5 mg/kg Woche 0 Woche 2 Woche 6 Start

Patienten und Patientinnen mit CED, richtiger
Einsatz von Biologika bei mittelschwerem bis
schwerem Krankheitsverlauf
ao Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer
UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN GRAZ
KLINISCHE ABTEILUNGEN FÜR GASTROENTEROLOGIE UND
HEPATOLOGIE
21.April 2012 Salzburg

Biologika bei CED
• Pathogene der CED
• Hintergrund monoklonale
Antikörper/Biologika
• Therapie mit TNF-Blockern bei CED
– Indikation
– Durchführung
– Wechsel der Therapie
– Sicherheitsmaßnahmen
– Nebenwirkungen
– Praktische Aspekte

PATHOGENESIS OF IBD

Podolsky DK
NEJM 2002

Sartor RB. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1816–1833

Zytokin Ungleichgewicht bei chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
adapted from Papachristou G et al. Pract Gastroenterol. 2004;28:18-30.

Entzündungsmediatoren bei CED

Definition: Antikörper
• Immunglobuline oder Gammaglobulin
• Proteine (Eiweiße)
• Gebildet durch
Plasmazellen (B-Zellen)
• Reaktion auf Antigene
– Bakterielle Bestandteile
• Immunabwehr

Aufbau und Einteilung von Antikörpern(Ak)
• 2 Fab Fragmente
– binden Epitope (Antigene) nach Schlüssel-Schloß
Prinzip
– Variabler Bereich
• 1 Fc Fragment
– bindet Komplement
– Ermöglicht Phagozytose
• Polyklonale Ak
– Gegen diverse Epitope
• Monoklonale Ak
– Nur gegen ein Epitop

Einteilung von Antikörper
• Immunglobulin A (IgA)
– Auf Schleimhäuten (Gastrointestinaltrakt)
• Immunglobulin E (IgE)
– Schutz vor Parasiten
– Allergien
• Immunglobulin M (IgM)
– In akuter Infektionsphase einer
Krankheit gebildet
– Blutgruppenantikörper AB0-System
• Immunglobulin G (IgG)
– In verzögerter Abwehrphase gebildet,
bleiben lange bestehen
– Impfschutz

Monoklonale Antikörpertherapie (IgG)
• Werden als Immuntherapie eingesetzt um
gewissen körpereigene Stoffe zu blockieren
• Onkologie - Hämatologie
Biologika - Definition
• Therapeutika die gezielt gegen Substanzen
gerichtet sind, die in der Pathogenese von
chronischen Entzündung eine kausale Rolle
spielen
– Anti Interleukin 1
– Anti – TNF alpha
– Anti Interleukin 12

Monoklonale Antikörper als Therapie
• Suffix „…mab“, steht für „monoclonal antibody“
• Chimäre Antikörper: Endung -ximab (Nur der
variable Teil des AK ist Mausprotein)
• Humanisierte Antikörper: Endung -zumab (Nur die
Antigenbindungstellen sind Mausprotein)
• Humane Antikörper: Endung -umab

Generationen von TNF-alpha Antikörpern
1st Murine
100% Mouse Protein
2nd Chimeric
25% Mouse Protein
Infliximab
3rd Humanized
10% Mouse Protein
CDP-571
CDP-870
Certolizumab
Fully-Human
Human
(No Mouse Protein)
Adalimumab

Monoklonale Antikörper and Fab’ Fragmente gegen
TNF �
Chimärer
monoklonaler
Antikörper
Infliximab
mAb
REMICADE ®
Humaner
monoklonaler
Antikörper
Adalimumab
mAb
HUMIRA ®
Humanisiertes
Fab’ Fragment
Ck
VL VH
•PEG
CH1
•PEG
Certolizumab pegol
Fab’
CIMZIA ®
Humaner
monoklonaler
Antikörper
Golimumab
mAb
SYMPONY ®

Zur Behandlung der CED in Österreich zugelassene
monoklonale Antikörper gegen TNF �
Chimärer
monoklonaler
Antikörper
Infliximab
mAb
REMICADE ®
Humaner
monoklonaler
Antikörper
Adalimumab
mAb
HUMIRA ®

Wirkungsprinzip von Biologika (Anti-
TNF alpha)

TNF α vor
Infliximab
TNF α Expression
TNF α nach
Infliximab
Baert et al. Gastroenterology 1999;116:22–28

The central role of TNF-alpha in
inflammatory conditions
Definition: Tumor Necrosis Factor alpha, or TNF α, is a cytokine which
is involved in the inflammatory process. Cytokines are chemical
substances that deliver messages between cells in the body
Ankylosing Spondylitis
Crohn’s Disease Ulcerative Colitis
Uveitis
TNF�
Rheumatoid Arthritis
Psoriasis
Psoriatic Arthritis

