH und FSH- Konzentrationen im Serum spiegelt die

pulsatile GnRH Sekretion wieder. LH bindet an Rezeptoren in den

Thekazellen des Ovars und induziert die Produktion von Androgenen

(Testosteron und Androstendion) durch die Thekazellen des ovariellen

Follikels. Testosteron gelangt durch Diffusion in die Granulosazellen des

Follikels und wird dort durch eine FSH- abhängige Aromatase zu Östradiol

metabolisiert und in das Blut abgegeben. Die ovarielle Sekretion von Östradiol

stellt die kombinierte Leistung von Theka und Granulosa-Zellen dar; sie ist

abhängig von der Feinabstimmung der LH und FSH Konzentrationen(Zwei-

Zell Theorie der ovariellen Steroidbiosynthese).

5.Östradiolspiegel der frühen und mittleren Follikelphase hemmen die

Amplitude der pulsatilen LH und FSH Freisetzung (negativer Feedback).

Dadurch wird sichergestellt, dass im normalen Zyklus eine -

speziesspezifische- Anzahl von Follikeln heranreift. Täglich treten etwa 20

Follikel in die Wachstumsphase ein; bei der Frau gelangt jedoch während eines

Zyklus innerhalb von 4 Wochen meist nur ein Follikel zur präovulatorischen

Reife, alle anderen gehen durch Atresie zu Grunde.

Der steile Anstieg der Östradiolkonzentrationen im Serum während der finalen

Phase der Follikelreifung führt zur Stimulation der LH und FSH Sekretion aus

der Hypophyse und damit zur Auslösung des präovulatorischen LH Gipfels,

der die endgültige Ausreifung des Follikels, den Eisprung und die

Luteinisierung des gesprungenen Follikels induziert (positiver Feedback). Der

Eisprung erfolgt 36 – 42 Stunden nach Beginn des LH- Gipfels. Die ovarielle


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Produktion von Östradiol stellt somit das Signal dar, durch den der Follikel

seine vollständige Ausreifung anzeigt.

6. Das Corpus luteum produziert unter der Kontrolle von LH Progesteron,

dessen Konzentrationen in der Lutealphase ansteigen. Progesteron induziert die

sekretorische Transformation des Endometriums und bereitet den Uterus auf

die Implantation der Blastocyste vor. Die inhärente Lebensdauer des

Gelbkörpers beträgt 14 Tage, sofern keine Schwangerschaft eintritt. Die

Funktion des Gelbkörpers wird durch die Luteolyse beendet. Es kommt zum

abrupten Abfall von Progesteron im Serum und zur Auslösung der uterinen

Blutung.

7. Tritt eine Schwangerschaft ein, dann wird das Corpus luteum durch das von

der implantierten Blastocyste an die Mutter abgegebene Humane

Choriongonadotropin (HCG) erneut stimuliert und zur Produktion von

Progesteron angeregt (Corpus luteum rescue).


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 5

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35

Der Menstruelle Zyklus der Frau

300

30

250

LH (mIU/ml) P (ng/ml)

25

20

15

10

200

150

100

Estradiol (pg/ml)

5

50

0

0

-14 -10 -6 -2 2 6 10 14

Tage vom LH- Peak


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 6

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Transport von Spermien, Eizelle und Blastocyste im

Genitaltrakt

Bei der Ejakulation gelangen die Spermatozoen in das hintere

Scheidengewölbe. Durch die Zunahme des Blutflusses im kleinen Becken der

Frau während der Kohabitation richtet sich der Uterus auf , so dass die Cervix

in das hintere Scheidengewölbe eintaucht. Die Spermien werden durch

Kontraktionen der Uterusmuskulatur und durch intrauterine Peristaltik aus dem

hinteren Scheidengewölbe in den oberen weiblichen Genitaltrakt transportiert.

Bereits 5 - 10 Minuten nach der Kohabitation sind Spermien im ampullären

Teil der Tube nachweisbar. Für diesen schnellen Transport sind ausschließlich

Muskelkontraktionen von Uterus und Tube verantwortlich, die

Eigenbeweglichkeit der Spermien spielt dabei keine Rolle.

Der Transport der Spermien in die Eileiter erfolgt nicht zufällig in beide

Richtungen(nach links und rechts), sondern bevorzugt in die Richtung der

Tube, die zu dem dominanten Follikel hinführt. Die kontralaterale Tube

erscheint funktionell verschlossen. Damit wird eine möglichst hohe

Konzentration von Spermatozoen an der Stelle garantiert, an der die Eizelle zu

erwarten ist.

Nach der Befruchtung im ampullären Teil der Tube gelangt die sich teilende

Blastocyste innerhalb von wenigen Tagen in das Cavum uteri. Für den

Transport der Blastocyste scheinen ebenfalls Muskelkontraktionen der Tube

verantwortlich zu sein. Die Cilien der Tubenschleimhaut spielen dabei offenbar

nur eine sekundäre Rolle.

Die Stelle im Uterus, an der die Implantation der Blastocyste stattfindet ist

offenbar nicht zufällig: Blastocysten, die eine normale weitere Entwicklung


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zeigen, implantieren sich gehäuft ebenfalls auf der Seite des Uteruscavums, die

zum Follikel bzw Corpus luteum hingerichtet ist.

Fertilität:

Die Wahrscheinlichkeit für das Eintreten einer Schwangerschaft bei jungen

Paaren mit normalem andrologischem Befund und bei normalem Zyklus der

Frau beträgt maximal 30 % pro Zyklus. Von diesen Schwangerschaften sind

etwa 50 % nicht intakt und enden mit einem Abort. Die effektive

Schwangerschaftsrate pro Zyklus (= Schwangerschaften, bei denen ein

lebendes Kind geboren wird) beträgt demnach höchstens 15 %.

Die kumulative Schwangerschaftsrate gibt an, wieviele Prozent eines

Kollektivs zu einem gegebenen Zeitpunkt schwanger geworden sind. Aus der

kumulativen Schwangerschaftsrate ergibt sich, dass innerhalb eines Jahres über

90% der im Prinzip fertilen Paare schwanger sind. Die restlichen Paare sind

steril.

Kumulative Schwangerschaftsrate - Normalkollektiv

100% __

80 __

60 __

40 __

20 __

_____|______|_____|_____|_____|_____|_____|_____|_____|

1 2 3 4 5 6 7 8

Zyklus


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Sterilität:

Von Sterilität sprechen wir, wenn bei regelmäßigem ungeschütztem Verkehr

innerhalb eines Jahres keine Schwangerschaft eingetreten ist.

Infertilität:

Von Infertilität sprechen wir, wenn Schwangerschaften eintreten, aber nicht

ausgetragen werden können. ( z.B bei habituellen Aborten , d.h. bei > 2

Aborten in Serie).

Prävalenz: in der BRD sind ca 15 % aller Paare im fortpflanzungsfähigen Alter

ungewollt kinderlos,

die Zahl der Betroffenen liegt zwischen 1 und 2 Millionen. Damit gehört die

ungewollte Kinderlosigkeit zu den häufigsten Erkrankungen.

