SPECTRUM OSTEOPOROSE - Österreichische Gesellschaft für ...

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SPECTRUM OSTEOPOROSE - Österreichische Gesellschaft für ...

Fachkurzinformation siehe Seite 53


INHALT SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/2009Seite 3EditorialH. P. DimaiFOCUS Vitamin DSeite 10„A Never Ending Story“A. Fahrleitner-Pammer, C. FriedlSeite 13Update zur Physiologie desVitamin-D-HormonsE. Maldonado-Gonzalez, P. PietschmannSeite 15Essenzielles Hormon mitMangel-EpidemiologieS. KudlacekSeite 18Analytische Aspekte zumVitamin-D-StatusB. Obermayer-PietschSeite 21Zur Bedeutung von Vitamin Dund Kalzium für eine optimaleGesundheitsvorsorgeM. PeterlikSeite 24Vitamin D und medikamentöseOsteoporosetherapie – Der Anteil derBasistherapie am GesamterfolgP. BerneckerSeite 26Vitamin D und muskuläre FunktionR. GasserSeite 30Vitamin D als Anti-Krebs-FaktorH. S. CrossSeite 32Vitamin-D-Mangel undkardiovaskuläres RisikoS. Pilz„Sonne trinken“ – Vitamin-D-Benefits in den Werbesujets der 1930erSeite 33Dermatologische Aspekte – Muss eswirklich Sonne sein?W. AbererSeite 35Vitamin-D-Dosierung in DiskussionH. DobnigTHERAPIESPEKTRUMSeite 38Medikamentöse Therapieder OsteoporoseH. ReschSeite 42Denosumab – ein neuestherapeutisches KonzeptC. MuschitzSeite 44Osteoporose und EndoprothetikG. HolzerFreie ThemenSeite 46Ibandronat – Quartalspritze bietet Schutzauch vor nicht-vertebralen FrakturenC. UhlirSeite 47Zoledronsäure – New HORIZONs beiOsteoporoseA. WeissSeite 48Strontiumranelat – Den Knochen -stoffwechsel ins Lot bringenH. LeitnerSeite 50Teriparatid – Osteoanabole Therapie beifortgeschrittener OsteoporoseWEITERBILDUNGSeite 51Zertifizierung zum „Osteologen DVO“ nunauch in ÖsterreichIMPRESSUMVerlag und Medieninhaber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, A-1070 Wien, Tel.: 01/407 31 11-0; E-Mail: office@medmedia.at. Projektleitung:Judith Hafner. Redaktion/Lektorat: Peter Lex. Layout/DTP: Gerald Mollay. Coverfoto: Johannes Zinner. Print: „agensketterl“ Druckerei GmbH, Mauerbach. Grundsätze und Ziele von SPEC-TRUM OSTEOPOROSE: Kontinuierliche Fortbildung im Bereich Diagnostik und Therapie der Osteoporose. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönlicheund/oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Mit „Freies Thema“ gekennzeichnete Beiträge sind entgeltlicheEinschaltungen gem. §26 Mediengesetz und fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers. Diese müssen nicht die Meinung von Herausgeber oder Redaktion wiedergeben.Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotzsorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler.OFFENLEGUNG gemäß §25 Mediengesetz:Verlag: MedMedia Verlag und Mediaservice GmbH, Seidengasse 9/Top 1.1, A-1070 Wien. Geschäftsführer: Mag. Wolfgang Maierhofer. Inhaber: 95 % Wolfgang Maierhofer Privatstiftung,5 % Mag. Gabriele Jerlich. Gegenstand des Unternehmens: Herstellung und Vertrieb von Medien aller Art. Medieninhaber: MedMedia Verlag und Mediaservice GmbH. Redaktion:Seidengasse 9/Top 1.1, A-1070 Wien. Hersteller: „agensketterl“ Druckerei GmbH, Mauerbach.1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE5


VORWORT FOCUS VITAMIN Dao. Univ.-Prof. Dr. Harald DobnigKlinische Abteilung für Endokrinologieund Nuklearmedizin,Universitätsklinik für Innere Medizin,Medizinische Universität Grazharald.dobnig@medunigraz.atVitamin DWoher dieplötzliche Aufregung?Mit dem vorliegenden Vitamin-D-„Paukenschlag“möchten Ihnen die in diesemProjekt involvierten Autorinnen und Autorenin Form von Kurzbeiträgen zu spezifischenKapiteln innerhalb des umfassendenVitamin-D-Themenschwerpunktsneueste Daten und Erkenntnisse näherbringen. An dieser Stelle möchte ich michherzlich bei diesen Kolleginnen und Kollegenfür ihre Teilnahme bedanken, durchdie dieses Projekt erst möglich wurde.Die Vitamin-D-„Insuffizienz“ bzw. „-Defizienz“ist in Mittel- und Nordeuropa weitverbreitet und betrifft nicht nur ältere oderkranke Patienten, wie man häufig meint,sondern auch gesunde Erwachsene undvor allem auch Kinder. Die Hauptursachenfür die hohe Prävalenz des Vitamin-D-Mangels liegen einerseits im modernen Lebensstilbegründet, der uns immer seltenerin die freie Natur gehen lässt, ist aberandererseits auch direkte Folge unserer topographischenLage, unserer Angst gegenübereiner direkten Sonnenexposition undder praktisch nicht vorhandenen Möglichkeit– auch mit einer ausgewogenen Kost–, Vitamin D alimentär in ausreichend großenMengen aufzunehmen. Dazu kommt,dass die Atmosphäre größerer Städte z. T.deutlich höhere Ozonkonzentrationen aufweist,ein Umstand, der solare UV-B-Photonensehr effizient absorbiert 1 .Es gibt Anzeichen dafür, dass der 25-OH-Vitamin-D-Mittelwert der Bevölkerungglobal betrachtet im Laufe der Zeit immerweiter nach „links“, also hin zu niedrigerenWerten gerückt ist – und dies anscheinendnoch immer tut, primär als Konsequenzder oben genannten Umstände. Sokonnte in einer rezenten Publikation inden „Archives of Internal Medicine“ 2 gezeigtwerden, dass die US-Bevölkerungim Rahmen der letzten NHANES-Studie(2001–2004; mehr als 13.000 Personenüber 12 Jahre) einen im Mittel um 6ng/ml niedrigeren Vitamin-D-Spiegel zeigteim Vergleich zum Beobachtungszeitraum1988–1994. Niemand kann heutemit Sicherheit sagen, wie hoch die 25-OH-Vitamin-D-Spiegel unserer Vorfahrenwaren. Konservativen Schätzungen zufolgekönnten die Werte damals aber um 60ng/ml (oder höher) gelegen haben 3 . Heutegeht man davon aus, dass zumindestWerte von 30 ng/ml und höher erforderlichsind, um langfristig negative Konsequenzenauf unterschiedlichsten Organebenenzu minimieren.Wie ist es eigentlich zu erklären, dass wirerst jetzt Schritt für Schritt in das Vitamin-D-Thema „eintauchen“, wo wir doch seitfast 100 Jahren über dessen Existenzwissen? Folgende irrtümliche Annahmenüber den Vitamin-D-Stoffwechsel bzw.die Vitamin-D-Pharmakologie betreffend,haben wesentlich dazu beigetragen, dassdas Interesse dieser Substanz gegenüberdie längste Zeit nur enden wollend war:1. Vitamin D spielt ausschließlich in derRegulation des Mineralstoffwechselseine Rolle2. Vitamin-D 3 -Einnahmen bis 400IE/Tag sind adäquat3. Vitamin-D 3 -Gaben von mehr als2.000 IE täglich sind toxisch4. Sonnenlichtexposition hat eine ausschließlichschädigende WirkungAlle genannten Punkte konnten mittlerweileeindeutig durch zahlreiche epidemiologische,aber auch präklinische Untersuchungenwiderlegt werden. Heutegibt es weltweit namhafte Vitamin-D-Experten,die davon ausgehen, dass einetägliche Äquivalenzdosis von 2.000 IEVitamin D3 anstatt eine toxische Dosisdarzustellen, wahrscheinlich die zukünftigempfohlene Dosierung für den Erwachsenendarstellen wird 5 .Es ist – und erst recht als Endokrinologe– spannend mitanzusehen und mitzuerleben,in welcher Vielfalt sich uns das Vitamin-D-Systemnun darstellt. Die Erkenntnis,dass die Umwandlung von 25-OH-Vitamin D in 1,25-Dihydroxy-VitaminD nicht nur in der Niere, sondern in den6 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Schema des Vitamin-D-„Kreislaufs“: Etwa 80–90 % des Vitamin D wird in den Monaten April bis September unter UV-B-Einstrahlung in der Haut gebildet. Der Rest wird über die Nahrung in Form vonVitamin D 2 und Vitamin D 3 aufgenommen. Nach einem Aktivierungsschritt in der Leber wird es als 25-OH-Vitamin D entweder im Fettgewebe zwischengespeichert oder gelangt in die Niere, wo es – neuerlichumgewandelt – als 1,25-(OH) 2 -Vitamin D in die Blutbahn abgegeben wird und im Dünndarm die Kalziumaufnahme fördert. Als dritte Möglichkeit löst sich das zirkulierende 25-OH-Vitamin D beimDurchwandern der Zellmembran von seinem spezifischen Bindungsprotein und wird nun in der Zelle zum 1,25-(OH) 2 -Vitamin D aktiviert, um dort je nach Gewebespezifität seine zahlreichen autokrinenWirkungen zu entfalten.Bei Vitamin-D-Mangel kann zwar das Parathormon über eine Aktivierung der renalen 1-Hydroxylase das zirkulierende 1,25-(OH) 2 -Vitamin D noch relativ lange im normalen Konzentrationsbereichhalten, die Zellen hingegen verfügen über keinen ähnlichen Kompensationsmechanismus.Abb.: Die „endokrine“ und „autokrine“ Wirkung von Vitamin Dmeisten Zellsystemen unseres Körpersgeschieht und dort über den so genannten„Vitamin-D-Rezeptor“ die Aktivität vonmehr als 200 verschiedenen Genen steuert4 , hat nun eine Welle des Interessesausgelöst, an der wir