Hauptmann-Thannhauser- Muskeldystrophie

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2 akrale Dysplasie sowie verschiedene Progerieformen (Tabelle 1). X-chromosomal rezessive Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie und autosomal-dominanteHauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie sind klinisch kaum unterscheidbar. Es ist bislang noch ungeklärt, wie Art und Lokalisation einer Mutation auf dem LMNA-Gen den Phänotyp beeinflussen und worauf die Funktionsstörung des Lamin A/C-Proteins beruht [1]. Emerin-Protein und STA-Gen Emerin ist ein transmembranales, in der inneren Kernhüllenmembran verankertes und ins Nukleoplasma reichendes Protein mit einem Molekulargewicht von 34 kDa und wird durch das auf dem distalen Xq28-Chromosom lokalisierte STA-Gen kodiert [2]. Die Mehrzahl der über das gesamte Gen verteilten Mutationen stellen Punktmutationen (47,3 %) oder zu einer Verschiebung des Leserasters führende kleinere Deletionen (32,5 %) Abbildung 1: Schematische Darstellung der Kernhülle mit ausgewählten Kernhüllenproteinen. LAP – laminassoziiertes Protein, LBR – Lamin-B-Rezeptor. (Abbildung erstellt von Thorsten Schmidt)
Tabelle 1: Übersicht über Krankheiten, die auf Defekten der Kernhülle beruhen. Krankheit Abkürzung Vererbungsmodus Gen Genprodukt Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie XR-EDMD XR STA Emerin Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie AD-EDMD AD, (AR) LMNA Lamin A/C Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 1B LGMD 1B 1 AD LMNA Lamin A/C Dilatative Kardiomyopathie 1A DCM 1A AD LMNA Lamin A/C Familiäre partielle Lipodystrophie FPLD AD LMNA Lamin A/C Typ Dunnigan Typ Dunnigan Hereditäre sensomotorische Neuropathie HSMN 2B AR LMNA Lamin A/C Typ 2B Mandibuloakrale Dysplasie MAD AR LMNA Lamin A/C Hutchinson-Gilbert-Progerie-Syndrom HGPS AD LMNA Lamin A/C Werner-Syndrom 2 AD LMNA Lamin A/C 1 - (engl.) Limb Girdle Muscular Dystrophy 2 - progerieähnliches Syndrom AD – autosomal-dominant, AR – autosomal-rezessiv, XR – X-chromosomal-rezessiv oder Insertionen (10,9 %) dar, die zu einem Abbruch der Translation und in Folge dessen zu einem trunkierten Protein führen. In ca. 95 % der Fälle kann die Diagnose durch das Fehlen einer 34 kDa Bande im Western-Blot oder reduzierte bzw. fehlende Immunreaktivität für Emerin in der Haut- oder Muskelbiopsie gestellt werden [3] (Abbildung 1, 2a, Tabelle 2). Lamin A/C-Proteine und LMNA-Gen Das LMNA-Gen befindet sich auf dem Locus 1q21.2-1q21.3, umfasst 24 kb und besteht aus 12 Exons [4]. Durch alternatives Spleißen innerhalb des Exon 10 entstehen mRNAs, die Lamin A (80 kDa) und Lamin C (65 kDa) kodie- ren. Die nukleären Lamine (Lamin A/C, B1) sind netzartig angeordnete, der inneren Kernmembran aufliegende Intermediärfilament-Proteine. Bisher wurden etwa 40 Punktmutationen in allen Exons, eine Nonsense- Mutation, fünf Deletionen und eine Mutation am Ort des Spleißens beschrieben. Nur vier Mutationen haben ein trunkiertes, nicht funktionsfähiges Protein zur Folge [4,5]. Bei den anderen Mutationen vermutet man als Mechanismus eine Haploinsuffizienz: Die Menge des vom normalen Allel exprimierten Proteins scheint nicht ausreichend, ein funktionsfähiges Laminnetzwerk zu gewährleisten. In diesen Fällen stellt sich das Lamin A/C- Protein jedoch immunhistologisch 3
Seite 1: MANAGEMENT OF NEUROMUSCULAR DISEASE
Seite 5 und 6: Tabelle 2: Protein- und Gendiagnost
Seite 7 und 8: Tabelle 3: Synopsis zu Emery-Dreifu
Seite 9 und 10: Hereditäre sensomotorische Neuropa
Seite 11 und 12: 341:1715-24 16. Brodsky GL, Muntoni

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