Aktivität
0
Verlauf einer CED
Jahre

Morbus Crohn (MC)
Inzidenz: 3-14 / 100.000 / Jahr
• Chronisch entzündliche Darmerkrankung
• Diskontinuierlicher Befall
• Gesamter GI-Trakt
• Befall sämtlicher Wandschichten
• Luminal entzündliche Form
• Abszedierend/fistulierende Form
• Stenosierende Form
Klinik:
– Abdominale Schmerzen
– Diarrhoe
– Fisteln/Abszesse
– Fieber
– Allgemeinsymptome
• Anämie

Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Morbus Crohn verläuft
0
12
24
36
48
progressiv
entzündlich
60
72
fistulierend/penetrierend
84
96
108
120
132
Monate
144
156
stenosierend
168
180
192
204
216
228
240
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244.

Indikationen für eine Anti-TNF
Therapie bei CED

Anti-TNF α Therapie bei Morbus Crohn
Klassische Indikationen
• Fistulierender Morbus Crohn
– unzureichendes Ansprechen auf Standardtherapie
(Antibiotika, Immunsuppressiva)
• Entzündlich aktiver Morbus Crohn
– Steroid-abhängiger Verlauf
– Steroid-refraktärer Verlauf
– Unzureichendes Ansprechen oder
Unverträglichkeit der Immunsuppression

Infliximab bei fistulierendem Morbus Crohn
23%
Present D et al.
NEJM 1999
Sands NEJM
2004
(ACCENT II)

CHARM:
Remission und Ansprechen über 1 Jahr unter
Adalimumab
Patienten (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
Plazebo
Adalimumab 40 mg 2-wöchentlich
Adalimumab 40 mg wöchentlich
12%
*
36%
* p

Anti-TNF alpha Therapie bei
Morbus Crohn - Mukosaheilung
Endoskopie vor… 3. Mai
…und nach
Infliximab
21. Juni

Therapie mit TNF-α-Inhibitoren:
Typische Erfahrungskurve
Hoch
Erfahrung des
Arztes
Niedrig
Allgemein akzeptierte
Indikationen
1. Schwerer
Schub trotz
GK und IS
GK = Glukokortikoide, IS = Immunsuppressiva
2. Chronisch
aktiver
Verlauf
Patiententyp
Diskutierte Indikationen
3. Früher
Erkrankungsbeginn,
schlechte
Prognose
4. Strikturen
und/oder intraabdominelle
Komplikationen
CED Netzwerk
Treffen

... ungünstige Prognose frühzeitig
erkennen
� Früher Erkrankungsbeginn (vor dem 40. Lebensjahr) 1
� Perianaler Befall bei Diagnosestellung 1,2
� Schwerer Verlauf von Beginn an (>5 kg Gewichtsverlust,
Steroidtherapie beim ersten Schub) 1,2
� Strikturen bei Diagnosestellung 2
� Tiefe Kolonulzerationen 3
� Ausgedehnter Befall bei Diagnose 1,2
� Positiver prädiktiver Wert von 70-90% bei 2 oder mehr
Parametern 1,2
1 Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130:650–6
2 Loly C, et al. Scand J Gastroenterol 2008;43:948–54
3 Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:947–53
CED Netzwerk
Treffen

Schwerer Colon-Crohn
CED Netzwerk
Treffen

Colitis ulcerosa (CU)
Inzidenz: 3-20 / 100.000 / Jahr
• Chronisch entzündliche Darmerkrankung
• Kontinuierlicher Befall
• Auf Rektum und Colon beschränkt
• Befall oberflächlicher Darm-
abschnitte
Klinik:
– Diarrhoe (±Blut)
– Bauchschmerzen
– Allgemeinsymptome

Percent of Patients
Natürlicher Verlauf der Colitis ulzerosa
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Years After Diagnosis
20% der Patienten benötigen eine Kolectomie innerhalb von
10 Jahren und 30% innerhalb von 25 Jahren
Colectomy
Disease activity
Remission
Langholz E et al. Gastroenterology. 1994;107:3.

