Plättchenhemmer Update 2013 - Vereinigung Zuercher Internisten

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Plättchenhemmer Update 2013 - Vereinigung Zuercher Internisten

Plättchenhemmer

Update 2013

Prof. Dr. med. Franz R. Eberli

Chefarzt Kardiologie

Stadtspital Triemli Zürich


Plättchenhemmer: Update 2013

• Pathophysiologie der Plättchenhemmung

• Neue Substanzen

• Aspirin

• Neue Plättchenhemmer

– Beim Akuten Koronarsyndrom

– In Kombination mit OAK


Adhäsion, Aktivierung und

Aggregation

INJURY

THROMBUS

Shear Forces

Adhesion

• vWF

• Thrombin

• Collagen

• Fibronectin

• ADP

• Adrenalin

• Thrombin

• Collagen

• Vasopressin

Activation

• Membrane changes

• Granule secretion

• GPIIb/IIIa expression

• Multiple agonists

• Feedback loops

Aggregation

• GPIIb/IIIa-mediated

• Fibrinogen

• vWF

Ferguson JJ et al. Antiplatelet Therapy in Clinical Practice; 2000: 15–35.


Thrombozytenadhäsion

Flowing

disc-shaped

platelet

Rolling

ball-shaped

platelet

Hemisphere-shaped

platelet

Spreading

platelet

REVERSIBLE

ADHESION

IRREVERSIBLE

ADHESION

Scanning electron micrograph

of discoid, dormant platelets

Activated, aggregating platelets

illustrating fibrin strands

Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329


Wie wird ein Thc aktiviert

• Scherkräfte und chemische Agonisten (autokrin oder parakrin)

– Thrombin

– ADP

– Adrenalin

– Kollagen

– Vasopressin

• Jeder Agonist wirkt über einen eigenen Rezeptor

• Dieser triggert eine intrazelluläre Signaltransduktionskette,

welche die Aktivierung einleitet:

– Strukturwechsel

– Metabolische Aktivierung (PL-A2, PL-C, AdCy)

– Ca 2+ erhöht

– GP IIIb-IIIa aktiviert -> kann Fibrin binden


Aggregation:

Primäre und sekundäre Hämostase

PRIMARY

AGGREGATION

Platelet Aggregation

Clotting

Hemostatic

clot

SECONDARY

Fibrin

COAGULATION

Thrombin

0 min 10 min

5 min

Ferguson JJ et al. Antiplatelet Therapy in Clinical Practice; 2000: 15–35.


Arterielle vs. venöse Thromben

Plaqueruptur mit okklusivem Thrombus

Plaque

Rupture

Arterielle Thromben:

• Entstehen bei hohen Scherkräften

• Vorwiegend Thc und Fibrin (“weisser

Thrombus”)

• Mechanismus: Gefässwandschäden

+/- Turbulenzen

Venöse Thromben:

• Entstehen bei niedrigen Scherkräften

• Vorwiegend Ec und Fibrin (“roter

Thrombus”)

• Mechanismus: Blutstase, aktivierte

Gerinnung


Zentrale Rolle von Thrombin in der

Plättchenaggregation und Antikoagulation

Platelet

factor 4**

Plasmin

V

Va

Prothrombinase Complex*

Xa, Va, Ca ++ , platelet

membrane

Fibrinogen

Fibrin monomer I

Fibrin monomer II***

Thrombin

Platelet

activation

Expose fibrin-bound

XIII

XIIIa

Cross-linked fibrin

Rethrombosis

Lysis Breakage Embolism

Rethrombosis

* Protects Xa from heparin-antithrombin III

** Neutralizes heparin

***Inhibits heparin-antithrombin III interaction with thrombin

B. Meyer 1997


Interaktion zwischen Gerinnungskaskade

und aktivierte Thrombozyten


PAR1 Blocker

z.B. Voraxapar

Pentasaccharide

Aspirin

Thrombin

Kollagen

Faktor Xa

Thromboxan A 2

GP IIb/IIIa

Rezeptor

GP IIb/IIIa

Rezeptorblocker

Thienopyridine:

Ticlopidin

Clopidogrel

Prasugrel

Non-Thienopyridine:

Ticagrelor

ADP

Thrombus

Fibrinogen Fibrin

Prothrombin Thrombin

Faktor Xa

Fibrinolytika

Heparin, LMWH,

Hirudin-Analoga, Vit.K Antag

Gratane:

Ximelagatran

Dabigatran

Vit.K Antag. Pentasaccharide

Xabane:

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban


Plättchenhemmer: Update 2013

• Pathophysiologie der Plättchenhemmung

• Neue Substanzen

• Aspirin

• Neue Plättchenhemmer

– Beim Akuten Koronarsyndrom

– In Kombination mit OAK


Substanzen in Entwicklung:

Inhibitoren der Plättchenadhäsion

Kiefer and Becker. Circulation 2009;120;2488


Agonisten und Antagonisten

von Thc-Rezeptoren

Br J Pharmacol 2010; 159:502


Pharmakokinetische Unterschiede von

P2Y 12 ADP-Rezeptorblocker

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

85% der Dosis

inaktiviert

Intestinale Resorbtion

1. Oxidation durch CyP-450

Hydrolyse

2. Oxidation durch CyP-450

Oxidation durch CyP-450

15% der Dosis

Aktiver Wirkstoff

Inaktiver Metabolit

Prodrug

Bindung irreversibel

Bindung reversibel

ADP-Rezeptor P2Y 12

Thrombozyt


Aspirin


Thromboyztenhemmung:

Aspirin

• Erhöhte Blutungsneigung bereits früh als

„Nebenwirkung“ der analgetischen/antipyretischen

Therapie beobachtet

• 1971: Aspirin hemmt Thromboxanesynthese

• Mechanismus: selektive / irreversible Hemmung von

COX-1

• Mets-analyse: Aspirin in der Sekundärprävention reduziert:

• 34±3% nicht tödliche Myokardinfarkte

• 25±3% nicht tödliche Schlaganfälle

• 15±2% kardiovaskiuläre Todesfälle

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.


Aspirin in der Primärprophylaxe


Aspirin in der Primär- und Sekundärprävention:

Wirkung und NW vom Alter abhängig

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849


Aspirin in der Primärprävention:

Einfluss des kardiovaskulären Risikos

Statin

Antithrombotic Trialists’ Collaboration.

Lancet 2009; 373: 1849


Aspirin in Patienten mit tiefem ABI

AAA-Trial (Aspirin in Asymptomatic Atherosclerosis)

General population screening for:

Low ABI


included:

PHS = Physicians‘ Health Study

ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

PPP = Primary Prevention Project

WHS = Women‘s Health Study

POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease And Diabetes

JPAD = Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes


Keine signifikante Reduktion der

kardiovaskulären Ereignisse durch Aspirin

beim Diabetiker in der Primärprävention

De Berardis et al. BMJ 2009;339:b4531


Keine signifikante Reduktion der Mortalität mit

Aspirin in der Primärprävention beim Diabetiker

De Berardis et al. BMJ 2009;339:b4531


Guidelines

Aspirin in der Primärprävention

• American College of Chest Physicians 1)

– 75-100 mg Aspirin an alle Personen >50 Jahre (Klasse IIB)

– Myokardinfarkt höher zu werten als GI-blutung!

• Antithrombotic Trialists 2)

– Keine routinemässige Gabe von Aspirin

• Consensus Statement ADA/AHA/ACC 3)

– Bei Diabetikern nur bei erhöhtem Risiko (10y event rate >10%, kein

Blutungsrisiko)

• Männer >50y mit zusätzlichem Risikofaktor

• Frauen >60y mit zusätzlichem Risikofaktor

1) Chest 2012;141:7-47S, 2) Lancet 2009; 373: 1849 3) JACC 2010;55:2878


Ongoing Trials

Aspirin in the Primary Prevention of

Cardiovascular Disease

• ARRIVE: Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular

Events 1)

• ASPREE: Aspirin in Reducing Events in the Elderly 2)

• ASCEND: A Study of Cardiovascular Events in

Diabetes 3)

• ACCEPT-D: Aspirin and Simvastatin Combination for

Cardiovascular Events Prevention Trials in Diabetes 4)

1) www.arrive-study.com/EN/study.cfm 2012 2) Drugs Aging 2003;20:897-903

2) 3) www.ctsu.ox.ac.uk/ascend 2012 4)Trials 2007;8:21


Aspirin in der Primärprävention

C. Hennekens and C. Baigent: Nat Rev Cardiol

2012;9:262-3

• General guidelines that advocate the routine

use of aspirin in all apparently healthy

individuals do not seem to be justified.