Ovarialinsuffizienz:

Definition: Ovarialfunktionsstörung mit Veränderungen der Hormonsekretion

und Störungen der Follikel- und Eizellreifung.

Zur Ätiologie, Diagnostik und Therapie siehe Schema.

Die Ovarialinsuffizienz stellt unabhängig von der Ätiologie ein pathophysiologisches

Kontinuum dar, welches sich von der Corpus luteum

Insuffizienz über den anovulatorischen Zyklus bis zur Amenorrhoe erstreckt.

Zyklusstörungen sind Folge einer Ovarialinsuffizienz und damit Ausdruck

einer schweren endokrinen Funktionsstörung.


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Ermittlung des Schweregrades:

a.) bei Patientinnen mit Spontanblutungen durch Messung der Basaltemperatur

oder durch Zykluskontrolle mit Sonographie und Bestimmung von LH,

Östradiol und Progesteron ab Tag 10 des Zyklus.

b.)

Corpus luteum Insuffizienz: Mittelwert von Progesteron aus drei

Bestimmungen im Abstand von je 3 Tagen < 10 ng/ml.

c.) Amenorrhoe (keine Blutung > 6 Monate) durch Gestagentest und

Clomiphentest.

Durchführung: Gestagentest: 10 mg Medroxyprogesteronacetat täglich für 10

Tage. Wenn danach eine Blutung eintritt ist der Test positiv; bei Blutung: 100

mg Clomiphen ab 5. Tag der Blutung für 5 Tage und Nachweis der Ovulation

durch BTK oder Hormon- und Ultraschallkontrolle.


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Ovarialinsuffizienz

- Pathophysiologisches Kontinuum -

Normaler Zyklus

Corpus luteum Insuffizienz

Anovulatorischer Zyklus

Oligomenorrhoe

Amenorrhoe

Clomiphen-positiv

Gestagen-positiv

Geatagen-negativ

Corpus luteum Insuffizienz, anovulatorischer Zyklus, Oligomenorrhoe und

Amenorrhoe sind Symptome einer Ovarialinsuffizienz. Hinweise auf die

Ätiologie ergeben sich daraus nicht. Ätiologisch lassen sich 4 Hauptursachen

einer Ovarialinsuffizienz unterscheiden:

Primär Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandrogenämisch

Diagnostik zur Ermittlung der Ätiologie

Die Anamnese trägt erheblich zur Diagnosestellung bei. Wichtige Fragen sind:

waren Spontanblutungen vorhanden oder nicht Wie war die Blutung bisher

Ist die Blutung schmerzhaft Gehen ein Gewichtsverlust (Anorexie) oder eine


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Zunahme des Gewichts voraus War die Gewichtsabnahme beabsichtigt Wie

schätzt die Patientin ihr Gewicht selbst ein Bestehen Belastungssituationen

Wie ist das Geruchsvermögen Besteht zunehmende Behaarung, Haarausfall,

Galaktorrhoe

Werden Hitzewallungen beobachtet

Bestehen Gesichtsfeldausfälle

Labor- Diagnostik:

Hormonbasisdiagnostik:

Für die Differentialdiagnose einer Ovarialinsuffizienz von Bedeutung sind die

Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, DHEAS, [SHBG, freies

Testosteron]; Schilddrüsenhormone (fT3, fT4, TSH)

Die Blutprobe muss bei Patientinnen mit Spontanblutungen in der

Follikelphase vor Nachweis eins Follikels > 10 mm Durchmesser (meist Tag 4

– 9 des Zyklus) entnommen werden. Bei Patientinnen ohne Spontanblutung zu

beliebigem Zeitpunkt.

Allgemeine Prinzipien der Sterilitätsbehandlung

Die Behandlung der Ovarialinsuffizienz

Die schwereren Grade der Ovarialinsuffizienz (Oligo-Amenorrhoe) stellen

nicht nur bei Frauen mit Kinderwunsch eine behandlungsbedürftige

Erkrankung dar. Die Indikation zur Therapie ergibt sich aus folgenden

Tatsachen:


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1. Erniedrigte Östrogenspiegel führen auch bei jungen Frauen zu einer

Beschleunigung des Knochenabbaues und zu einer Verringerung der Peak-

Bone-Mass, das Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose steigt an.

2. Die nicht durch Gestagene antagonisierte Wirkung von Östrogenen am

Endometrium führt zu einem Anstieg des Risikos eines

Endometriumkarzinoms.

3. Die Symptome Bei Hyperandrogenämie: symptomatische Behandlung von

Akne, Hirsutismus, Seborrhoe, Alopezie und Verhinderung von polycystischen

Veränderungen der Ovarien.

4. Veränderungen an den Schleimhäuten des Genitales können zu Dyspareunie

und Störungen der Sexualfunktion führen.

Grundsätzlich stellt die Normalisierung der gestörten Ovarialfunktion das Ziel

der Behandlung einer Ovarialinsuffizienz dar. Eine Notwendigkeit dazu besteht

aber nur bei Frauen mit Kinderwunsch. Bei Frauen, die nicht schwanger

werden wollen ist eine Normalisierung der Ovarialfunktion häufig nicht

erwünscht. Die Behandlung kann dann entweder durch Gabe eines

hormonellen Kontrazeptivums (immer dann, wenn das Eintreten einer

Schwangerschaft in keinem Fall gewünscht wird) oder durch Gabe von

natürlichen Östrogenen in Kombination mit einem Gestagen erfolgen.

Verlauf der Knochendichte bei Eintreten der natürlichen Menopause und bei

Amenorrhoe


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 13

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20 40 60

Alter

Primäre Ovarialinsuffizienz:

Sind die FSH- Werte auch bei wiederholten Bestimmungen erhöht besteht eine

primäre Ovarialinsuffizienz. Ursache: 1.)Verlust der ovariellen Follikel

entweder durch beschleunigten Verbrauch (idiopathisch oder in Folge von

Chemotherapie oder Bestrahlung), erniedrigte Zahl der intrauterin angelegten

Follikel 2.) Resistenz der Ovarien gegen Gonadotropine (Resistant ovary

Syndrome) oder 3.) Gonadendysgenesien mit oder ohne

Chromosomenanomalien. Die differentialdiagnostische Abklärung von 1

gegen 2 und 3 erfordert eine Ovarialbiopsie mit histologischer Untersuchung.

Bei Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz im Alter unter 35 muss eine

Chromosomenanalyse zum Ausschluß einer X0 Gonadendysgenesie sowie

Biopsie erfolgen.

Therapie: Keine Kausale Therapie bekannt, daher nur symptomatische

Behandlung durch Substitution. Ggf. Versuch einer hochdosierten

Stimulation mit Gonadotropinen.