Sie durch das vorliegendeThemenschwerpunktheft teilhabenlassen wollen.An dieser Stelle sei erwähnt, dass mit deraufregenden Entfaltung dieses Wissensgebietesauch die Leistung zweier äußerstverdienter österreichischer Wissenschaftler,nämlich Frau Prof. Dr. Heide Crossund Herr Prof. DDr. Meinrad Peterlik(Gründungspräsident der ÖsterreichischenGesellschaft zur Erforschung desKnochens und Mineralstoffwechsels), eineentsprechende Würdigung finden. Diebeiden Wissenschaftler waren beispielsweisedie Ersten, die darauf hingewiesenhaben, dass es einen zelleigenen Metabolismusund autokrinen Wirkungsmechanismusvon Vitamin D im Kolonepithelgibt, und die auch einen schlüssigenZusammenhang hergestellt haben zwischender dortigen Aktivität der 1-Hydroxylaseund dem Zell-Proliferationsverhalten6, 7 . Diese Erkenntnisse waren ihrerZeit lange voraus und es dauerteJahre, ehe man die auch potenziell praktischeBedeutung dieser Forschungsergebnisseerkannte – erst vor kurzem hatman mit groß angelegten Studien begonnen,die den Wert einer Vitamin-D/Kalzium-Supplementationauf die Rezidivratevon Kolonpolypen näher untersuchen.Ich freue mich daher ganz besonders,dass sich beide Experten spontan dazubereit erklärt haben, dieses Themenheftmit einem Beitrag zu bereichern.Ich wünsche Ihnen eine interessante Zeitbeim Lesen der Artikel und hoffe, dasswir Sie dazu sensibilisieren können, beiIhren Patienten vermehrt auf eineausreichende Vitamin-D-Versorgung zuachten.ao. Univ.-Prof. Dr. Harald DobnigPräsident der Österreichischen Gesellschaftzur Erforschung des Knochens undMineralstoffwechsels (ÖGEKM)1 Manicourt D.H. and Devogelaer J.P. Urban tropospheric ozone increases theprevalence of vitamin D deficiency among Belgian postmenopausal womenwith outdoor activities during summer. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(10):3893-92 Ginde A. A., Liu M. C., and Camargo C. A. Jr. Demographic differences andtrends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988–2004. Arch InternMed 2009; 169 (6):626-323 Hollis B.W., Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin Dsufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendationfor vitamin D. J Nutr 2005; 135(2):317-224 Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357(3):266-815 Reichrath J. Vitamin D and the skin: an ancient friend, revisited. Exp Dermatol2007; 16 (7): 618-256 Cross H.S. et al. Growth regulation of human colon adenocarcinoma-derivedcells by calcium, vitamin D and epidermal growth factor. J Nutr 1995;125 (7 Suppl):2004S-2008S7 Cross H.S. et al. Vitamin D metabolism in human colon adenocarcinomaderivedCaco-2 cells: expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylaseactivity and regulation of side-chain metabolism. J Steroid BiochemMol Biol 1997; 62 (1):21-81/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE7


FOCUS VITAMIN DDie Geschichte des Vitamin D„A Never Ending Story“„The Story of Vitamin D“ ist zwar schon mehr als 750 Millionen Jahre alt, aber trotzdem immertopaktuell. Die epidemische Ausbreitung der Rachitis brachte das Vitamin D bereits im 17. Jahrhundertin den Fokus der Wissenschaft, während es in den letzten Jahren aufgrund neuer Forschungsfelderzum „Hot Topic“ wurde.Zur Evolution der Wirbeltiere essenziell:Bereits vor über 750 MillionenJahren existierte im Atlantik Emilianiahuxleyi, ein Phytoplankton aus derOrdnung Coccolithophorida. Dieses produziertebei Sonnenlicht-Exposition Vi -tamin D. Auch Zooplankton sowie diemeisten Pflanzen und Tiere haben dieFähigkeit zur Vitamin-D-Synthese, wennsie mit Sonnenlicht in Kontakt kommen.Die biologische Funktion von Vitamin Din den frühen Pflanzen- und Tierarten istjedoch nach wie vor unbekannt, währendVitamin D in der Evolution der Wirbeltierean Land essenziell wurde. Mitdem Exodus aus dem Meer ließen dieseersten Vertebraten damit auch ihre größteKalziumquelle hinter sich. Für die Entwicklungbzw. Aufrechterhaltung einesstarken Knochengerüstes waren sie nunauf das in der Nahrung nur rar vorhandeneKalzium angewiesen. Vitamin Dwar nötig für eine effiziente Kalziumabsorptionund somit eine adäquate Mineralisierungdes Skelettes. 1, 2Rachitis-Epidemien als Beginnder Vitamin-D-ForschungIm Jahre 1650 beschrieben Glisson, De-Boot und Whistler erstmals die KnochenstoffwechselerkrankungRachitis, auchbekannt als Morbus Anglorum, als eigenständigesKrankheitsbild. 2 Die im späten18. Jahrhundert beginnende industrielleRevolution, welche eine zunehmendeVerschmutzung der Atmosphäre und einVeränderung der Lebensumstände zurFolge hatte, leistete nicht zuletzt ihrenBeitrag zur stetig steigenden Inzidenzdieser Erkrankung in Europa und Nordamerika.Ende des 19. Jahrhundertszeigten über 80 % der europäischen Kinderklinische Symptome der Rachitis. 3Um die Jahrhundertwende gab es eineVielzahl von Theorien über die Ätiologievon Rachitis. 4Lichtmangel, Nahrungsfaktor – oder beides?Bereits im Jahre 1822 stellte Sniadeckidie Hypothese auf, dass eine verminderteSonnenbestrahlung hauptursächlichfür die Entwicklung von Rachitissei. Seine Beobachtungen zeigten, dassKinder, welche direkt in Warschau lebten,verhältnismäßig häufig an Rachitislitten, während in der ländlichen Umgebungkaum ein Kind klinische Symptomezeigte. 5 1861 war es ein französischerArzt namens Trousseau, der behauptete,die Ursachen für Rachitisseien ungenügende Sonnenbestrahlungund mangelhafte Ernährung. Seiner Meinungnach war das der Rachitis entsprechendenKrankheitsbild bei Erwachsenendie Osteomalazie und beide Erkrankungenwären mittels Gabe vonLebertran behandelbar. 6 1890 bemerkteder Brite Palm, dass Rachitis in den Dritte-Welt-Ländernicht bekannt war, wohingegenfür Kinder in den industrialisiertenZentren Europas ein hohes Erkrankungsrisikobestand. Er zog dieSchlussfolgerung, systemisches Sonnenbadensei für die Therapie und Präventionvon entscheidender Bedeutung, undforderte die wissenschaftliche Gemeinschaftauf, die heilende Wirkung vonSonnenlicht anzuerkennen. 7 Im Winter1918/1919 startete der deutsche KinderarztHuldschinsky einen Therapieversuchmit Licht von Quecksilberquarzlampen,da auffallend viele seiner Patienteneine blasse Haut hatten. Die Behandlungwar erfolgreich, und Huldschinsky pos -tulierte, dass eine Heilung von Rachitismittels UV-Licht möglich wäre. 8Im selben Jahr führte der britische ArztSir Edward Mellanby eine Studie anHundebabys durch. Die reine Fütterungmit Getreide löste bei den Welpen Rachitisaus. Im Weiteren fügte er der rachitischenDiät die verschiedensten Nahrungsmittelhinzu und studierte deren Effekt.Seine Untersuchungen zeigten,dass die Gabe von Lebensmittel mit hohemfettlöslichem Vitamin-A-Gehalt, wiez. B. Lebertran, einen positiven Effekt aufdie Verhinderung und Heilung von Rachitishatten. Was er jedoch nicht bedachthatte, war die Tatsache, dass währenddes Experimentes die Tiere nie Kontaktmit der Sonne hatten. Er kam zumSchluss, dass die verminderte Aufnahmevon Vitamin A oder einer verwand-10 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Stud. med. Claudia FriedlKlinische Abteilung für Endokrinologie und Nuklearmedizin,Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Grazclaudi.friedl@stud.medunigraz.atUniv.-Doz. Dr. AstridFahrleitner-PammerKlinische Abteilung für Endokrinologie und Nuklearmedizin,Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Grazastrid.fahrleitner@medunigraz.atdarstellen könnte. 14 Dies war der Beginnder Eradikation dieser bislang epidemischenKrankheit.Abb. 1: „Empirische“ Rachitis-Therapie und -Prophylaxe: künstliche Höhensonne für Säuglinge(1928); Lebertran-Werbung (1906); Werbung für „Scott’s Emulsion“ (1922)ten Substanz die Ursache dieser Erkrankungsei. 9Eingrenzung auf antirachitische fettlöslicheSubstanz: 1922 gelang McCollumund seiner Arbeitsgruppe in Baltimoreder entscheidende Durchbruch. Sie führteneine Vielzahl von Experimentendurch, um Mellanbys Resultate weiterzuverfolgen.McCollum zerstörte das inLebertran enthaltene Vitamin A, und wieerwartet hatte es seine anti-xerophthalmischenEffekte verloren. Die antirachitischeWirkung blieb jedoch erhalten, eineunbekannte fettlösliche Substanzschien dafür verantwortlich zu sein, undda die Benennung der Vitamine alphabethischerfolgte, die Vitamine B und Crezent definiert wurden, nannte er dieseantirachitische Substanz „Vitamin D“. 