• The increasing burden of CV diseases ... underscores

the need for the use of drug therapies of proven benefit

in the primary prevention of CV disease, such as statins

to lower LDL-cholesterin levels, and various drugs to

lower blood pressure.


Was machen nach einer GI-Blutung unter Aspirin

• Rezidivrisiko @ 1y nach einer peptischen GI-Blutung

unter Aspirin:

– Wiederbeginn mit Aspirin: 14.8%

– Wechsel auf Clopidogrel 8.7%

– Aspirin + PPI 0.7-1.6%

• Rezidivrisiko @ 1y nach einer unteren GI-Blutung unter

Aspirin:

– alle Strategien: 4.6%

• Wiederaufnahme der Therapie abhängig vom erwarteten

Risiko für ischämische Komplikationen ohne Aspirin


Plättchenhemmer: Update 2013

• Pathophysiologie der Plättchenhemmung

• Neue Substanzen

• Aspirin

• Neue Plättchenhemmer

– Beim Akuten Koronarsyndrom

– In Kombination mit OAK


Spektrum des ACS

ESC Guidelines NSTEMI 2011

Eur Heart J 2011


Plaqueruptur - Einblutung -

Thrombusbildung

Atlas of Heart Diseases, Philadelphia: Current Medicine, 1996, p. 8.2.


Thrombusbildung beim ACS

• Plaqueruptur aktiviert Thrombozyten und

Gerinnung

• Thrombozytenkaskade und Gerinnungskaskade

sind eng miteinander verknüpft.

• Die Thrombozyten nehmen bei der

Thrombusbildung im ACS eine zentrale Rolle ein

• Der stärkste Thrombozytenaktivator ist das

Thrombin


Thrombusbildung beim ACS

• Zur Verhinderung der intravaskulären

Thrombusbildung ist die Kombination von

Thrombozytenaggregationshemmung und

Antithrombintherapie nötig.


Akutes Koronarsyndrom

Initiale Therapie

- Antithrombotische Therapie

- ASS (Aspégic®) 500 mg iv

- Clopidogrel (Plavix®) 4-8 x 75 mg p.o.

- Prasugrel (Efient®) 6x10 mg p.o.

- Ticagrelor (Brilique ®) 1x2Tabl. a 90 mg

- Antikoagulation (Antithrombin!)

- Heparin 5000 E im Bolus I.v., dann 1000 E/h i.v.

oder

- LMWH

Enoxaparine (Clexane®) 1 mg/kg 2x/d s.c. oder

Nadroparin (Fraxiparine®) 86 IU/kg s.c. 2x/d

Dalteparine (Fragmin®) 120 IE/kg s.c.2x/d


ESC Empfehlungen zur antithrombotischen

Therapie bei ACS

Eur Heart J 2010


Doppelte

Thrombozytenaggregationshemmung

beim ACS

• Aspirin und welche Substanz

– Clopidogrel

– Prasugrel

– Ticagrelor

• Welche Ladedosis

• Zeitpunkt

• Vorladen


Prasugrel (Efient ® )

Thienopyridin

• Irreversible Blockade der P2Y 12 ADP-Rezeptoren (1

von 3 verschiedene thrombozytären ADP-Rezeptoren)

• Normalisierung der Thc-Funktion abhängig von der

Metaboliteneliminierung und Thc-Erneuerung (ca. 7

Tage)


TRITON-TIMI 38 Studie:

Prasugrel ist Clopidogrel überlegen

bei PCI im akuten Koronarsyndrom

Gesamtmortalität: 3.0 vs. 3.2%, p=0.6

Wiviott SD. NEJM 2007;357:2001


Besonders guter Effekt von Prasugrel vs

Clopidogrel in Patienten mit STEMI.

Subgruppenanalyse der TRITON-TIMI 38 Studie

Monatelscot G, Lancet 2009;373:723-31


TRILOGY ACS

NEJM 2012


Bei alten und untergewichtigen Patienten kein Vorteil und

bei Patienten nach Hirnschlag Nachteil von Prasugrel vs.

Prior


Stroke / TIA

Clopidogrel

Post-hoc Subgruppenanalyse TRITON TIMI-38

Yes

No

Kontraindiziert

P int = 0.006

RISK

+54%

-16%

Age

>75 >=75 y

60 kg

reduzierte Dosis

P int = 0.36

+3%

-14%

OVERALL

-13%

0.5

1

2

Prasugrel Better

HR

Clopidogrel Better


Reversible P2Y 12 -Rezeptorbindung

von Ticagrelor (Brilique ® )

Thrombozytenaggregationshemmer einer neuen

chemischen Klasse: Cyclo-pentyl-triazolopyrimidine

(CPTP)

• Ticagrelor besetzt P2Y 12 -Rezeptor

Bindungsstelle ohne Interaktion mit

derselben.