Hypothalamische Ovarialinsuffizienz

Ursache der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz ist ein mehr oder weniger

ausgeprägter Mangel an hypophysärer Stimulation durch GnRH. Als Folge

davon sind die Gonadotropinkonzentrationen im Serum erniedrigt. Ursache des

GnRH- mangels können genetische Defekte in der Biosynthese, anatomische

Veränderungen im Bereich des Hypothalamus/ Eminentia mediana (z.B. durch

Tumoren) oder eine funktionelle Reduktion der GnRH- Sekretion durch Stress


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 14

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darstellen. Die Tabelle führt die wichtigsten Ursachen der hypothalamischen

Ovarialinsuffizienz auf:

Ätiologie der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz

Primäre Amenorrhoe

SekundäreAmenorrhoe

Kallmann- Syndrom

Perinatale Insulte

Kraniopharyngeom

Tumor im Hypothalamus HVL

Erkrankung

Anorexia nervosa

Anorektische Reaktion

Leistungssport

Konsumierende

Stress

Die Diagnose einer hypothalamischen Ovarialinsuffizienz wird gestellt, wenn

FSH, Testosteron und Prolaktin nicht erhöht sind, stellt also eine

Ausschlussdiagnose dar. Bei Amenorrhoe erfolgt die Bestimmung des

Schweregrades durch Gestagen- und Clomiphentest, bei negativem

Gestagentest durch den GnRH- Test. Je nach Testausfall wird nach Grad

1,2,3a,3b und 3c unterschieden.

Therapie:

Therapie der Wahl bei hypothalamischer Amenorrhoe stellt die pulsatile

GnRH- Therapie mit Hilfe einer computergesteuerten Pumpe dar, die im

Abstand von 90 Minuten GnRH infundiert. Fehlendes Ansprechen auf die

pulsatile GnRH- Applikation spricht für das Vorliegen eines Sheehan-

Syndroms bzw. den vollständigen Verlust von gonadotropinproduzierendem

Hypophysenzellen. Die Schwangerschaftsrate unter pulsatiler GnRH- Therapie

entspricht der in einer Normalbevölkerung, sofern keine sonstigen

Sterilitätsursachen vorliegen.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 15

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Bei Verdacht auf stressinduzierte hypothalamische Ovarialinsuffizienz kann

unter der Vorstellung eines erhöhten endogenen Opiattonus eine Behandlung

mit dem Opiatantagonisten Naltrexon durchgeführt werden.

Bei geringgradigen Störungen kommt auch eine Therapie mit Antiöstrogenen

in Betracht.

Die hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz:

Eine Hyperprolaktinämie führt über eine Bremsung der hypothalamischen

GnRH- Sekretion zur Ovarialinsuffizienz. Ursache einer Hyperprolaktinämie

können Hypophysentumoren (Prolaktinome), Kraniopharyngeome oder die

einnahme antidopaminerger Medikamente darstellen. Bei den Tumoren wird

zwischen Mikro (Durchmesser < 0.5 cm)- und Makroprolaktinomen (> 0.5 cm)

unterschieden.

Differentialdiagnostische Kriterien stellen der erhöhte Prolaktinwert im Serum

(> 25 ng/ml) und MRT der Hypophyse dar. Andere bildgebende Verfahren (

CT oder Röntgenaufnahme des Schädels) sind unempfindlicher im Nachweis

von kleineren Tumoren. Galaktorrhoe kann, muss aber nicht bestehen.

Der Ausschluss eines Tumors mit bildgebenden Verfahren ist absolut

erforderlich, da auch z.B. ein Kraniopharyngeom eine Hyperprolaktinämie

verursachen kann. Diese lässt sich ebenfalls mit Dopaminagonisten behandeln,

der Tumor wächst dann aber bei normalisierten Prolaktinspiegeln weiter.

Die Therapie der Hyperprolaktinämie besteht in der Gabe von

Dopaminagonisten wie Bromergocryptin, Cabergolin, Liserdol u.ä. oder der

neurochirurgischen Entfernung im Falle eines Tumors und Nichtansprechen

auf die Therapie. Eine Behandlung mit Dopaminagonisten darf nicht

durchgeführt werden, wenn die Ursache der Hyperprolaktinämie eine

Behandlung mit z.B. Haloperidol oder ähnlichen neuroaktiven Pharmaka ist.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 16

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Ovarialinsuffizienz

- Differentialdiagnose -

FSH LH

LH/FSH - Ratio

Androgene

(Testo, DHEAS)

Prolaktin

Primär Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandrogenämisch

Hitzewallungen

Hirsutismus, Akne

Y- Chromosom

Ausschluß Mosaik

Chromosomenanalyse

Laparoskopie mit

Ovarialbiopsie

Ovarialantikörper

Galaktosebelastung

Clonidin-Test

Tumorausschluß

(Kraniopharyngeom)

Ausschluß

Kallmann-Syndrom

CT / NMR

Olfaktometrie

Geburtstrauma

Anorektische Reaktion

Resorptionsstörung

Streß / Leistungssport

Gewichtsverlust

Tumorausschluß

CT / NMR

Medikamente

-Psychopharmaka

Hyper/Hypothyreose

Ultraschall

Polycystische Ovarien

Tumorausschluß

(Nebenniere, Ovar)

Enzymdefekt

(Heterozygotes AGS)

Insulinresistenz

Doping

Exogene

Androgene

Die hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz:

Die Symptome der Hyperandrogenämie sind Folge der erhöhten

Androgenaktivität. Biologisch wirksam ist nur das freie Testosteron, nicht das

an SHBG (sexualhormon-bindendes Globulin) gebundene Testosteron. Auch

bei normalen Testosteronkonzentrationen kann bei erniedrigtem SHBG eine

Hyperandrogenämie vorliegen.

Zu den Kardinalsymptomen gehören die Zeichen der Androgenisierung

(Hirsutismus, Akne, Seborrhoe), die prinzipiell reversibel sind und die

Zeichen der Virilisierung (Klitorishypertrophie, tiefe Stimme und maskuliner

Körperbau), die irreversibel sind. Die Symptome können sich in Abhängigkeit

vom ausmaß und der Dauer der Androgenisierung mit sehr unterschiedlicher

Geschwindigkeit entwickeln; meist zeigen sich die ersten Anzeichen in der

Pubertät perimenarchial.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 17

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Kennzeichen der Hyperandrogenämie ist die Progredienz ohne Tendenz zur

Spontanremission.

Ursache einer Hyperandrogenämie können neben seltenen

androgenproduzierenden Tumoren homo- oder heterozygote Enzymdefekt der

Steroidbiosynthese, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder die exogene Zufuhr

von Androgenen darstellen. Von praktischer Bedeutung ist zunächst der

Ausschluß eines Tumors oder eines homozygoten Enzymdefektes als Ursache.

Als tumorverdächtig gelten Testosteronkonzentrationen von mehr als 2 ng/ml

und DHEAS von mehr als 10000 ng/ml. Die weitere Tumordiagnostik muss

unter Einbeziehung bildgebender Verfahren und ggf. einer

Organvenenblutentnahme erfolgen. Homozygote Enzymdefekte können meist

an den Basalwerten der Androgene und 17Hydroxyprogesteron erkannt

werden, ggf. ist ein ACTH- Stimulationstest durchzuführen.