10Etwa zur selben Zeit waren es Hess undUnger in New York, die rachitische Kinderdurch Exposition mit Sonnenlichtheilen konnten. 11Die bis dato bekannten Ergebnisse derForschung veranlassten Steenbock undBlack sowie Hess und Weinstock zuweiteren Experimenten mit ultraviolettemLicht. Unabhängig voneinander konntendiese beiden Gruppen demonstrieren,dass die alleinige Bestrahlung der Hautvon Tieren, aber auch die alleinige Gabevon bestrahltem Futter antirachitischeWirkung hatte.12, 13Aufgrund dieser Entdeckungenzog Steenbock 1924 dieSchlussfolgerung, dass die Bestrahlungbestimmter Nahrungsmittel eine Therapie-und Präventionsoption für RachitisStruktur-Entschlüsselung undProduktion en grosIm Jahre 1927 konnten zwei Forscherteams,Windaus und Hess sowie Rosenheimund Webster, Ergosterol als Ausgangssubstanzvon Vitamin D identifizieren.15, 16Die Entschlüsselung derVitamin-D 2 -Struktur 1931 von Askew etal. 17 und der Vitamin-D 3 -Struktur 1936von Windaus et al. 18 machten die Synthesevon Vitamin D in großen Mengenmöglich und folglich wurden mit der Zeitneben Milchprodukten auch viele andereNahrungsmittel – wie Hot-Dogs, Bierund Soda – mit Vitamin D 2 und D 3 versetzt.Nach dem 2. Weltkrieg wurde Vitamin Dunkontrolliert der Milch beigesetzt. Diesführte zu einer steigenden Inzidenz vonHyperkalzämien aufgrund von Vitamin-D-Intoxikationen bei Säuglingen undKindern in den 50er-Jahren. In der Folgewurden mit Vitamin D versetzteMilchprodukte in Europa verboten. 19Vom Vitamin zumMultifunktions-HormonDetaillierte Erforschung der klassischenVitamin-D-Effekte: 1968 isolier- u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE11


FOCUS VITAMIN DAbb. 2: Produkt-Anzeigen zu Vitamin D als Nahrungsmittel-Supplement: „Cocomalt“ – Vitamin-D-Pulver mit Schokoladegeschmack zum Auflösen in Milch (1934); „Schlitz“ – Vitamin-D-Bier (1936)ten H. F. DeLuca und seine Kollegen einenaktiven Vitamin-D-Metaboliten, das25-Hydroxy-Vitamin D 20 , und zeigten,dass diese Substanz in der Leber produziertwird. Anfang der 1970er-Jahre entschlüsselten3 Forschergruppen unabhängigvoneinander die Struktur des inder Niere produzierten 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.21, 22, 23Das Ergebnis dieserExperimente war neben der Identifizierungdes Vitamin-D-Stoffwechsels auchdie Neuklassifizierung des 1,25-(OH) 2 -Vitamin D als Hormon, das den Kalziumstoffwechselkontrolliert. Obwohl schonseit langem angenommen worden war,dass Vitamin D 3 in der Haut durch Bestrahlungentsteht, konnte erst Ende1970 der endgültige Beweis dafür erbrachtwerden.24, 25Entdeckung des Vitamin-D-Rezeptors –Fokus auf mögliche unbekannte Wirkungen:Bis in die späten 1970er-Jahredes 20. Jahrhunderts wurde mit VitaminD lediglich die Regulation des KalziumundPhosphathaushaltes in Verbindunggebracht. 2 Nach der Entdeckung des Vitamin-D-Rezeptorsin intestinalen Zellensowie der Erforschung der Rolle von VitaminD bei der Kalziumregulation begannenForscher dieses Hormon genauer unterdie Lupe zu nehmen. Seither durchgeführteStudien brachten eine Vielzahlneuer Erkenntnisse. Die meisten Zellenund Gewebe des Körpers exprimieren Vitamin-D-Rezeptoren.Neben den klassischenund bereits gut erforschten Wirkungenvon Vitamin D im Knochen- undMineralstoffwechsel wurden viele neueAspekte entdeckt. Studien zeigten, dassein Vitamin-D-Mangel mit kardio- und zerebrovaskulären,malignen, autoimmunenund immunologischen, neuropsychiatrischenund pulmonalen Erkrankungensowie einer erhöhten Mortalität assoziiertist. 26, 27 Die zugrunde liegenden Pathomechanismensind teilweise bis gar nichtentschlüsselt. Das Rätsel um Vitamin Dist also noch lange nicht gelöst und manwird sehen, welche Ergebnisse die Forschungender nächsten Jahre mit sichbringen werden.■Literatur:1 Holick M.F. Environmental factors that influence the cutaneous productionof vitamin D. Am J Clin Nutr 1995; 61:638S-45S2 Holick M.F. McCollum Award Lecture, 1994:Vitamin D – new horizons forthe 21st century. Am J Clin Nutr 1994; 60:619-303 Schmorl G. Die pathologische Anatomie der rachitischen Knochenerkrankungmit besonderer Berücksichtigung ihrer Histologie und Pathogenese.Ergeb Inn Med Kinderheilkd 1909; 4034 Chick D.H. Studies of rickets in Vienna 1919–1922. Med Hist 1976;20:41-515 Sniadecki J. Cited by W. Mozolowski. Jerdrzej Sniadecki (1768–1883) onthe cure of rickets. Nature 1939; 143:1216 Dunn P.M. Professor Armand Trousseau (1801–67) and the treatment ofrickets. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:F155-77 Palm T.A. The geographic distribution and etiology of rickets. Pracitioner1890; 45:270-9, 321-428 Huldschinsky K. Heilung von Rachitis durch Künstliche Höhensonne.Dtsch Med Wochenschr 1919; 45:712-39 Mellanby E. An experimental investigation on rickets. Lancet 1919; 1:407-1210 McCollum E.V., Simmonds N., Becker J.E., Shipley P.G. An experimentaldemonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition.J Biol Chem 1922; 53:293-811 Hess A.F., Unger L.J. The cure of infantile rickets by sunlight. JAMA 1921;77:39-4112 Steenbock H., Black A. The reduction of growth-promoting and calcifyingproperties in a ration by exposure to ultraviolet light. J Biol Chem 1924;61:408-2213 Hess A.F., Weinstock M. Antirachitic properties imparted to inert fluidsand to green vegetables by ultraviolet irradiation. J Biol Chem 1924;62:301-1314 Steenbock H. The induction of growth-prompting and calcifying propertiesin a ration by exposure to light. Science 1924; 60:224-515 Windaus A., Hess A. Sterine und antirachitisches Vitamin. Nachrichtenvon der Gesellschaft der Wissenschaften zu Göttingen 1926; 175-18416 Rosenheim O., Webster T.A. The parent substance of vitamin D. Biochem J1927; 21:389-39717 Askew F.A., Bourdillon R.B., Bruce H.M., Jenkins R.G.C., Webster T.A. Thedistillation of vitamin D. Proc R Soc Lond 1931; 8107:76-9018 Windaus A., Schenck F., Werder F. Über das antirachitisch wirksame Bestrahlungsproduktaus 7-Dehydrocholesterol. Hoppe-Seyler’s Z PhysiolChem 1936; 241:100-319 Holick M.F. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmunediseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr2004; 80:1678S-88S20 Blunt J.W., DeLuca H.F., Schnoes H.K. 25-Hydroxycholecalciferol. A biologicallyactive metabolite of vitamin D3. Biochemistry 1968; 7:3317-2221 Holick M.F., Schnoes H.K., DeLuca H.F., Suda T., Cousins R.J. Isolation andidentification of 1,25-dihydroxycholecalciferol. A metabolite of vitamin Dactive in intestine. Biochemistry 1971; 10:2799-80422 Norman A.W., Midgett R.J., Myrtle J.F., Nowicki H.G. Studies on calciferolmetabolism. I. Production of vitamin D metabolite 4B from 25-OH-cholecalciferolby kidney homogenates. Biochem Biophys Res Commun 1971;42:1082-723 Fraser D.R. Kodicek E. Unique biosynthesis by kidney of a biologically activevitamin D metabolite. Nature 1970; 228:764-624 Holick M.F., Frommer J.E., McNeill S.C., Richtand N.M., Henley J.W., PottsJ.T. Jr. Photometabolism of 7-dehydrocholesterol to previtamin D3 in skin.Biochem Biophys Res Commun 1977; 76:107-1425 Esvelt R.P., Schnoes H.K., DeLuca H.F. Vitamin D3 from rat skins irradiatedin vitro with ultraviolet light. Arch Biochem Biophys 1978; 188:282-626 Dusso A.S., Brown A.J,. Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol2005; 289:F8-2827 Holick M.F. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-8112 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Metabolismus und WirkmechanismenUpdate zur Physiologiedes Vitamin-D-HormonsCand. med. EduardoMaldonado-GonzalezUniv.