• Ticagrelor verhindert die ADP-vermittelte

Aktivierung des P2Y 12 -Rezeptors

• Nach Absetzen von Ticagrelor Abfallen

des Plasmaspiegels und Rückkehr der

Thrombozytenaktivität

ADP-

Bindungs-

Stelle

Ticagrelor

P2Y 12 -

Rezeptor

van Giezen JJJ. Optimizing platelet inhibition. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29


Ticagrelor: Vorteilhafte Wirkung vs.

Clopidogrel beim akuten Koronarsyndrom

Wallentin L al. N Engl J Med 2009;361:1045-57

Primary Endpoint: CV Death, MI or Stroke

p=0.0003

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92)

11.7%

9.8%

RRR = 16%, ARR = 1.87%, NNT = 54


Ticagrelor beim ACS :

Reduktion der kardiovaskulären Mortalität

ACS Behandlung

(UA, NSTEMI, STEMI)

rel. Reduktion der CV

Mortalität

(p-Wert)

PLATO gesamt 1 - 21 % (0,001)

PLATO Invasiv 2

(PCI u. CABG)

PLATO Nicht-Invasiv 3

(medikamentös behandelt)

- 18 % (0,0250)

- 24 % (0,019)

1

mod. nach: Wallentin L. et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045-57

2

mod. nach: Cannon CP et al. Lancet. 2010; 375: 283-93

3

mod. nach: James S. et al. European Heart Journal 2010; Vol.31(Abstract Supplement): 203;

Poster, ESC 2010, Stockholm


Ticagrelor: Nebenwirkungsprofil

Mod. nach: Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57

*

Fachinformation Brilique TM Stand: Dezember 2010

Dyspnoe

Kopfweh

Epistaxis

Dyspnoe Clopidogrel Ticagrelor p- Wert

Insgesamt 7,8 % 13,8 % < 0,001

Abbruch der

Studienmedikation

0,1 % 0,9 % < 0,001

• Episoden meist nur sensorisch und vorübergehend (kürzer als eine

Woche)

• Überwiegend leicht bis mittelschwere Intensität und meist kurz nach

Therapiebeginn *

• keine objektiven Effekte auf Lungenfunktionsparameter (e.g. FEV1, etc.) *


ESC-Leitlinien 2011: NSTE-ACS

Orale Thrombozyten-Aggregationshemmung

Empfehlungsstärke (Klasse)

und Evidenzgrade

NSTE-ACS

Klasse

Grad

P2Y 12 Inhibitor 1 A

Besondere Hinweise

• in Kombination mit ASS so schnell wie möglich

• Dauer: 12 Monate, wenn keine Kontraindikation

besteht

Ticagrelor

(180 mg Ladedosis,

Dann 90 mg 2 x täglich)

1 B

– unabhängig von der initialen Behandlungs-Strategie

– für alle Patienten* mit mittlerem bis hohem Risiko

für ischämische Ereignisse

Prasugrel**

(60 mg Ladedosis,

Dann 10 mg täglich)

1 B

ACS mit interventioneller Strategie:

– anschließende PCI

– bekannte Koronararterien-Anatomie

Clopidogrel***

(300 mg loading dose, 75 mg

täglich)

1 A

Nur, wenn Ticagrelor oder Prasugrel nicht gegeben

werden können

Mod. nach: ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.

European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehr236


Vorbehandlung mit Thienopyridinen

in ACS Patienten vor PCI

• In unselektionierten Patienten (nicht randomisiertes

Register) hatte die Vorbehandlung keinen Effekt auf das

PCI Resultat (Am Heart J 2007;153:289-95)

• CREDO konnte keinen Vorteil einer Vorbehandlung mit

Clopidogrel zeigen (JAMA 2002;288:2411-20)

• Die Meta-analyse von PCI-CURE, CLARITY und

CREDO hingegen zeigte einen Vorteil bezüglich

ischämischen Ereignissen zum Preis von vermehrten

Blutungen. (Am Heart J 2008;155:910-917)


Zeitpunkt der Vorbehandlung bei

ACS Patienten

• In einer Subgruppenanalyse von CREDO

brachte eine Vorbehandlung >6 Stunden

einen günstigen Effekt. (JAMA 2002;288:2411-20)

• In der PRAGUE-8 Studie hatte 600 mg

Clopidogrel bevor PCI keinen Effekt auf

die ischämischen Ereignisse, aber erhöhte

die Blutungen (Eur Heart J 2008;29:1495-503)


ACS und Antithrombotika

Akutes Koronarsyndrom

• ASS 500 mg i.v.