Typisches Symptom sind die polycystisch veränderten Ovarien, die aus

zahlreichen randständigen Follikeln mit Durchmessern von bis zu 1 cm

bestehen. „PCO- Syndrom“ ist keine Krankheitsbezeichnung, das PCO ist

eines von vielen Symptomen der Hyperandrogenämie. Die Sonographie der

Ovarien ist in der Diagnostik obligat.

Bei ca 40 % der Frauen mit Hyperandrogenämie werden die Zeichen einer

Insulinresistenz gefunden: im oGTT erfolgt bei normalem Glucoseverlauf ein

überschiessender Anstieg von Insulin. Welche Bedeutung die Insulinresistenz

für die Entwicklung einer Hyperandrogenämie hat (kausal oder nur begleitend)

ist nicht klar.

Therapie:

Die Therapie der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz erfordert

Vorsicht und Geduld. Die Behandlung erfolgt abgestuft mit zunehmender

Intensität. Bei Frauen ohne Kinderwunsch steht die Behandlung der

Androgenisierungserscheinungen im Vordergrund. Dazu werden

Antiandrogene eingesetzt. (Cyproteronazetat oder Flutamid in Kombination

mit einem Östrogen). Bei Frauen mit Kinderwunsch erfolgt zunächst eine

Suppressionsbehandlung mit einem oralen Kontrazeptivum und der

abendlichen Einnahme von Prednisolon über drei Monate, danach nur mit

Prednisolon. Führt dies nicht zur Ovulation kann zusätzlich abgestuft mit

Antiöstrogenen oder Gonadotropinen therapiert werden. Jede Stimulation darf

nur unter laufender Kontrolle endokriner und ultrasonographischer Parameter

erfolgen, da die Gefahr der Entwicklung multipler Follikel mit Risiko der

Mehrlingsschwangerschaft und / oder eines Überstimulationssyndroms mit


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 18

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massiver Vergrößerung der Ovarien, Aszites, Pleuraergüssen und

Gerinnungsstörungen besteht.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 19

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Diagnostik und Therapie der Sterilität:

Sterilitäts-Basisdiagnostik -Serologie:

Röteln-Titer, Toxoplasmose, Blutgruppe, irreguläre Antikörper, Luesreaktion,

Hepatitis, HIV-Test, Gerinnung (APC- Resistenz).

Tubendiagnostik

Hysterosalpingographie (HSG)

Hysterosalpingosonographie (HSU)

Laparoskopie (LSK)

Hysterosalpingoszintigraphie (HSS)

Hysteroskopie (HSK)

Mechanische Durchgängigkeit

Transportfunktion

Intrauterine Faktoren

Zyklusfunktionsdiagnostik:

Follikelreifung Ab Tag 10 Ultraschall und

Bestimmung von LH/E2

Ovulation LH- Peak, Anstieg von

Progesteron

Lutealphase normal Mittelwert aus drei

Progesteron -

Bestimmungen im Abstand

von ~ 3 Tagen > 10 ng/ml

)

Cervixfaktoren:

Postcoitaltest. Spermien im

Beweglichkeit

Cervikalsekret


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 20

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Anatomische Faktoren:

Laparoskopie:

Hysteroskopie:

Endometriose Myome,

Uterusmissbildungen

Andrologische Diagnostik:

Spermiogramm Minimal: Anzahl, Konzentration, Beweglichkeit Morphologie

Therapie der Sterilität:

Anzustreben ist eine kausale Therapie durch Normalisierung der gestörten

Funktion, z.B. Normalisierung der Ovarialfunktion, Behebung von

Transportstörungen durch Insemination, Wiederherstellung der

Tubendurchgängigkeit.

Bei normalem oder durch die Therapie normalisiertem Zyklus werden – in

Abhängigkeit vom andrologischen Befund und dem Resultat des

Postkoitaltestes entweder der Verkehr zum Konzeptionsoptimum oder die

intrauterine Insemination mit aufbereiteten Spermien durchgeführt.

Der optimale Zeitpunkt für eine Konzeption ist unmittelbar vor der Ovulation,

d.h. etwa 24 Stunden nach Beginn des LH- Peaks.

Die Insemination erfolgt etwa 24 Stunden nach Beginn des LH- Peaks. Die

Spermienaufbereitung erfolgt durch Zentrifugation und waschen mit Medium.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 21

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Die Spermien werden in Medium aufgeschwemmt und mit einem dünnen

Katheter in die Gebärmutter eingebracht. Das Waschen der Spermien ist

notwendig, um die Seminalflüssigkeit zu entfernen. Bei Insemination mit

Seminalflüssigkeit kann es zu erheblichen Kreislaufreaktionen kommen.

Nach ca 6 maliger erfolgloser Insemination kann eine diagnostische in vitro

Fertilisierung durchgeführt werden, um zu überprüfen, ob eine Befruchtung der

Eizelle stattfinden kann.

Die Methoden der sogenannte assistierten Reproduktion sind eingreifender und

aufwendiger: dazu gehören die In vitro Fertilisation und die

intracytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI), ggf. nach operativer

Gewinnung der Spermien. Dabei wird wie folgt vorgegangen:

1. Zur Gewinnung einer möglichst großen Zahl von Eizellen erfolgt eine

Stimulation der Ovarien mit exogenen Gonadotropinen.

2. Bei einer sonographisch gemessenen Follikelgröße von 18 –20 mm und

ausreichendem E2- Anstieg (ca 300 pg/ml /Follikel) wird die Ovulation

durch Gabe von HCG ausgelöst.

3. 34- 36 Stunden nach dem Auslösen, also unmittelbar vor der Ovulation,

werden die Follikel unter sonographischer Kontrolle punktiert.

4. IVF: Die Eizellen werden in vitro mit Spermien inkubiert; maximal 3

Embryonen werden transferiert, die restlichen befruchteten Eizellen

werden im Vorkernstadium, eingefroren und können in den folgenden

Zyklen transferiert werden.

5. Bei der intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) wird ein

einzelnes Spermium in eine Mikromanipulatorpipette aufgezogen und

in die Eizelle injiziert. Damit werden auch bei schlechten


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 22

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Spermiogrammbefunden (wenige, unbewegliche Spermien)

Fertilisationsraten bis zu 80 % erzielt.

6. Die Schwangerschaftsraten, die durch die assistierte Reproduktion

erzielt werden können liegen um 20 %.

Es dürfen nicht mehr als drei Embryonen transferiert werden, Werden mehr als

drei Eizellen befruchtet, können diese im Vorkernstadium kryokonserviert

werden und stehen dann für spätere Transfers zur Verfügung. Das Einfrieren

von Embryonen ist technisch einfacher, in Deutschland aber nicht erlaubt.