Anti-TNF α Therapie bei Colitis ulzerosa
Indikationen
• Mittelschwere Colitis ulzerosa
– unzureichendes Ansprechen auf Standardtherapie
– Steroide
– Immunsuppressiva wie (z.B. Imurek®)
– Salizylate (z.B. Salofalk®, Pentasa®)
• Steroid-abhängiger Verlauf
• Schwere Colitis ulzerosa
– Steroid-refraktärer Verlauf
• Extraintestinale Manifestationen

Infliximab – CU (ACT I)
Klinische Remission in Wo. 8, 30 und 54
% Subjects With Clinical
Remission
100
80
60
40
20
0
*
†
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n=121)
Infliximab 10 mg/kg (n=122)
Week 8 Week 30 Week 54
Clinical Remission
*P < 0.001 compared with placebo group; † P = 0.002; ‡ P < 0.001 compared with placebo group
Analysis stratified by corticosteroid refractory status and center location
‡
*
‡ ‡
Rutgeerts NEJM 2005, DDW 2005 posters A689, ACG 2005 poster 518

Extraintestinale
Manifestationen bei CED
Extraintestinale
Manifestationen können der
CED Monate bis zu Jahren
vorausgehen!

Pyoderma gangränosum

Nach 6 Wochen Anti-TNF alpha Th.

Durchführung einer Anti-TNF
Therapie und
Sicherheitsmaßnahmen

Therapiestart mit
TNF-α-Inhibitoren
� Bewertung von Indikation und Kontraindikationen
� Erörterung der Therapie mit dem Patienten und
Information des behandelnden Hausarztes
� Basisuntersuchungen
� Entscheidung über immunsuppressive
Begleitmedikation
� Wahl der Initialdosis (Adalimumab)
� Verlaufskontrolle
TNF = Tumor-Nekrose-Faktor
CED Netzwerk
Treffen

Therapie mit TNF-α-Inhibitoren:
Ausschlusskriterien
� Herzinsuffizienz
� Bestehende maligne Erkrankungen
� Aktive Infektionserkrankungen
� Latente oder aktive Tuberkulose
� Abzsess
� Frühere Maligne Erkrankung*:
Mammakarzinom oder andere Tumorerkrankungen † innerhalb der letzten
5 Jahre
� Multiple Sklerose
� Aktive Hepatitis B
� Relative Kontraindikationen
– Schwangerschaft *
– Dünndarmstenose *
CED Netzwerk
Treffen

Basisuntersuchungen:
Tb-Screening und Prophylaxe
� Screening aller Patienten auf eine aktive oder latente
Tuberkulose entsprechend des nationalen Standards
mittels Röntgenthoraxaufnahme, Tuberkulin-
Hauttest oder Bluttest
– Falls positiv: Tuberkulose-Behandlung des Patienten
vor Beginn der Anti-TNF-α-Therapie
– Behandlung entsprechend der lokalen Richtlinien zur
Tb-Therapie
� Für alle in Indien oder Schwarzafrika geborenen
Patienten
– Einleiten einer Tb-Prophylaxe entsprechend der
nationalen Empfehlungen
Tb = Tuberkulose
CED Netzwerk
Treffen

Intradermale Injektion
Anlage des Tuberkulin-Hauttest
nach Mendel-Mantoux (MMT)
Quaddel 6 bis 10 mm im Diameter nach 72h
CED Netzwerk
Treffen

Quantiferon-Test
CED Netzwerk
Treffen

MR – Becken: Abszess mit Fistelgang

Wahl des Anti-TNF Präparats*
Remicade ® Humira ®
IV (Infusion) Subcutan
(Pen-Fertigspritze)
Start:
5 mg/kg Woche 0
Woche 2
Woche 6
Erhaltung:
5 mg/kg alle 8 Wochen
2 Stunden Infusion
Start:
160 mg Woche 0
80 mg Woche 2
Erhaltung:
40 mg alle 2 Wochen
Wenige Minuten
Ambulanz / Arzt Zu Hause -
Selbstadministration
*Cimzia (certolizumab) is also approved in Switzerland (and the USA) for Crohn’s disease

Remission (%)
Dauertherapie?
Patienten mit regelmäßiger Erhaltungstherapie bleiben häufiger in
Remission als Patienten die die Therapie nur episodisch bekommen
60
50
40
30
20
10
0
* *
† *
†
IO/R = Induction only/re-initiation therapy, EOW = every other week, EW = every week
*p

Verlaufskontrolle:
Adalimumab
� Basisuntersuchungen (vor der ersten Injektion)
� Woche 4 bis 6:
Einschätzung des primären Ansprechens
� Woche 10 bis 14:
Kontrolle des anhaltenden Ansprechens
� Alle 3 Monate im weiteren Therapieverlauf *
Nach jeder Injektion sollten Patienten auf Reaktionen
an der Einstichstelle achten; Bei Wirkverlust oder auffälliger
Symptomatik sollte die Kontrolle eher erfolgen
CED Netzwerk
Treffen