• Bolus unfrakt. Heparin i.v. 60-70 IU/kg KG (max. 5000 IU)

(alternativ: niedermolekulares Heparin)

STEMI

NonSTEMI/

instab. AP

**

** bei diagnostischer Unsicherheit auf Ladedosis verzichten


Thrombozytenaggregationshemmung

in der Nachbehandlung des ACS


DES vs. BMS =

Restenosis vs. Stent Thrombosis

Curfman et al. NEJM 2007;356:1059


Verhinderung der Stentthrombose: Doppelte

Plättchenhemmung sicherer und effiizienter als OAK plus

Plättchenhemmung

STARS: Leon. N Engl J Med 1998;339:1665-71

• 1653 Patienten nach PCI/Stent

• ASS vs ASS+OAK (für 4Wo; INR 2-2.6) vs ASS+Ticlopidin (für 4Wo)

• Follow up 4Wochen

• prim. Endpunkte: Tod, Revaskularisation, Stentthrombose, MI

p=


Nachbehandlung ACS

Empfehlungen der ESC

• Aspirin 100 mg fortgesetzt

• Plus P2Y 12 - Blocker für 12 Monate

• Plus PPI bei allen Hochrisikopatienten

Eur Heart J 2011


Plättchenhemmer in der

Sekundärprävention bei KHK 2013

• Aspirin 100 mg fortgesetzt

• Plus P2Y 12 - Blocker

– Clopidogrel (Plavix ® ) bei elektiver PCI

– Prasugrel (Efient ® ) bei STEMI, nach Stentthrombosen

– Ticagrelor (Brilique ® ) bei NSTEMI

• Dauer der dualen Plättchenhemmung

– 1 Monat nach unbeschichtetem Stent

– 12 Monate nach beschichtetem Stent oder ACS

Eur Heart J 2011


Triple Therapie

Aspirin

Thienopyridin

Orale Antikoagulation


Prävention der Stentthrombose in Kombination

mit Antikoagulation: „Triple therapy“

• Indikationen: Koronarstent plus

– Mechanische Herzklappe

– Ventrikelthrombus

– venöse Thromboembolien, HIT-2

– Vorhofflimmern


Blutungsrisiko bei antithrombotischer Therapie und

Antikoagulation nach Myokardinfarkt

Sorensen R et al. Lancet 2009;374:1967-74

Dänisches Infarktregister mit fast 41000 Patient; 2000-2005

Follow up15 Mt; 4.6% (1891pts) wurden wegen einer Blutung erneut hospitalisiert

Drug/combination bleeding-Incidence/year

Aspirin 2.6%

Clopidogrel 4.6%

OAK 4.3%

Aspirin/Clopidogrel 3.7%

Aspirin/OAK 5.1%

Clopidogrel/OAK 12.3%

Clopidogrel/Aspirin/OAK 12.0%


ESC-Guideline

VHF mit ACS und/oder PCI

Lip GY et al Consensus Document of the ESC. Eur Heart J 2010;1311-18


ESC-Guideline

Lip GY et al Consensus Document of the ESC. Eur Heart J 2010;1311-18


Thrombozytenaggregationshemmung

nach PCI bei Patienten unter oraler

Antikoagulation

Elektive PCI:



Nicht beschichtete Stents (BMS)

• 1 Monat Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + OAK)

Medikamentös beschichtete Stents (DES)

• 3-6 Monate Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + OAK)

• dann bis 12 Monate Zweiertherapie (Clopidogrel oder ASA + OAK)

Nach akutem Koronarsyndrom (ACS):


BMS oder DES

• 6 Monate Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + OAK)

• dann bis 12 Monate Zweiertherapie (Clopidogrel oder ASA + OAK)

Bei hohem Blutungsrisiko:


Halbieren der Dauer der Dreiertherapie

Langzeitbehandlung:

Orale OAK alleine Adaptiert nach Lip et al. Consensus Document of the ESC. Eur Heart J 2010;1311-18