Risiken der assistierten Reproduktion sind: a.) die Überstimulation mit

massiver Vergrößerung der Ovarien nach der Auslösung des Eisprungs bzw.

der Punktion, Aszites, Pleuraergüssen. Diese Komplikation kann

lebensbedrohlich werden.

b.) die Mehrlingsgravidität mit erhöhter mütterlicher und kindlicher Morbidität

und Mortalität.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 23

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Klimakterium und Postmenopause

Definitionen:

Menopause: Letzte Spontane Regelblutung

Perimenopause: + - 1 Jahr von der Menopause

Alter bei Menopause: Im Mittel 50 Jahre (Keine Veränderung in den letzten

Jahrzehnten wie bei der Menarche). Frühe Menarche meist mit später

Menopause verbunden.

Klimakterium präcox= Menopause vor dem 35. Lebensjahr

(abklärungsbedürftiger Befund)

Familiäre Komponente beim Menarchen- und Menopausenalter.

Physiologie:

Grund für das Eintreten der Menopause ist die limitierte Zahl ovarieller

Follikel. Deren Anzahl ist bereits intrauterin festgelegt.

Bei Geburt: 1.4 Millionen

Menarche: 400 000

Davon kommen maximal 400 zur Ovulation, der Rest wird atretisch. Wenn alle

Follikel aufgebraucht sind, tritt die Menopause ein. Menopausealter ist also

abhängig von der Zahl der angelegten Follikel und von der Geschwindigkeit,

mit der Follikel in das Wachstum eintreten.

Eine Menopause gibt es nur beim Menschen und den höheren Primaten.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 24

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Endokrinologie:

Die Postmenopause entspricht einer Primären Ovarialinsuffzienz mit hohem

FSH und LH und niedrigem Östradiol.

Das Stroma des postmenopausalen Ovars produziert unter dem Einfluss von

LH Androgene, (Androstendion, Testosteron), die im Fettgewebe zu

Östrogenen (Östron, Östradiol) aromatisiert werden. Die endogen gebildeten

Östrogene sind deshalb umso höher, je mehr Fettgewebe vorhanden ist.

Deshalb leiden adipöse Frauen im allgemeinen weniger unter klimakterischen

Beschwerden und seltener unter Osteoporose.

Hormonbestimmungen zur Feststellungen des Menopausenstatus: FSH im

Serum. Wenn die FSH-Konzentrationen > 15 mIU/ml betragen weist dies auf

eine beginnende Erschöpfung des Vorrates an Follikeln hin.

Symptome des Östrogenmangels:

Akute Folgen des Östrogenmangels sind klimakterische Ausfallserscheinungen;

sie können bereits einige Jahre vor der Menopause beginnen;

nach chirurgischer Kastration treten klimakterische Ausfallserscheinungen

innerhalb von wenigen Tagen auf; sie halten ca 2 – 5 Jahre an.

Chronische Folgen des Östrogenmangels sind Osteoporose, Atherosklerose,

Veränderungen der Blutdruckregulation, Blasenfunktionsstörungen etc.

Klimakterische Ausfallserscheinungen: Kardinalsymptom: Hitzewallung

Hitzewallung = Akuten Herabsetzung des Sollwertes für die Körperkerntemperatur

im Hypothalamus führt zur Wärmeabfuhr zur Angleichung der aktuellen


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 25

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Temperatur an den Sollwert. Wärmeabfuhr erfolgt durch Schwitzen +

verstärkte Durchblutung der Peripherie, vor allem im oberen Körperabschnitt

(Ausbreitungsgebiet des Sympathikus)

Abrupt einsetzendes Gefühl der Hitze mit Pulsanstieg, Schweißausbruch, Flush

Das Auftreten von Hitzewallungen wird durch den Abfall der Östrogenkonzentrationen

im Serum ausgelöst. Ohne Östrogenabfall gibt es keine

klimakterischen Ausfallserscheinungen.

Hitzewallungen treten im Abstand von 60-90 Minuten auf, sie erfolgen zeitgleich

mit den LH- Pulsen; während des Schlafes unmittelbar vor den REM-

Phasen, die durch das Aufwachen unterbrochen werden.

Folge der Schlafunterbrechung sind: Nervosität, Reizbarkeit, Depression,

abnehmende Leistungsfähigkeit...

d.h.: Hitzewallungen und die damit verbundenen chronischen Schlafstörungen,

und nicht psychische Veränderungen, stellen den wichtigsten Faktor in der

Ätiologie und Pathogenese klimakterischer Ausfallserscheinungen und des

„klimakterische Syndroms“ dar.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 26

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Klimakterisches Syndrom

Hitzewallung

Tachycardie

Aufwachen

Slow wave / REM Schlaf

Schlafentzug

Sollwert der

Kerntemperatur

Schweiß

ausbruch

Aufdecken

Häufig Erkältung

Müdigkeit

Leistungsabfall

Nervosität

Gereiztheit

Depressive

Verstimmung

Zyklus:

Am Beginn der Perimenopause sind die Zyklen meist verkürzt, die Ovulation

erfolgt früher (6 – 10 Zyklustag), Lutealinsuffizienz ist häufig. Später

Übergang zu irregulären, meist anovulatorischen Blutungen bis zur

Menopause.

Weitere Folgen des Östrogenmangels: Gelenkschmerzen, Trockene Scheide,

Nachlassen des Tonus des Beckenbodens, Inkontinenz

Chronische Folge des Östrogenmangels:

Osteoporose ( ca. 15 Jahre), Gefäßveränderungen im Sinne einer

Atherosklerose, Zunahme des Infarktrisikos, „Altern“ (z.B.: Hautturgor)


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 27

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Osteoporose Diagnostik:

Knochendichte: Bestimmung durch Röntgen, CT, DEXA, Ultraschall.

Goldstandard = quantitatives CT;

Knochendichte nimmt nach Erreichen der Peak bone Mass (PBM) mit 25 – 35

Lj. Kontinuierlich ab. In der Postmenopause erfolgt zunächst ein rascher Abfall

bei einem Teil der Patientinnen (Fast Looser) . Der Absolutwert, der die Frakturgefährdung

bestimmt, ist abhängig von der Ausgangs- Knochendichte.

Verlauf der Knochendichte

Menopauseeffekt

Frakturschwelle

20 40 60

Das Risiko für Frakturen der Wirbel und der Röhrenknochen, vor allem des

Schenkelhalses, steigt an.

Frakturen und deren Folgen stellen die häufigste Todesursache bei Frauen < 65

Jahren dar.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 28

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Weitere chronische Folgen des Östrogenmangels: Nachlassen der zentralnervösen

Leistungsfähigkeit, RR- Anstieg, Risiko für M. Alzheimer steigt;

Bewegungskoordination wird schlechter,

Therapie:

Ziele der Hormonersatz-Therapie in der Postmenopause sind die Behebung von

klimakterischen Ausfallserscheinungen und die Prophylaxe von Osteoporose

und kardiovaskulären Erkrankungen.

Alle Beschwerden der Peri- und Postmenopause können grundsätzlich durch

Substitution der fehlenden Östrogene behoben bzw. vermieden werden.