Verlaufskontrolle:
Infliximab
� Basisuntersuchungen (vor der ersten Infusion)
� Nach der 2. Infusion (i. d. R. am Tag der 3. Infusion)
� Alle 8 Wochen im weiteren Therapieverlauf
(vor jeder Infusion)*
Während und nach jeder Infusion sollten Patienten auf
Komplikationen und Reaktionen achten; Bei Wirkverlust
oder auffälliger Symptomatik sollte die Kontrolle eher erfolgen
CED Netzwerk
Treffen

Nebenwirkung einer Anti-TNF
Therapie und Vorgehen bei
Nebenwirkungen

Nebenwirkungen der Anti-TNF Therapie
� Überempflindlichkeitsreaktionen
– Infusions- oder Injections-
Reaktionen
– Verspätete
Überempflindlichkeitsreaktion
� Immunogenität
� Kopfschmerzen
� Ausschlag /Ekzem
� Infektionen
– leichte und schwere
� MS
� Psoriasis
� Autoantikörper
� Panzytopenie
� Herzinsuffizienz
� Hepatotoxizität
� Maligne Erkrankungen

Hautnebenwirkungen

MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
VON TNF-ANTIKÖRPER
• Infektionen 25 %
• Schwere Infektionen 5%
• Risiko von Lymphomen und Karzinomen
• Mortalität 1-2.7 %
(1 % Infliximab assoziiert in Mayo Clinic Experience 1 )
AUSWAHL UND KONTROLLE DER PATIENTEN !
1 Colombel et al Gastroenterology 2004;126:19

Hazard ratio
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
*p

Risiko für opportunistische Infektionen
Number of immunosuppressive medications
None
1
2 or 3
Specific combinations
No medications
Corticosteroids alone
AZA/6MP alone
Infliximab alone
AZA/6MP + corticosteroids
AZA/6MP + infliximab
AZA/6MP + infliximab + corticosteroids
Cases
(n=100)
38
38
24
39
16
20
3
16
1
5
Controls
(n=200) OR (95% CI) p value
129
59
12
129
27
31
2
6
5
0
1.0 (ref)
2.9 (1.5–5.3)
14.5 (4.9–43)
1.0 (ref)
2.2 (1.0–4.9)
3.4 (1.5–7.5)
11.1 (0.8–148)
17.5 (4.5–68)
1.6 (0.1–19)
Infinite

Vorgehen bei
Therapieversagen

Dosisanpassung
Je nach Therapieziel und Schwere des Rezidivs
� Fortführung der Therapie und Bewertung der Symptome
oder
� Adalimumab
– Erhöhung auf wöchentliche Gabe 2
� Infliximab
– Dosiserhöhung auf bis zu 10mg/kg 2
oder
– Erhöhung auf 4- bis 7-wöchentliche Gabe
Bei Remission ggf. Senkung der Dosis oder des Intervalls
1 Colombel J-F, et al. Gastroenterology 2007;132:52–65
2 Hanauer S, et al. Lancet 2002;359:1541–49
CED Netzwerk
Treffen

Wechsel des TNF-Blockers
Remission unter Adalimumab nach
Infliximab-Versagen
Remission (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
IFX
ges.
IFX ges. = Vorbehandlung mit Infliximab gesamt
PN = Primäres Nichtansprechen
WV = Wirkverlust
U/NW = Unverträglichkeit/Nebenwirkungen
Sonst. = Sonstige
36% 28% 36% 39% 41%
PN WV U/
NW
Woche 4
Sonst.
PN = kein ausreichendes Ansprechen auf Infliximab
WV = Wirkverlust nach primärem Ansprechen auf Infliximab
Sonstige = Patienten ohne, mit mehreren oder weiteren Gründen für den
Therapieabbruch mit Infliximab; NRI-Analyse (Non-Responder Imputation)
Lofberg, et al. ACG October 2008; Orlando, Florida: Poster P303;
Lofberg, et al. UEGW October 2008; Vienna: Poster P0721
42% 36% 40%
IFX
ges.
PR WV U/
NW
Woche 20
46% 52%
Sonst.
CED Netzwerk
Treffen

Kombinationstherapie
Infliximab plus Azathioprin
Patienten (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
In Woche 26
57%
44%
31%
IFX = infliximab; AZA = Azathioprin
Centocor News Release, Oct 2008;
Colombel J-F, et al. Gut 2008;57(Suppl II): A1
IFX+AZA (n=169)
IFX (n=169)
AZA (n=170)
44%
30%
17%
Steroidfreie Remission Mukosaheilung
Steroidfreie Remission
IFX + AZA p