-Prof. Dr.Peter PietschmannInstitut für Pathophysiologie,Medizinische Universität Wienpeter.pietschmann@meduniwien.ac.atCholecalciferol (Vitamin D 3 ), kurz Calciol, ist das physiologisch im Menschen vorkommende Vitamin Dund ist an vielen zentralen Körperfunktionen beteiligt. Es wird aus 7-Dehydrocholesterin synthetisiert.Anders als der Name vermuten lässt, handelt es sich nicht um ein Vitamin, sondern um ein Steroid -hormon. Vitamin D wird durch Sonneneinstrahlung (UV-Licht) in der Haut produziert und gelangtletztendlich über die Blutbahn in Leber und Niere, wo es aktiviert wird und dann an den Zielorganenseine Wirkungen ausübt 1 .Synthese und MetabolismusSonnenlichtBildung der inaktiven Vorstufen: In derHaut sind die höchsten Konzentrationenvon in der Epidermis (v. a. im Stratumspinosum und Stratum basale) vorhanden.Zusätzlich werden Vitamin D 2 (Ergocalciferol)und Vitamin D 3 im Dünndarmaus der Nahrung aufgenommen.Reich an Vitamin D sind vor allem Milchprodukte,Fische und bestimmte Pilze.Vitamin-D-Verbindungen sind fettlöslichund werden deshalb im Blut an einTransportprotein (Vitamin-D-bindendesProtein – DBP) gebunden. In der Leberfolgt die Umwandlung von Cholecalciferol(Vitamin D 3 ) durch die 25-Hydroxylasein 25-Hydroxy-Vitamin D 3 (25-OH-Vitamin D 3 ).Hautorale Aufnahme(Milchprodukte, Fisch, Pilze)Ca 2+ -Absorption imDünndarmCa 2+ -Reabsorption in derNiereKnochenmineralisationCholecalciferol (Vitamin D 3 )CholecalciferolBlutgefäßeLeber25-Hydroxy-Vitamin D 3Niere7-Dehydrocholesterin1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3ZellwachstumsregulationRegulation der Funktion desImmunsystems(z. B. Diabetes mellitus Typ 1systemischer Lupus erythematodes,rheumatoide Arthritis)Abb. 1: Physiologie des Vitamin-D-HormonsGentranskription, z. B.• RANKL• alkalische Phosphatase• CalbindinStreng regulierter Aktivierungsschritt inder Niere für die klassischen Wirkmechanismen:Durch die 1-alpha-Hydroxylaseentsteht in der Niere das biologisch aktive1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 . Dieser Schrittist streng reguliert, da das 1,25-DihydroxyvitaminD 3 die eigentliche Wirksubstanzdarstellt. Kalzium- und Phosphatmangel,Parathormon und Östrogene stimulierendie Aktivität der 1-alpha-Hydroxylase.Der klassische Wirkmechanismus von1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 wird auf Niere,Darm und Knochen ausgeübt und hatzum Ziel, die Kalzium-Konzentration imBlut zu erhöhen. Dazu wird im Darm dieResorption von Kalzium erhöht; im Knochenwird die Freisetzung von Kalzium gesteigertund in der Niere wird die Ausscheidungvon Kalzium gehemmt. Gleichzeitighemmt 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3seine eigene Synthese in der Niere undverringert die Ausschüttung von Parathormon.Lokal regulierte extrarenale Aktivierungfür nicht-klassische Wirkmechanismen:Die 1-alpha-Hydroxylase, auchZellkern1,25-(OH) 2 -D 3VDRRXRVDR: Vit.-D-RezeptorRXR: Retinolsäure-X-Rezeptorbekannt als CYP27B1, ist hauptsächlichan den Membranen der Mitochondriender Nieren zu finden. Sie kommtaber auch an vielen anderen Organenund Geweben vor: Lunge, Darm, Prostata,Brust, Pank reas, Hautzellen, Nebenschilddrüsenzellen,Monozyten. DieseTatsache erklärt die nicht-klassischenWirkmechanismen von 1,25-Dihydroxy- u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE13


FOCUS VITAMIN DVitamin D 3 , die im Folgenden beschriebenwerden.Die Regulation des 1-alpha-Hydroxylase-Enzymsin Geweben bzw. Organenaußerhalb der Niere läuft anders als inder Niere ab. Hier spielen Kalzium- undPhosphatmangel, Parathormon undÖstrogene keine wesentliche Rolle. DieRate der 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D 3 -Produktion ist von lokal wirksamen Faktorenwie zum Beispiel Zytokinen undWachstumsfaktoren abhängig 2 .Zu den nicht-klassischen Wirkmechanismenvon 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3zählen diejenigen, die auf weitere Organebzw. Zellen wie zum Beispiel Brustdrüse,Prostata und aktivierte T- und B-Zellen ausgeübt werden.An der Zielzelle angekommen, dissoziiert1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 vomDBP und bindet sich an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR), der nicht nur in Darm,Niere und Knochen, sondern auch in einergroßen Zahl von weiteren Organenbzw. Zellen (Mamma, Prostata, Muskulatur,aktivierte T- und B-Lymphozyten)exprimiert wird. Dieser Komplex bildetmit dem Retinolsäure-X-Rezeptor ein Heterodimer,das an die DNA bindet undgemeinsam mit Kofaktoren die Transkriptionverschiedener Gene wie z. B.RANKL, alkalische Phosphatase oderdas Calcium-binding Protein beeinflusst.Klassischer Wirkmechanismusdes aktiven HormonsIm Dünndarm steigert 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 die Resorption von Kalziumund Phosphat auf das 2–3-Fache. DieKalzium-Resorptionssteigerung ist möglich,da 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 denEinwärtstransport von Kalzium durchden Epithelial Calcium Channel (ECaC)in Enterozyten verstärkt. Vitamin D induziertaußerdem die Synthese von Calbidin,einem Protein, welches das Ausmaßdes intrazellulären Kalzium-Transportsim Dünndarm und anderen KalziumtransportierendenEpithelien (z. B. Nierentubuli)reguliert.In der Niere: Weiters kann 1,25-DihydroxyvitaminD 3 als aktives Hormon dieHautsynthese oderorale AufnahmeHOVitamin DRückresorption von Kalzium und Phosphataus dem Tubuluslumen in der Nierefördern. Das oben beschriebene Calbindinliegt in den Kalzium-transportierendenNephron-Abschnitten in höherenKonzentrationen vor und steigert dieRückresorption von Kalzium. Die Phosphat-Rückresorptionim Tubuluslumenwird ebenfalls durch Vitamin D gefördert:Vitamin D kann ein Natrium-Phosphat-Ko-Transportsystem stimulieren und damitden transepithelialen Phosphat-Transport fördern.Im Knochen: Wie bereits erwähnt, übt1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 eine positiveWirkung auf die Kalzium- und Phosphat-Absorption im Darm und die Kalzium-Rückresorption in der Niere aus. Somitist die Voraussetzung für eine ausreichendeMineralisierung der organischenKnochenmatrix gegeben. Für den Einflussvon Vitamin D auf den Knochen istauch die Tatsache, dass das Steroidhormondurch Rezeptor-vermittelte sequenzielleAn- und Abschaltung von bestimmtenGenen in Osteoblasten sowohl derenProliferation als auch die nachfolgendeDifferenzierung fördert, von großer Bedeutung.Nicht-klassischer Wirkmechanismusdes aktiven HormonsLeberAbb. 2: Biochemische Aktivierung des Vitamin-D-HormonsZellen des Immunsystems: Der nichtklassischeWirkmechanismus wird unteranderem auf Zellen des Immunsystemsausgeübt 3–4 . Nachdem nachgewiesenwurde, dass der VDR auf Promyelozytenexprimiert wird, wurde bekannt, dassVitamin D die Proliferation von Promyelozytenunterdrücken und deren Differenzierungzu Monozyten bewirken kann.CH 2CH 2CH 2HO25-OH-Vitamin DOHHONiereDas endokrine Vitamin-D-System ist ander Modulation von Immunantworten beiEntzündungen, Autoimmunerkrankungenund Transplantationen beteiligt. Dieskann unter anderem durch den positivenEffekt von 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 aufdie Differenzierung von Monozyten/Mak -rophagen, dendritische Zellen und Lymphozytenerklärt werden. Die höchsteKonzentrationen an VDR werden in unreifenThymuszellen und reifen CD8-T-Lymphozyten gefunden. Zahlreiche experimentelleStudien, in denen gezeigtwurde, dass Vitamin D Autoimmunerkrankungenwie systemischen Lupuserythematodes, Typ-1-Diabetes mellitusund die rheumatoide Arthritis unterdrü -cken kann, legen eine Rolle von VitaminD als selektiven Immunsuppressor nahe.Beispiele für weitere nicht-klassischeZielzellen bzw. -organe von Vitamin Dsind Myozyten, Keratinozyten, Darm,Pankreas, Brust und Prostata. Interessanterweisereguliert das endokrine Vi -tamin-D-System auf direkte oder indirekteWeise etwa 3 % des menschlichenGenoms. Da VDR konstitutiv exprimiertwird, deutet dies auf eine weitverbreiteteFunktion dieses Systems hin 5 . ■Literatur:1 Peterlik M., Knochen- und Mineralstoffwechsel. In: Förster O., Peterlik M.,Schauenstein K., Wick G. (eds.): Pathophysiologie: Molekulare, zelluläre,systemische Grundlagen von Krankheiten. Maudrich Verlag, Wien 2007, pp19-1 – 19-232 Liu P.T., Stenger S., Li H. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006 March; 311(5768):1770-33 Thien R., Baier K., Pietschmann P., Peterlik M., Willheim M. Interactions of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 with IL-12 and IL-4 on cytokine expression ofhuman T lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 2005 Sep; 116 (3):683-94 Willheim M., Thien R., Schrattbauer K., Bajna E., Holub M., Gruber R., BaierK., Pietschmann P., Reinisch W., Scheiner O., Peterlik M. Regulatory effectsof 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 on the cytokine production of humanperipheral blood lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab 1999 Oct; 84(10):3739-445 Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van Etten E., Verstuyf A., LudererH.