Problem: Mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten kann keine echte

Substitution erreicht werden (Plasmaspiegel zu stark schwankend, zu hoch oder

zu niedrig, verändertes Spektrum von Metaboliten bei enteraler vs parenteraler

Applikation.

Es gibt (Rote Liste 2000) über 100 Arzneimittelspezialitäten mit der

Indikation „Hormonbehandlung im Klimakterium“. In ihrer Wirkung

unterscheiden sie sich nicht grundsätzlich, sondern nur graduell Diese

graduellen Unterschiede sind jedoch für die Verträglichkeit von entscheidender

Bedeutung.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 29

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Substitution mit Hormonen

Östrogene

Östradiol

Mikronisiert

Ester

Implantate

Konjugierte Östrogene

- (equine Östrogene)

Östriol

Gestagene

Progesteron - mikronisiert

Medroxyprog.acetat

Chlormadinonacetat

Medrogeston

Dydrogeston

Levonorgestrel

Norethisteronacetat*

Cyproteronacetat

* Wird zu Ethinylestradiol metabolisiert

Effektivdosis (knochenerhaltend)

von Östrogenen

Östradiol oral

Östradiolvalerat oral

1.5 – 2 mg

1.5 – 2 mg

Konjugierte equine

Östrogene oral 0.625 mg

Östradiol-Creme

1.5 – 3 mg

Transdermales E2 50 µg

Ethinylöstradiol 25 µg

Norethisteron*

0.7 mg

*Norethisteron wird zum Teil zu Ethinylöstradiol metabolisiert.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 30

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Selective Estrogen-Receptor Modulators (SERM)

Substanzen, die sich in Abhängigkeit vom Erfolgsorgan, als Östrogene oder

Antiöstrogene verhalten. Z.B. Tamoxifen wirkt am Hypothalamus und HVL

und an der Brust als Antiöstrogen, am Knochen und Endometrium als

Östrogen. Raloxifen hat ein ähnliches Wirkungsprofil, wirkt aber am

Endometrium als Antiöstrogen.

Nachteile: Starke Hitzewallungen

Tibolon:

Präparat zur Substitutionsbehandlung, dessen Wirkungsspektrum durch seine

unterschiedliche Metabolisierung im Zielorgan wird. Der im Uterus

entstehende Metabolit wirkt z.B. gestagen und androgen, der Lebermetabolit

androgen, im ZNS und HVL androgene und östrogene Wirkung. Es hat

deshalb günstige Auswirkungen auf Hitzewallungen, Libido und auf die

Gebärmutterschleimhaut, aber ungünstige androgene Wirkungen auf den

Stoffwechsel.

Phytoöstrogene sind biologisch ebenfalls Östrogene mit allen Wirkungen und

Nebenwirkungen, chemisch unterscheiden sie sich jedoch von den Östrogenen

des Menschen oder der anderen Säuger.

Östriol ist zur Behandlung von Hitzewallungen geeignet, hat jedoch keinen

wesentlichen Effekt am Knochen.

Ethinylestradiol ist zur Substitution nicht geeignet, da zu stark wirksam.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 31

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Frauen mit vorhandener Gebärmutter müssen kombiniert mit Östrogenen

und Gestagenen behandelt werden (Gefahr der Entwicklung eines

Endometriums-Karzinoms bei reiner Östrogentherapie). Die alleinige

Dauerbehandlung mit Östrogenen ist ein Kunstfehler

Entweder: normozyklisch (2 Wochen Östrogene, 2 Wochen Östrogene

kombiniert mit Gestagen)

Oder:

2 – 8 – 12 Wochen Östrogene, dann zusätzlich 2 Wochen Gestagene zum

Abbluten.

Verabreichungsmodus:

- Oral (Tabletten, alkoholische Lösung)

Parenteral:

- Nasal

- Intramuskulär

- Transdermal (Pflaster oder Creme)

- Implantate

- Vaginal oder Rectal

Dosierung:

Die Dosierung muss individuell ermittelt werden, Reduktion bei Anzeichen der

Überdosierung (Brustspannen)

Hormonbestimmungen sind nur in Ausnahmefällen zur Dosis-Ermittlung

geeignet.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 32

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Kontraindikationen und Risiken der Substitutionstherapie

Relative Kontraindikationen einer Hormontherapie können darstellen: APC-

Resistenz, Protein-S,C- Mangel, ATII Defekt, Thrombosen oder Embolien in

der Anamnese, Z. n. Mammakarzinom oder Endometriumskarzinom, Z. nach

Endometriose.

Thromboembolische Komplikationen

Ausgehend von der Beobachtung eines erhöhten Risikos für Thromboembolien

unter Einnahme oraler Kontrazeptiva wurde früher angenommen, dass auch die

Substitutionstherapie in der Postmenopause zu einer deutlichen Zunahme

thromboembolischer Komplikationen führen würde. Diese Annahme wird

jedoch durch die verfügbaren Daten nicht gestützt, die lediglich eine geringe

Steigerung des Risikos thromboembolischer Komplikationen ergeben haben.

Die natürlichen Östrogene Östradiol, Östron und Östriol haben keinen

signifikanten Einfluss auf die relevanten Gerinnungsparameter. Unter der

Einnahme konjugierter Östrogene kann es jedoch zu einer Zunahme der

Konzentrationen einzelner Gerinnungsfaktoren kommen. Bei Vorliegen einer

heterozygoten Mutation des Faktor V Leiden scheint es ebenfalls unter

Einnahme von Östrogenen zu einer geringen, aber signifikanten Zunahme des

Thromboembolie-Risikos zu kommen

Hormonsubstitution und Karzinomrisiko

Es ist unbestritten, dass die nicht sachgerechte Monotherapie mit Östrogenen

bei nicht hysterektomierten Frauen zu einer signifikanten Zunahme des

Endometriumkarzinoms führt. Ebenso unbestritten ist, dass durch die

Kombination mit Gestagenen und die regelmäßige Induktion einer

Abbruchblutung das Risiko auf das unbehandelter Kontrollen oder sogar darunter

gesenkt werden kann.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 33

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Hinsichtlich des Mammakarzinoms ist die Datenlage weniger eindeutig: Die

Resultate verschiedener Fall-Kontroll-Studien zeigen keine einheitliche

Tendenz: während in einigen Studien eine leichte Zunahme des relativen

Risikos beobachtet wurde, fand sich in anderen Studien sogar eine deutliche

Senkung des relativen Risikos für ein Mamma-Karzinom. Metaanalysen einer

großen Zahl von Studien ergaben, wie auch die Nurses Health Study, eine

zwar zum Teil statistisch signifikante, letztlich aber nur geringe Zunahme des

relativen Risikos. Die Tabelle 3 zeigt die von der Collaborative Group on

Hormonal Factors in Breast Cancer 1997 zusammengefassten Resultate aus 51

epidemiologischen Studien. Angegeben sind die Zahlen für 1000 Frauen für

einen Zeitraum von 20 Jahren.