Praktische Tipps

Graue Kappe 1 schützt
die Nadel
HUMIRA PEN (Adalimumab)
Nadel
(nicht sichtbar)
Weiße Nadelschutz-
hülse
Fenster füllt sich während
der Injektion mit gelber
Markierung
HUMIRA ® PEN enthält
40 mg Adalimumab
Rote Kappe 2 verhindert
den versehentlichen
Knopfdruck
Roter Knopf – zur Auslösung
der subkutanen Injektion
(Achtung: das Berühren des roten
Knopfes kann eine versehentliche
Auslösung verursachen)

• Injektionsstelle desinfizieren. PEN nicht
schütteln!
• HUMIRA ® Pen mit roter Kappe nach
oben halten.
• Kappen 1 + 2 abnehmen. Roten Knopf
nicht berühren!
• Fenster des HUMIRA ® PEN soll gut
sichtbar sein.
• HUMIRA ® PEN senkrecht auf die Haut-
oberfläche aufsetzen (90°). Jetzt roten
Knopf drücken!
• Warten bis es .
HUMIRA PEN
Verabreichung
• HUMIRA ® PEN mit
gedrücktem roten
Knopf weiter gegen die
Haut pressen.
• Warten, bis die
gelbe Markierung im
Fenster komplett sicht-
bar ist.
• Gelbes Fenster zeigt
an, dass die Injektion
erfolgreich beendet
ist.

Lokale Schmerzen an Injektionsstelle
1. Alkoholdesinfektion – vor Injektion trocknen lassen
2. Wechsel der Injektionsstellen
3. Pen/Spritze 15-20 Minuten vor Injektion aus
Kühlschrank nehmen (Raumtemperatur)
4. Wechsel von Pen auf Spritze
5. Kühlpackungen
6. Topische Salben
(Steroide / Anti-histaminika)
7. Orale Medikamente
(Analgetika)

Remicade - Infusion
CED Netzwerk
Treffen
66

Remicade - Infusion
CED Netzwerk
Treffen
67

Prophylaxe bzw. Reservemedikation
Prophylaxe:
• Um das Risiko für Infusionsreaktionen herabzusetzen,
können Patienten z.B. mit einem Antihistaminikum,
Hydrokortison (bzw. Prednisolon-Aquivalente) und/oder
Paracetamol vorbehandelt werden
• Vor allem bei längerem Intervall zwischen Infusionen
Reservemedikation:
• - Adrenalin (z.B. L-Adrenalin®, Suprarenin®)
• - Analgetika (Mexalen®, Perfalgan®)
• - Antihistaminika (z.B. Fenistil®)
• - Kortikosteroide (z.B. Soludacortin®)
• - Volumenersatz (z.B. Ringerlösung, Voluven®)
CED Netzwerk
Treffen
68

Remicade – leichte
Infusionsreaktion
®
CED Netzwerk
Treffen
69

Remicade – mittelschwere
Infusionsreaktion
®
CED Netzwerk
Treffen
70

Remicade – schwere
Infusionsreaktion
®
CED Netzwerk
Treffen
71

Was ist zu tun, wenn …
eine Gabe ausgelassen wurde
Adalimumab
� Injektion baldmöglichst nachholen und Folgeinjektion am
ursprünglich vorgesehenen Datum vornehmen (als ob die
Injektion nicht vergessen wurde)
Infliximab
� Infusion baldmöglichst nachholen und zur ursprünglichen
Zeitplanung übergehen
� Es besteht ein erhöhtes Risiko einer anaphylaktischen
Reaktion, insbesondere wen der Intervall zwischen den
Infusionen mehr als 4 Monate beträgt. In diesem Fall sollte eine
Hydrocortison-Prophylaxe erwogen und mit einer Slow-rate
Infusion begonnen werden
CED Netzwerk
Treffen

Was ist zu tun bei einer …
Infektion
� Symptome: Husten, starkes Sputum, Fieber, etc.
� Diagnose: Auskultation, Röntgenthoraxaufnahme,
�CRP, �Leukozyten, Harnlabor, evtl. Blutkultur
� Weiterführen der Anti-TNF-Therapie,
wenn Fieber und Pneumonie ausgeschlossen wurden
� Abbruch der Anti-TNF-Therapie
bei Fieber, Pneumonie, starkem grünem Sputum oder
Zeichen eines anderen bakteriellen Infekts
Anmerkung:
Bei Thoraxinfektionen sind Antibiotika indiziert, wenn
sich Verschattungen im Röntgenbild zeigen und
Tuberkulose ausgeschlossen ist
CRP = C-reaktives Protein
CED Netzwerk
Treffen

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!