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and Human Health: Lessonsfrom Vitamin D Receptor Null Mice. Endocr Rev 2008 Oct; 29:726-776OH1,25-(OH) 2 -Vitamin DOH14 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Konsequenzen der Vitamin-D-Unterversorgung und Potenzial der SupplementierungEssenzielles Hormon mitMangel-EpidemiologieDie Osteoporose ist nach Jahren der Forschung und Medienarbeit als Volkserkrankung im Bewusstseinder Bevölkerung verankert. Vitamin D und Kalzium als Basisbestandteile für den funktionierendenKnochenstoffwechsel sind trotz überreicher Kalorienzufuhr in der gesunden Normalbevölkerungdeutlich vermindert.Ein wesentlicher Risikofaktor fürFrakturen ist die Menopause, aberbereits in der Jugend wird der Grundsteinfür eine ausreichende maximaleKnochendichte gelegt.Im Senium stellt die Vitamin-D- und Kalzium-Supplementationeine kostengüns -tige und effiziente Therapie einer klinischrelevanten Unterversorgung dar. Eineausreichende Vitamin-D-Versorgung sichertdie Muskelkraft und die neuromuskuläreFunktion und ist somit für die Verminderungder Sturzhäufigkeit im Alterverantwortlich. Zuletzt konnten erstmalsDobnig et al. einen Einfluss von niedrigemVitamin D im Serum auf die Sterblichkeitbei Altenheimbewohnern nachweisen.Vitamin D und Kalzium, die Basisdes KochenstoffwechselsMit der Erstpublikation von Whistler1645 zur Rachitis („Englische Krankheit“)als eigenständigem Krankheitsbildwurde historisch der Grundstein zur Erforschungder Bedeutung von Vitamin Dfür den Knochenstoffwechsel gelegt.Univ.-Doz. Dr. Stefan KudlacekMedizinische Abteilung,Krankenhaus Barmherzige Brüder Wienabteilung.interne@bbwien.atÜberraschend sind die Ergebnisse vonUntersuchungen über eine unzureichendeVitamin-D-Versorgung in der „gesunden“Normalbevölkerung. Besonders betroffensind Mager- sowie Ess-Brech-Süchtige (Anorexie, Bulimie) und jungeMädchen, die dem derzeitigen Schönheitsidealsnacheifern. Osteoporosepräventionbeim Jugendlichen und jungenErwachsenen bedeutet die Voraussetzungenzu optimieren, um eine genetischdeterminierte maximale Knochenmassezu erreichen. Die unzureichendeKnochendichte im jungen Erwachsenenalterist im Senium die Ursache für einemanifeste Osteoporose und ein erhöhtesFrakturrisiko.Bei gesunden Jugendlichen bedeutet Primärpräventionausreichende körperlicheBewegung und eine tägliche Kalzium-(800–1.200 mg täglich) und Vitamin-D-Zufuhr von mindestens 400 IU/Tag imRahmen einer ausgeglichenen Ernährung.In eigenen Untersuchungen gemeinsammit der Österreichischen Gesellschaftzur Erforschung des Knochensund Mineralstoffwechsels * zeigte sich einerelevante Unterversorgung in Österreich.Von 1.048 gesunden Probandenim Alter zwischen 25,3 und 74,3 Jahrenbesteht eine ausgeprägte Vitamin-D-Defizienz bei 25 % (< 12 ng/ml) alleruntersuchten Personen (Tab. 1). Die mittlerenVitamin-D-Serumspiegel waren ineinem insuffizienten Bereich (25-OH-Vi -tamin D 20,9 ± 13,3 ng/ml, 2,2–99ng/ml) (Abb. 1). Somit besteht eine deutlicheHypovitaminose bei etwa einemViertel der gesunden österreichischenBevölkerung.Tab. 1: Vitamin-D-Versorgungsstatus25-OH-Vitamin D im Serumng/ml nmo/lAusreichende Versorgung 30–100 75–250Insuffizienz 5–30 12–75Defizienz 0–5 0–12Vitamin D, was kann dieProphylaxe leisten?Hauptsächlich wird Vitamin D mit Veränderungendes Knochenstoffwechselsassoziiert. Bereits mehrere Untersuchungenbefassen sich mit einer Muskelschwächeund Sturzneigung infolge Vi- u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE15


FOCUS VITAMIN DTab. 2: Vitamin-D-Einnahme durch die Nahrungtamin-D-Defizienz. Ein Studiendesign mitVitamin D zur Prävention von Frakturenist verglichen mit anderen Therapieoptionenzukünftig kaum möglich, da die Vi -tamin-D/Kalzium-Supplementation einegünstige Option darstellt und der Preisden Aufwand von Studienkosten für dieErzeuger nicht rechtfertigen würde. Unterschiededer Ergebnisse von wissenschaftlichenUntersuchungen zum Frakturrisikounter einer Vitamin-D-Therapieliegen möglicherweise auf der genetischenEbene begründet. Der Vitamin-D-Rezeptor-Genotyp nimmt Einfluss auf dieResorption und Verwertung von zelluläremVitamin D mit Auswirkung auf Knochendichteund Frakturrisiko. Die Meta -analyse von Bischoff-Ferrari et al. zu diesemThema von 5 randomisierten,kontrollierten Studien zu Hüftfrakturenund 7 weitere Studien zu nicht-vertebralenFrakturen zeigen einen eindeutigenund dosisabhängigen Effekt einer Vitamin-D/Kalzium-Supplementation.Durchdie Gabe von 700–800 IU Vitamin Dkonnte ein eindeutiger Nutzen dokumentiertwerden.Vitamin D wirkt auchaußerhalb des KnochensAnteil der Untersuchten (%)100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0 -Alle: 101,25 ± 45,3 IU/TagFrauen: 94 ± 42 IU/Tag (0,5–305 IU/Tag)Männer: 111 ± 44 IU/Tag (0,2–320 IU/Tag)Differenziert nach Alter < 40 Jahre 40–60 Jahre > 60 JahreFrauen (IU/Tag) 92,1 ± 44 93 ± 44 107 ± 39Männer (IU/Tag) 107,8 ± 48 114 ± 47,1 106,2 ± 39Tab. 3: Erkrankungen, für die nachweislich ein Zusammenhang mit Vitamin D besteht• Osteoporose• Kolonkarzinom• Mammakarzinom• Prostatakarzinom• Adipositas•COPDWeniger bekannt ist der Zusammenhangvon Vitamin D und Kalzium bei einerReihe von Krankheitsentitäten abseitsdes Knochenstoffwechsels. Besondersdas Kolonkarzinom zeigt ein überproportionalesAuftreten und eine höhere Letalitätin nördlichen Regionen mit geringererSonneneinstrahlung. Mehrere Studien,darunter auch Analysen der Nurses’Health Study und der Women’s HealthInitiative, zeigten ein signifikant höheresAuftreten von Kolonkarzinom bei vermindertenVitamin-D-Serumspiegeln. Fällevon multipler Sklerose waren bei niederenVitamin-D-Serumwerten gehäuft, eineRisikoreduktion war bei Vitamin-D-Supplementation nachweisbar. Weiterswar durch kontinuierliche Vitamin-D-Einnahmebei Kindern im ersten Lebensjahrdie Entstehung des Diabetes mellitus Typ1 reduziert. Ein Vitamin-D-Einfluss wurdeauch bei kardiovaskulären Erkrankungen,Depressionen und der Schizophreniebeschrieben. Viele dieser Wirkungensind durch immunmodulierende Effekteüber das Makrophagensystem erklärbar.Tumorzellen haben ebenfalls Rezeptorenfür Vitamin D, über die komplexe Abläufewie Apoptose und Angiogenese beeinflusstwerden.ZUSAMMENFASSUNG: Wir wissen umein Vitamin-D-Defizit in der gesunden< 5 < 12 < 20 < 30Serumspiegel 25-OH-Vitamin D (ng/ml)Kudlacek et al.Abb. 1: Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D < 12 ng/ml gelten als ausgeprägte Defizienz. Etwaein Viertel der österreichischen gesunden Bevölkerung gilt derzeit als unterversorgt.• intestinaleDarmerkrankungen• multiple Sklerose• rheumatoide Arthritis• Diabetes mellitus Typ 1• NierenerkrankungenKudlacek et al.Normalbevölkerung. Betroffen sind vorallem Jugendliche und Alte. Das Argumentfür eine langfristigen Vitamin-D/Kalzium-Supplementation soll zukünftigdurch den vermehrten Einsatz von25-OH-Vitamin-D-Serumbestimmungenerhärtet werden. Die erhobenen Normwertefür die tägliche Aufnahme sind mitder üblichen Nahrung kaum erreichenund die Regulationsmechanismen führenzum sekundären Hyperparathyreoidismusund in der Folge zur Osteoporose.Da derzeit in den überwiegendenStudien die gezielte Supplementationvon Vitamin D und Kalzium fixer Bestandteildes Therapieregimes ist, gilt diederzeit praktizieret Applikation in Formvon Granulat, Brausetablette oder Kaudrageesals Standard. Einen positiven Effektvon Vitamin D auf Frakturdaten beschreibteine Metaanalyse, allerdingserst ab einer Dosierung von mindestens700–800 IU Vitamin D täglich. ■* Mitwirkende der Studie:• GRAZ: Univ.-Prof. Dr. G. Leb, Dr. K. Weber, Dr. A. Hoffmann,Priv.-Doz. Dr. A. Fahrleithner, Dr. Kowatsch, Prim. Dr. G. Klima,Dr. Lauermann, Univ.-Prof. Dr. Hans Pusch, Dr. Mayer, Dr. Eckehardt• FELDBACH: Prim. Dr. Waller, Fr. Claudia Baumgartner• STEYR: Dr. E. Schwarz-Hofer,• LINZ: Prim. Doz. Dr. Langsteger, Dr. Rechberger• SALZBURG: Univ.-Prof. Dr. Galvan, Dr. H. Kässmann,Fr. M. Menneweger, Hr. A. Wittmann• INNSBRUCK: Univ.-Prof. Dr. Riccabona, Dr. Strolz, M. Holzbauer• VILLACH: Univ.-Doz. Dr. Tölly, Dr. Kontrus, Fr. Haselberger,Fr. J. Sagmeister•WIEN:Univ.-Doz. Dr. Resch, Dr. D. Stanek, P. FritschUniv.Prof. Dr. Willvonseder, Dr. S. Kudlacek, Dr. O. Freudenthaler, M. ReiterUniv.-Prof. Dr. K. Klaushofer, Dr. G. Fellinger, Dr. G. KalchhauserUniv.Prof. Dr. H. Bröll, Dr. Schwingenschlögel, Dr. E. Böttcher, Dr. J. RiegerUniv.-Prof. Dr. Imhof, Dr. Grampp,Univ.-Prof. DDr. Huber, Dr. Sator, Dr. S. SieghartLiteratur:1 Bischoff-Ferrari H., Willett W., Wong W., Giovannucci E., Dietrich T., Dawson-HughesH. Fracture prevention with vitamin D supplementation. A Meta-analysisof randomized controlled trials. JAMA 2005; 293:2257-22642 Holick M. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-2813 Kudlacek S., Schneider B., Peterlik M., Leb G., Klaushofer K., Weber K.,WoloszczukW., Willvonseder R. Assessment of vitamin D and calcium statusin healthy adult Austrians. Eur J Clin Invest 2003; 33 (4):323-3314 Jakob F., Seefried L., Ebert R. Pathophysiologie des Knochenstoffwechsels.Internist (Berl) 2008; 10, 1159-6016 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Fachkurzinformation siehe Seite 53