Zunahme der Prävalenz des Mamma-

Carcinoms durch die HRT

Hormonsubstitution Prävalenz*

keine 47

5 Jahre lang 49

10 Jahre lang 53

15 Jahre lang 59

* pro 1000 Frauen im Alter von 50-70 Jahren

Die Mehrzahl der Studien stimmt darin überein, dass Mamma-Carcinome, die

während oder unmittelbar nach Beendigung der HRT diagnostiziert werden


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 34

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eine geringere Aggressivität aufweisen und mit einer erniedrigten Mortalität

einhergehen.

Letztlich muss der Entscheidung, ob eine Hormonersatz-Therapie in der

Postmenopause durchgeführt wird oder nicht eine Risiko-Nutzen-Abwägung

vorangehen. Einige Aspekte, die dabei berücksichtigt werden sollen zeigt die

folgende Tabelle.

Während einer sachgerechten HRT bei 1000

Frauen über 10 Jahre treten als Folge der

HRT auf:

• 6 Mammakarzinome zusätzlich

• 3 Thrombosen und 1 Lungenembolie

zusätzlich

• 70 Oberschenkelhalsbrüche weniger

• 60 Myokardinfarkte weniger

• 30 Todesfälle durch Myokardinfarkt und

plötzlichen Herztod weniger

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Hormonersatztherapie mit

Östrogenen (und ggf. Gestagenen) sicher zu einer Behebung klimakterischer

Ausfallserscheinungen, wahrscheinlich zu einer Verminderung von Frakturen

und kardiovaskulären Ereignissen und wahrscheinlich nicht zu einer Zunahme

des Risikos für ein Mamma-Ca führt.

Zusammenfassung:


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 35

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Die Postmenopause entspricht endokrinologisch einer primären

Ovarialinsuffizienz. Sie stellt damit eine Störung der Funktion einer

endokrinen Drüse dar.

Der damit einhergehende Östrogenmangel führt zu akuten und

chronischen Mangelzuständen. Akute Folgen des Östrogenmangels sind

Störungen der vegetativen Regulation, vor allem der

Temperaturregulation, die sich als Hitzewallungen manifestieren.

Chronische Folgen sind die Osteoporose und kardiovaskuläre

Erkrankungen sowie Veränderungen an zahlreichen Organsystemen.

Durch Substitution der fehlenden Hormone können die Folgen des

Östrogenmangels weitgehend vermieden werden.

Die Substitution mit Östrogenen in der Postmenopause ist daher

medizinisch indiziert.

Die Tatsache, dass alle Frauen eine Menopause haben und an mehr

oder weniger ausgeprägten Ausfallserscheinungen leiden bedeutet

nicht, dass das Klimakterium und die Postmenopause natürliche

Vorgänge ohne Krankheitswert darstellen.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 36

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Kontrazeption

Unter Kontrazeption wird die Verhinderung einer Schwangerschaft

verstanden. Kontragestion = Verhinderung der Weiterentwicklung einer frühen

implantierten Schwangerschaft.

Mehr oder weniger erfolgreiche kontrazeptive Methoden wurden bereits im

Alten Testament beschrieben. Der Beginn der modernen Kontrazeption lässt

sich zeitlich auf die Entwicklung von Vulkanisierungsverfahren für Gummi

festlegen (Voraussetzung für „industrielle“ Kondomherstellung). Der Beginn

der Verminderung der Reproduktionsrate lässt sich in Mitteleuropa bereits

etliche Jahzehnte früher nachweisen. Kontrazeption als Verhütung einer

Schwangerschaft wird meist als Kulturprodukt angesehen; dies ist jedoch nur

bedingt richtig. Auch unter natürlichen Bedingungen werden – sowohl beim

Menschen als auch bei Tieren – Schwangerschaften verhindert, wenn die

metabolische Belastung der Mutter so hoch ist, dass eine erneute

Schwangerschaft das Leben der Mutter und des vorhandenen Kindes bedrohen

würde (Laktationsamenorrhoe).

Beurteilung kontrazeptiver Methoden:

Zur Ermittlung der Sicherheit einer kontrazeptiven Methoden werden heute

sogenannte Life-Table Statistics verwendet. Der früher verwendete Pearl-Index

ist zwar weniger genau, aber anschaulicher. Der Pearl Index gibt an: Die Zahl

der Schwangerschaften, die eintreten, wenn 100 Frauen eine Methode über 1

Jahr anwenden. Auch Anwendungsfehler müssen in die Berechnung eingehen.

Der Pearl-Index ohne Anwendung kontrazeptiver Methoden beträgt etwa 90 –

110. (Zahlen über 100 entstehen dadurch, dass ca 25 % der Frauen einen Abort

haben und ein zweites Mal schwanger werden können). Die


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 37

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Wahrscheinlichkeit für das Eintreten einer Schwangerschaft im normalen

Zyklus beträgt maximal 30 %.

Methoden der Kontrazeption

1. Zeitwahl Methoden

Knaus-Ogino

BTK , Symptothermale Methoden

LH und E2 im Urin

2. Mechanische Methoden

IUD, Kondom Diaphragma

5. Kontragestion

Andere Methoden

Tubenligatur

Coitus Interruptus, Reservatus

3. Chemische Methoden

Spermizide Substanzen

4. Hormonelle Methoden

Orale Kontrazeptiva

Depot-Präparate


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 38

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Natürliche Familienplanung

Zeitwahlmethoden und andere Methoden der sogenannten Natürlichen

Familienplanung beruhen auf der Tatsache, dass die fertile Phase im normalen

Zyklus nur 5 – 6 Tage beträgt und dass diese Phase durch das Auftreten

bestimmter Symptome erkannt werden kann. Grundlage der Zeitwahlmethoden

ist die mehr oder weniger genaue Bestimmung dieses Zeitraums.

Zeitwahl nach Knaus-Ogino

Berechnung der fertilen Zyklusphase

Kürzester Zyklus: -18 Tage

Längster Zyklus: -11 Tage

Basaltemperatur

Messung der Basaltemperatur (Elektr. Thermometer, Computer gestützte

Auswertung). Beruht auf der thermogenetischen Wirkung von Progesteron, d.h.

die basale Körpertemperatur steigt unter dem Einfluss von Progesteron um 0.5

bis 1 °C an. Die thermogenetische Schwelle liegt bei

Progesteronkonzentrationen im Serum um 1.5 ng/ml. Der Anstieg von

Progesteron beginnt kurz vor der Ovulation. Mit Hilfe der BTK kann nur die

stattgehabte Ovulation festgestellt werden.

Symptothermale Methoden erlauben durch zusätzliche Bestimmung z.B. der

Menge und Spinnbarkeit oder des Kristallisationsmusters des Cervixschleims

auch die ungefähre Festlegung des Beginns der fertilen Phase.

Biochemische Methoden


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 39

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Messung der Konzentration von LH und von E2- Glucuronid im Urin. LH-

Peak ~ 24 h vor der Ovulation, E2 Peak etwas früher. Berechnung erfolgt über

einen Algorithmus (Persona- Geräte).