FOCUS VITAMIN DAssays, Interpretation und FallstrickeAnalytische Aspekte zumVitamin-D-StatusVermindertes Vitamin D ist unstrittig ein globales Gesundheitsproblem und ursächlich bei derEntstehung der meisten (vielleicht aller) schweren Erkrankungen wie Krebs, Autoimmun -erkrank ungen wie Diabetes mellitus oder Stoffwechselstörungen wie Osteoporose involviert.Wie aber kann man vermindertes Vitamin D verlässlich nachweisen? Eine genaue Analyse desVitamin-D-Status ist als Basisuntersuchung unbedingt erforderlich.Vitamin D –biochemische GrundlagenVitamin D ist ein allgemein benutzterSammelbegriff für eine Familie eng verwandterSeco-Steroide (genaue Bezeichnung:3-[2-[7a-Methyl-1-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1Hinden-4-yliden]ethyliden]-4-methylidencyclohexan-1-ol),zu denen Vorstufenund verschiedene Formen der Vitamin-D-Reihe gehören:• Vitamin D 1 : Verbindung von Ergocalciferol(D 2 ) und Lumisterol, 1:1• Vitamin D 2 : Ergocalciferol (synthetisiertaus Ergosterol)• Vitamin D 3 : Überbegriff u. a. für diezwei wichtige Formen- Cholecalciferol (25-OH-Vitamin D 3 )- Calcitriol (1,25-[OH] 2 -Cholecalciferolbzw. 1,25-[OH] 2 -Vitamin D 3 )und weitere wie 24,25-(OH) 2 -Cholecalciferol• Vitamin D 4 : 22,23-Dihydroergocalciferol(gesättigte Form von Vitamin D 2 )• Vitamin D 5 : Sitocalciferol (synthetisiertaus 7-Dehydrositosterol)Sonnenlicht induziert eine 6-Elektronenkonrotatorischeelektrozyklische photolytischeSpaltung des „B“-Ringes des 7-Dehydrocholesterins zu Provitamin D 3 ,das weiter zu Vitamin D 3 (Cholecalciferol)isomerisiert (Abb. 1). Vitamin D 3 undVitamin D 2 können alternativ auf Basisvon Ernährung und/oder Supplemen -Univ.-Prof. Dr.Barbara Obermayer-PietschKlinische Abteilung für Endokrinologieund Nuklearmedizin, Labor fürEndokrinolo gie und Stoffwechsel,Universitätsklinik fürInnere Medizin Graz,Medizinische Universität Grazbarbara.obermayer@medunigraz.attationsprodukten (in Nordamerika undEuropa unterschiedlich) aufgenommenwerden. Vitamin D 2 wird dabei in ähnlicherWeise wie Vitamin D 3 metabolisiert.Vitamin D 3 wird im Fettgewebe gespeichertund tritt an VDBP (Vitamin-D-bindendesProtein) und an Albumin gebundenin den Blutkreislauf ein. In der Leberwird Vitamin D zu 25-OH-Vitamin D 3hydroxyliert, das ebenfalls als Komplexmit VDBP zirkuliert. Ein kleiner Anteildes 25-OH-Vitamin D 3 wird in der Niere,unter direktem Einfluss von Parathormon(PTH) und anderen Faktoren, u. a.FGF-23 (Fibroblast Growth Factor 23)und dem aktuellen Spiegel an ionisiertemKalzium (Ca ++ ), weiter hydroxyliert,um das noch aktivere kalziotrope Hormon1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 zu bilden.Die unbehinderte Ausscheidung erfolgtnach weiterer Hydroxylierung und Metabolisierungvon Vitamin D zu wasserlöslichenVerbindungen über die Niere.Methoden der Analyse von 25-OH- und 1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3Neben älteren radioimmunologischenAnalysen (RIAs) liegt das Schwergewichtdes biochemischen Nachweises von Vi -tamin D in Europa derzeit im enzymatischenBereich – alternativ werden HPLC(High-Performance Liquid Chromatography)und massenspektrographische Verfahren(LC-MS/MS) angewandt.Im RIA wird Serum/Plasma mit einer fixiertenMenge an 125 J-markiertem 25-OH-Vitamin D 3 kompetitiv unter Zugabeeiner fixierten Menge Antikörper (häufigin vorbeschichteten Röhrchen) eingesetztund nach Inkubation und Wasch-Schritten abschließend im Gammacountergemessen.1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 muss davor beiRIA und ELISA (EIA) über eine Extraktionvon Proben und Kontrollen aufgereinigtwerden, um andere Vitamin-D-Metabolitenzu entfernen und Kreuzreaktionenzu unterbinden.EIAs (und ELISAs) nutzen bei den 25-OH- und 1,25-(OH) 2 -Vitamin-D 3 -MessungenBiotin-Avidin-Komplexe, dienach Bindung an spezifische Antikörper18 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


(häufig in vorbeschichteten Mikrotiterplatten oder Röhrchen)und einzelnen Wasch-Schritten zu spezifisch messbaren Farbumschlägenführen. Die Farbintensität ist dann umgekehrtproportional zu der jeweiligen Vitamin-D 3 -Konzentration undkann entsprechend gemessen werden.HPLC-Methoden werden in Großlabors besonders im US-amerikanischenRaum und zur Qualitätskontrolle verwendet, massenspektrographischeVerfahren dienen zurzeit ebenfalls derQualitätssicherung, werden in Zukunft aber breiteren Raumeinnehmen, wenn die gleichzeitige Bestimmung von mehrerenVitamin-D-Metaboliten gefragt ist.Leistungsdaten von Assaysfür Vitamin DJe nach Herstellerangaben sind die Testdaten vor Verwendungund Interpretation zu prüfen, wie sie auch in den internationalenNCCLS-Protokollen (National Committee on Clinical LaboratoryStandards, www.nccls.org) genau definiert sind.Die Genauigkeit wird anhand einer Testreihe von Proben miteinem Goldstandard verglichen (z. B. EIA gegen RIA oder EIAgegen HPLC) und als Regressionsgerade ausgedrückt. Diesesollte im Idealfall einen Korrelationskoeffizienten von r = 0,99aufweisen.Die Empfindlichkeit ist definiert als jene Konzentration, diedem Mittelwert minus zwei Standardabweichungen bei mehrfachenDoppelbestimmungen des Nullkalibrators entspricht,und muss seitens der Produktionsfirma separat angegebenwerden.Die Wiederfindung (ein Maß für die „Richtigkeit“ der Messung)wird durch Zugabe des gleichen Analyten zu den Probenvor Messung bestimmt und sollte rechnerisch der zugegebenenMenge entsprechen. Sie wird in % der Abweichungvon dieser Menge ausgedrückt.Die Linearität erhält man durch fraktionierte verdünnende Zugabevon Phosphat-gepufferter saliner Lösung (PBS) vor derMessung der Proben. Ideal ist eine Gerade mit Werten vonX ~ Y.Die Spezifität eines Assays kann über die Antisera mit denfraglichen kreuzreaktiven Substanzen bei 50 % Bindung desNullkalibrators ermittelt werden und sollte bei 100 % des gewünschtenAnalyten und möglichst geringer Bindung derkreuzreaktiven Substanzen (hier z. B. 25-OH-Vitamin D 2 ,24,25-[OH] 2 -Vitamin D 3 ) getestet werden.Lagerung und Versandder ProbenVerwendet werden Serum- und Plasmaproben je nach Hersteller(EDTA oder Heparin). Die Proben sollten rasch zentrifugiertund gekühlt gelagert werden, bei Langzeitlagerung uFachkurzinformation siehe Seite 53


FOCUS VITAMIN Dempfiehlt sich mindestens eine Temperaturvon –20 °C. Wiederholtes Auftauenund Einfrieren ist zu vermeiden. DaSteroide relativ inert sind, ist ein Versandin gekühltem Zustand gut möglich.Interpretationund FallstrickeNormalwerte: Die Referenzbereiche unterliegeneiner internationalen heftigenDiskussion, zumal die aus früheren Jahrzehntenstammenden Grenzwerte einerneuen Interpretation unterzogen werden.Alle Normbereiche sollten zusätzlich im jeweiligenLabor für die lokale Normalbevölkerungnochmals neu festgelegt werden.• 25-OH-Vitamin D 3 : Normalbereich30–60 ng/ml, darunter liegen der„Vitamin-D-Insuffizienz-Bereich“ ab20 ng/ml bzw. noch tiefer die „Vita -min-D-Defizienz“ bzw. der schwereVitamin-D-Mangel (Abb. 2).• 1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 : 50–110pmol/l, abhängig vom Hersteller, mitjeweils an die Grunderkrankung (etwaeine Niereninsuffizienz) anzupassenderInterpretation.Routinemäßig nur 25-OH-Vitamin D 3 :Wichtig ist es, die klinische Bedeutungvon 25-OH-Vitamin D 3 als Speicherform> 150 ng/ml100 ng/ml90 ng/ml60 ng/ml30 ng/ml20 ng/ml< 10 ng/mlAbb. 