Endexspiratorisch pCO 2 Abfall 4-5 Tage vor Ovulation (Hyperventilation)

Pearl-Index: 0,5-3

Vorteile: keine Medikamente

Nachteile: bei unregelmäßigem Zyklus oder

Tagesrhythmus nur bedingt verwertbar,

sexuelle Disziplin erforderlich.

Mechanische Methoden:

Prinzip: Verhinderung der SpermienAszension

Diaphragma: Mechanische Blockade der Spermienaszension

Erfordert anatomische Anpassung an betroffene Frau, geringer Einsatz in

Europa.

Pearl Index in Kombination mit spermiziden Substanzen annähernd wie bei der

Pille.

Kondom:

Pearl-Index wird sehr unterschiedlich angegeben. Unter anderem abhängig von

der mechanischen Stabilität und Belastung. Die Verwendung des Kondoms hat

mit der Zunahme sexuell übertragener Erkrankungen, insbesondere AIDS,.

zugenommen.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 40

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Kondom für die Frau:

Entwicklung im Auftrag der WHO, primär zur Verhinderung von Infektionen.

Das Material hat die unangenehme Eigenschaft, zu knistern.

Pearl-Index der meachanischen Methoden: 2-25

Vorteile: Anwendung ad hoc Schutz vor Infektion

Nachteile: Manipulation Mechanische Probleme

Intrauterinpessar

Wirkungsmechanismus noch nicht aufgeklärt, evtl. lokale Entzündung

Unzählige Formen, heute v.a. T-förmig

Lage-Kontrolle, und ob Uterusfehlbildung

Prinzip: Störung von Gametentransport und Nidation

Pearl-Index 0,8-6

Vorteile: keine Medikamente

Nachteile: Expulsion möglich, Infektionsgefahr (früher überschätzt)

Früher nicht bei nullipara, jetzt nicht mehr gültig

Chemische Methoden:

Spermizide Substanzen werden vor dem Verkehr in die Scheide eingebracht.

Diese Substanzen werden sehr gut über die Vaginalschleimhaut resorbiert und

finden sich in hohen Konzentrationen im Serum.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 41

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Hormonelle Kontrazeptiva

L. Haberlandt, Pharmakologe in Inssbruck, stellte am Kaninchen fest, dass der

Gelbkörper vor einer Schwangerschaft schützte. Die Entwicklung hormoneller

Kontrazeptiva wurde einerseits durch die Strukturaufklärung und Biosynthese

der Sexualsteroide, die Entwicklung oral applizierbarer Östrogene

(Ethinylestradiol) und Gestagene sowie durch ein vertieftes Verständnis der

Physiologie, andererseits durch den Druck von Frauen (M. Sanger) ermöglicht.

Die Pionierarbeiten mit Ermittlung der Dosierung und Verabreichungsformen

in Feldversuchen wurden durch Chen/Pincus / Rock Anfang der 50er Jahre

geleistet.

Hormonelle Kontrazeptiva bewirken durch Hemmung der hypophysären LH

und FSH Sekretion eine Hemmung der Follikelreifung und damit der

Ovulation. Alle anderen Mechanismen z.B. Wirkung am Cervixschleim, sind

dagegen sekundär.


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 42

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Hormonelle Kontrazeption:


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 43

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Methoden

1. Östrogen- Gestagen Präparat monophasisch (Pincus-Pille). Zwei-

/Dreiphasen-Präp

2. Minipille (Gestagene niedrig dosiert)

3. Depot-Präparate (Dreimonatsspritze)

4. Antigestagene (Kontragestivum, z.B. RU486 → vorzeitiges Einsetzen

der Regelblutung/Geburtseinleitung)

Östrogene

Gestagene

Ethinylestradiol Nortestosteron-Derivate

Mestranol Levonorgestrel -androgene Partialwirkung

Lynestrenol

Norethisteronazetat

Dienogest (verringerte Androgenpartialwirkung)

Progesteron-Derivate

Medroxyprogesteronazetat

antiandrogene Wirkung

Chlormadinonazetat

Cyproteronazetat -


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 44

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Unerwünschte Wirkungen:

Soforttyp

Spättyp

Kardiovaskuläres System

Zyklusfunktion (fraglich)

Stoffwechsel

-post-pill-Amenorrhoe

Gastrointestinaltrakt

-Fertilität

Endokrines System

Herzinfarkt

Leber(Geringe Zunahme)

Bei Verordnung einer Pille sollten folgende Basisdaten erhoben werden:

Anamnese:

Thrombosen Hypertonus Dauermedikation

Raucher Chron. Erkr. Chirurg. Behandlung geplant

Befund:

Größe, Gewicht, MBI, RR

Gynäkol. Befund

Gerinnung (AT II Mangel, Protein C oder S Mangel, APC-Resistenz)

Vor Verordnung eines OC muss der Blutdruckgemessen werden und nach

Thrombosen in der Vorgeschichte und der Familie gefragt werden.

Wirkungsbeeinträchtigung

Resorptionsstörungen, beschleunigte Passage bei Diarrhoe: Abhilfe: Vaginale

Applikation

Fettreiche Nahrung (Steroide sind fettlöslich)

Beschleunigter Abbau durch z.B. Antibiotika, Antiepileptika

(Enzyminduktion): Abhilfe durch Dosiserhöhung

Verstärkte Elimination durch Schwitzen, Sauna Abhilfe: Ggf häufigere

Einnahme , oder z.B vaginale = parenterale Applikation)


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 45

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Postkoital-Pille

Anwendung bis zu 48 Stunden post coitum

Präparate:

Hochdosiert Östrogene für 5 Tage (heute obsolet)

Östrogen-Gestagenkombination (z.B. 2xtgl. 0,05 mg EE2 + 0,25 L-Norgestrel

für zwei Tage), entspricht z.B 2 Tabletten Neogynon.

Kontragestion:

Beendigung einer frühen Schwangerschaft durch Gabe eines Anti-Gestagens

(z.B. RU-486) oder Prostaglandins oder eines Vasopressin-Analogs (führt zur

Vasokonstriktion).

Menstrual Extraction= Kürettage noch vor der Implantation


Endokrinologie & Reproduktionsmedizin - 46

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Zusamenfassung

Hormonelle Kontrazeptiva gehören zu den an Nebenwirkungen ärmsten und

effektivsten Arzneimitteln mit gut dokumentiertem Wirkungsspektrum. Sie

haben neben ihrer kontrazeptiven Wirkung therapeutische Eigenschaften bei

einer ganzen Reihe gynäkologischer Erkrankungen, z.B. Endometriose,

Dysmenorrhoe, Endometriumskarzinom. Die leichte Erhöhung des

Thromboembolierisikos stellt die gravierendste Nebenwirkung dar. Für die

Wahl einer Kontrazeptiven Methode sind folgende Überlegungen

ausschlaggebend:

• Familienplanung abgeschlossen

• Therapie mit Sexualsteroiden

• Lebensweise (Schichtdienst)

• Infektionsprophylaxe

• Kontraindikation (Vorerkrankungen)

• Einstellung des Partners

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