2: Normbereiche für 25-OH-Vitamin-D 3Abb. 1: Vitamin-D-Vorstufen und -Metaboliten in der Hautvon Vitamin D, als Nachweis des verfügbaren„Vitamin-D-Pools“, herauszustreichen.Diagnostik und Therapie (insbesondereeiner ausreichenden Supplementation)können damit gut abgedecktwerden. Da die Analyse deutlich wenigeraufwändig als die des 1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 ist, sollte in der klinischenRoutine der Messung von 25-OH-VitaminD 3 der Vorzug gegeben werden. DieAnalyse des 1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 istwichtig, bleibt damit aber speziellen Fragestellungenvorbehalten.Umrechnungsformeln: In verschiedenenwissenschaftlichen Journalen/Länderntoxische Spiegel möglichExzesserhöhtnormal bei Sonnenlichtsuffizient – Normalbereichinsuffizientdefizient – Mangelschwerer MangelNach: Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357Vereinfacht nach: Holick M.F. Environmental factors that influence thecutaneous production of vitamin D. Am J Clin Nutr 1995; 61sind unterschiedliche Einheiten für Vi -tamin D 3 in Gebrauch, was besonders inder Interpretation der Grenzwerte zu beachtenist.• Umrechnungsformel von25-OH-Vitamin D 3 :- von nmol/l g ng/ml: x 0,40- von ng/ml g nmol/l: x 2,50• Umrechnungsformel von1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 :- von pmol/l g pg/ml: x 0,42- von pg/ml g pmol/l: x 2,40Beeinflussung der Messergebnisse: DieEinnahme von verschiedenen therapeutischenVitamin-D-Metaboliten und/oderihren Derivaten kann die Messergebnisseaus Proben dieser Personen nachoben oder unten verändern und ist beider Interpretation soweit wie möglicheinzubeziehen.Freies Hämoglobin, erhöhtes Bilirubin,hohe Lipide und/oder erhöhter Harnstoffkönnen die Messergebnisse ebenfallsbeeinflussen – dabei muss bei denSicherheitsgrenzen auf die Angabendes jeweiligen Test-Herstellers eingegangenund/oder eine spezifischeresMessverfahren (LCMS/MS) angewandtwerden.Differenzierung zwischen Vitamin D 2 undD 3 : Derzeit wird in den Vitamin-D-Testkitsnoch nicht zwischen der Messungvon Vitamin D 2 und D 3 unterschieden.Diesbezüglich sind jedoch Neu heitenauf dem Vitamin-D-Analysensektor imKommen.■20 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Pathophysiologische GrundlagenZur Bedeutung von Vitamin D und Kalziumfür eine optimale GesundheitsvorsorgeBei einer groß angelegten Studie über den Vitamin D- und Kalziumstatus der gesunden erwachsenenBevölkerung in Österreich (Kudlacek et al., 2003) wurde bei fast 25 % aller Studienteilnehmer nichtnur eine Vitamin D-Insuffizienz, d. h. ein relativer, asymptomatischer Vitamin D-Mangel, sonderngleichzeitig auch eine unzureichende Zufuhr von Kalzium mit der Nahrung festgestellt. Dieser Befundsollte angesichts der vielen neuen Erkenntnisse über die Bedeutung von Vitamin D und Kalziumfür Prävention und Therapie der Osteoporose, aber auch von zahlreichen anderen chronischenErkrankungen zu denken geben.Tab.: Assoziation von Vitamin D-Insuffizienz und unzureichenderKalziumzufuhr mit chronischen ErkrankungenVitamin D-InsuffizienzKalzium-Mangelernährung- Rachitis, Osteomalazie - Rachitis- Osteoporose - Osteoporose- kolorektales und Mammakarzinom - kolorektales und Mammakarzinom- Prostata-, Ovarial-, Endometrium-,Blasen-, Magen-, Zervixkarzinom etc.- Hypertonie - Hypertonie- metabolisches Syndrom - metabolisches Syndrom- Diabetes mellitus Typ 2 - Diabetes mellitus Typ 2- kardiovaskuläre Erkrankungen - kardiovaskuläre Erkrankungen- Diabetes mellitus Typ 1- Tuberkulose- Gingivitis, Parodontitis - Gingivitis, Parodontitisem. o. Univ.-Prof. DDr. Meinrad PeterlikInstitut für Pathophysiologie,Medizinische Universität Wienmeinrad.peterlik@meduniwien.ac.atEin habitueller Mangel an VitaminD oder Kalzium ruft bei jüngerenMenschen über lange Zeit allein keineKrankheitserscheinungen hervor, kannaber bei einem Zusammentreffen mit bestimmtenLebensumständen, Ernährungsgewohnheitenoder Umweltfaktoren– wie zahlreiche epidemiologische, klinischeund experimentelle Studien zeigen– das Risiko für chronische Erkrankungenbedeutend erhöhen (Tab.). Diese fürmanche überraschende Tatsache kannwie folgt erklärt werden: Bei relativem Vi -tamin D-Mangel, d. h. bei niedrigem 25-Hydroxyvitamin D-Spiegel in der Zirkulation,steht zuwenig Substrat für die Bildungvon 1,25-Dihydroxyvitamin D 3(1,25-(OH) 2 D 3 ) zur Verfügung, wodurchdie autokrine/parakrine Regulation wichtigerZellfunktionen durch den aktivenVitamin D-Metaboliten in vielen epithelialen,mesenchymalen und immunkompetentenZellen beeinträchtigt ist. Da dieseZellen an ihrer Membran auch einenso genannten „Calcium-sensing Receptor“(CaR) expri mieren, der geringe Änderungenin der Kalziumkonzentration inintrazelluläre Signale umsetzt und so nebenProliferation, Differenzierung undApoptose eine Vielzahl von zellulären Reaktionenreguliert, ist bei Absinken derCa ++ -Konzentration im Extrazellulärraumals Folge einer verringerten Zufuhr vonNahrungskalzium generell mit negativenFolgen für verschiedene Zell- und Organfunktionenund daher mit einem erhöhtenKrankheitsrisiko (Tab.) zu rechnen(Übersicht bei Peterlik und Cross, 2005).Osteoporoseprävention als Paradigmader gesundheitsförderlichen Kalzium-Vitamin D-Interaktion: Die Bedeutungeiner Interaktion von Vitamin D und Kalziumzur Verhinderung von Krankheitserscheinungensoll am Beispiel derOsteoporose veranschaulicht werden.Wie in der Abb. dargestellt, ist für dieKnochenneubildung eine zeitliche Koordinationder zellspezifischen Wirkungenvon 1,25-(OH) 2 D 3 und Ca ++ erforderlich:Nach initialer Stimulierung der Pro- u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE21


FOCUS VITAMIN DCa ++ /CaRAbb.: Interaktion von 1,25-(OH) 2 D 3 und Ca ++ bei der Knochenneubildungliferation von kollagenproduzierendenunreifen Osteoblasten durch Aktivierungdes CaR ist zum Übergang in die Mineralisierungsphasedie Differenzierung zureifen Osteoblasten unter dem Einflussvon 1,25-(OH) 2 D 3 notwendig. In weitererFolge sind Signale, die vom CaR ausgehen,für das reguläre Wachstum derHyd roxylapatitkristalle und zur Verhinderungeiner überschießenden Mineralisierungnotwendig.Die wechselseitige Abhängigkeit von Vi -tamin D- und Kalziumwirkungen bei derKnochenneubildung bedingt, dass eineeinseitige Korrektur des Vitamin D- oderauch Kalziummangels zur Präventionund Therapie der Osteoporose ungeeignetist. Nur eine gleichzeitige Supplementationmit täglich 800 IE Vitamin D 3und 1.200 mg Kalzium führt zu einerausreichenden Stimulierung der Knochenneubildung(Boonen et al., 2004)als Basis für jegliche weitere Pharmakotherapieder Erkrankung.Krebspräventive Kontrolle des Zellwachstums:Ähnliche Überlegungenhinsichtlich einer synergistischen Wirkungvon 1,25-(OH) 2 D 3 und Ca ++ aufmolekularer und zellulärer Ebene könnenauch für andere Organe und Zellsystemeals den Knochen angestellt werden.1,25-(OH) 2 D 3 und auch extrazelluläresCa ++ hemmen die Teilung vieler norma-1,25-(OH) 2 D 3 /VDRCa ++ /CaROsteoprogenitor Prä-OsteoblastOsteoblastOsteozytProliferation Matrix-Maturation Mineralisationler und maligner Zelltypen, wenn sie inausreichender Konzentration in den entsprechendenGeweben vorhanden sind.Bei einer Vitamin D-Insuffizienz steht zuwenig25-(OH)D für die Bildung von1,25-(OH) 2 D 3 im prämalignem Gewebezur Verfügung, während bei einer Mangelversorgungdes Organismus mit Kalziumder CaR die intrazellulären Signalketten,welche die Zellteilung kontrollieren,nicht ausreichend aktivieren kann.Es gibt gute Gründe anzunehmen, dasseine Supplementation mit mindestens800 IE Vitamin D 3 und 1.200 mg Kalzium,wie in der Osteoporosetherapie gebräuchlich,zu einer signifikanten Verringerungdes allgemeinen Krebsrisikosführt (Lappe et al., 2007).Vitamin D-Status und allgemeines Mortalitätsrisiko:Vitamin D-Insuffizienz undKalzium-Mangelernährung müssen alsRisikofaktoren nicht nur für Osteoporoseund Krebserkrankungen (vgl. den Beitragvon H. S. Cross), sondern auch für andere,unterschiedliche chronische Erkrankungen(Tab.) in Betracht gezogenwerden. In diesem Zusammenhang solldarauf verwiesen werden, dass nach denUntersuchungen von H. Dobnig und seinerMitarbeiter ein signifikanter Zusammenhangzwischen niedrigem VitaminD-Status und einem allgemeinen Mortalitätsrisikobesteht (Dobnig et al., 2008).Ein Zusammenhang zwischen VitaminD-Insuffizienz, Kalziummangel undHerz-Kreislauf-Erkrankungen ist heutegut dokumentiert. Einerseits gibt es entsprechendeAssoziationen mit Risikofaktorenwie Hypertonie, metabolischemSyndrom und Diabetes mellitus Typ 2,andererseits aber auch mit den Symptomeneiner beginnenden kardiovaskulärenErkrankung, wie Angina pectoris, Koronarinsuffizienz,Myokardinfarkt, transienteIschämie und Schlaganfall (Wanget al., 2008), was letztlich zu einer signifikantenErhöhung der kardiovaskulärenMortalität führt (Bostick et al., 1999;Dobnig et al., 2008). Man nimmt an,dass bei Vitamin D-Insuffizienz in Gefäß -endothel- und glatten Muskelzellen weniger1,25-(OH) 2 D 3 produziert wird, alsfür eine positive Wirkung des Hormonsauf Gefäß- und Herzmuskelfunktionennötig ist. Für eine entsprechende positiveWirkung einer Kalzium-Supplementationgibt es noch keine zufrieden stellendeErklärung.Während Kalziummangel generell zu einerErhöhung besonders des systolischenBlutdrucks führt, wie in zahlreichenBeobachtungs- und Interventionsstudiennachgewiesen wurde (McCarronand Reusser, 1999), spielen niedrige25-Hydroxyvitamin D-Spiegel im Serumpathogenetisch besonders bei der altersbedingtenHypertonie eine Rolle (Juddet al., 2008).Antimikrobielle Eigenschaften von Vita -min D: Besonders ältere Menschen leidenhäufig an Infektionen, wobei Streptococcuspneumoniae, Mycobacteriumtuberculosis, Zytomegalie-, InfluenzaundVaricella zoster-Virus die wichtigstenErreger sind. Ursache dafür ist eine mitfortschreitendem Alter zunehmende Immunschwäche,die teilweise auch auf22 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


die hohe Prävalenz einer Vitamin D-Insuffizienzbei älteren Menschen zurückgeführtwerden kann. 1,25-(OH) 2 D 3 spielt besondersin der natürlichen Abwehr eine großeRolle (Adams and Hewison, 2008): DasHormon kann, wenn es in Monozyten bzw.Makrophagen in ausreichender Mengeproduziert wird, auf autokrinem/parakrinenWeg die Phagozytoseaktivität sowie die Bildungvon Sauerstoffradikalen stimulieren.Zusätzlich bewirkt 1,25-(OH) 2 D 3 die Freisetzungvon antibakteriell und antiviralwirksamen Proteinen aus der Familie derCathelicidine (Liu et al., 2006). Mit denantimikrobiellen Eigenschaften von Vi -tamin D scheint auch seine bei gleichzeitigerGabe von Kalzium nachgewieseneWirksamkeit gegen Gingivitis und Parodontitisund in weiterer Folge gegen den Zahnausfallbei älteren Menschen zusammenzuhängen.Vitamin-D-Insuffizienz und Autoimmunerkrankungen:Zahlreiche zellbiologischeund tierexperimentelle Untersuchungensprechen auch für eine spezifische Rollevon 1,25-(OH) 2 D 3 bei der Unterdrückungder durch Lymphozyten vom Typ Th-1 vermitteltenImmunantwort. Dementsprechendwurde eine Vitamin D-Insuffizienzin ursächlichen Zusammenhang mit derEntstehung von Autoimmunerkrankungengebracht. Ein eindeutiger Nachweis dafür,dass dies auch beim Menschen der Fall ist,wurde bisher nur für den insulinabhängigenDiabetes mellitus erbracht. So ergabdie viel beachtete Studie von Hypponen etal. (2001), dass eine ordnungsgemäßdurchgeführte Rachitisprophylaxe im frühenKindesalter das Risiko für das Auftreteneines Diabetes mellitus Typ 1 im späterenLeben um mehr als 80 % reduzierte.Allerdings steigt, wie die Autoren ineiner anderen Studie feststellten, durch diegleichzeitige Aktivierung der Th-2-vermitteltenImmunantwort das Risiko für spätereallergische Erkrankungen.Mangel-Status mit erhöhtem Risiko fürneurologische und psychiatrische Symptome:Abschließend soll noch darauf hingewiesenwerden, dass Vitamin D- undKalziummangel oft auch mit zentralnervösen,psychischen und neuromuskulärenFunktionsstörungen in Zusammenhang gebrachtwerden, die sich in Affektstörungen,Angstvorstellungen und Niedergeschlagenheitsowie Gangunsicherheit und Fallneigungmanifestieren können.FAZIT: Angesichts der hohen Prävalenz derVitamin-D- und Kalziuminsuffizienz in deranderweitig gesunden erwachsenen Bevölkerungin Österreich und des damit verbundeneneindeutig erhöhten Risikos fürOsteoporose, Krebs, Bluthochdruck undkardiovaskulären Erkrankungen sind gezielteMaßnahmen zur Verbesserung desVitamin D- und Kalziumstatus in der Bevölkerungvon großer Bedeutung. ■Literatur:1. Adams J. S. and Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectiveson the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract EndocrinolMetab 2008; 4(2):80-902. Boonen S., Rizzoli R. et al. The need for clinical guidance in the use of Calciumand vitamin D in the management of osteoporosis: a consensus report.Osteoporos Int 2004; 15(7):511-93. Bostick R. M., Kushi L. H. et al. Relation of Calcium, vitamin D, and dairyfood intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women.Am J Epidemiol 1999; 149 (2):151-614. Dobnig H., Pilz S. et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitaminD and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascularmortality. Arch Intern Med 2008; 168 (12):1340-95. Hypponen E., Laara E. et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birth-cohort study. Lancet 2001; 358(9292):1500-36. Judd S. E., Nanes M. S. et al. Optimal vitamin D status attenuates the ageassociatedincrease in systolic blood pressure in white Americans: resultsfrom the third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J ClinNutr 2008; 87(1):136-417. Kudlacek S., Schneider B. et al. Assessment of vitamin D and Calcium statusin healthy adult Austrians. Eur J Clin Invest 2003; 33 (4):323-318. Lappe J. M., Travers-Gustafson D. et al. Vitamin D and Calcium supplementationreduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr2007; 85 (6):1586-919. Liu P. T., Stenger S. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediatedhuman antimicrobial response. Science 2006; 311(5768):1770-310. McCarron D. A. and Reusser M. E. Finding consensus in the dietary Calciumbloodpressure debate. J Am Coll Nutr 1999; 18 (5 Suppl):398S-405S11. Peterlik M. and Cross H. S. Vitamin D and Calcium deficits predispose formultiple chronic diseases. Eur J Clin Invest 2005; 35 (5):290-30412. Wang T. J., Pencina M. J. et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovasculardisease. Circulation 2008; 117(4):503-11Fachkurzinformation siehe Seite 53


FOCUS VITAMIN DVitamin D und spezifische medikamentöse OsteoporosetherapieDer Anteil der Basistherapieam GesamterfolgEine knochenspezifische Therapie bei Osteoporose ist stets mit einer so genannten Basistherapiebestehend aus Kalzium und Vitamin D zu kombinieren. Vielen Patienten ist die zwingende Notwendigkeitdieser Basistherapie nicht bewusst und daher wird sie oft nur lückenhaft oder gar nicht durchgeführt.Intensive Aufklärung durch den behandelnden Arzt und ständige Überprüfung der Compliancesind notwendig, um den Erfolg der gesamten Osteoporosetherapie nicht in Frage zu stellen.Eine persönliche Erfahrung des Autors:die spezifische Osteoporosetherapie(in diesem Fall ein Bisphosphonat)wird in der Apotheke von einer Patientinerworben; die beigepackte Kal ziumundVitamin-D-Substitution wird aber mitder Bemerkung, dass sie nicht eingenommenund daher nicht benötigt werde, demApotheker gleich über den Ladentisch zurückgereicht.Ein Einzelfall? Nicht wirklich – in vielen Fällenbesteht eine Aversion der Patientengegen die Basistherapie, die in aller Regel2-mal täglich eingenommen werdenmuss – im Unterschied zur knochenspezifischenTherapie, die sich in vielen Fällenzu einer Intervalltherapie in Abständenvon einer Woche bis zu einem Jahrentwickelt hat.Zulassungsstudien ausschließlich unterEinschluss der Basistherapie: Die absoluteNotwendigkeit der Durchführung einersolchen Basistherapie ergibt sich aufder Evidenzebene klar durch die der Zulassungder knochenspezifischen Therapeutikazugrunde liegenden Studien: keineinziges Präparat wurde ohne die Basistherapievon 400–1.000 IE Vitamin Dund 1.000–1.200 mg elementares Kalziumpro Tag getestet; daher wissen wirnicht, ob die Therapie tatsächlich eineWirkung im Sinne einer Frakturverhinderungzeigt oder ob nicht die gesamte Therapiesinnlos ist und vielleicht sogar negativeEffekte zeitigen könnte.Abgesehen von der Evidenzebene bestehenaber auch noch theoretische pathophysiologischeÜberlegungen und existierenauch andere Indizien, die eineBasistherapie als notwendig erscheinenlassen.Rationalität der Basistherapie aufgrundder Vitamin-D/Kalzium-Versorgung derBevölkerung: Zunächst die Versorgungslagemit Kalzium und Vitamin D, die unsaus Ernährungsberichten und für Österreichaus den Daten von Kudlacek et al.sehr gut bekannt sind. Mag es nochmöglich sein, den Kalziumanteil – alsoetwa 1 g Kalzium/Tag – mit der Nahrungzuzuführen (dies entspräche z. B. etwaeinem Liter Milch oder 120–150 g Hartkäseoder 2 Litern kalziumreiches Mineralwasserplus einem halben Liter Joghurttäglich), so sieht es schlecht fürdas Vitamin D aus: die Synthese erfolgtendogen unter dem Einfluss von Sonnenlicht(UV-B-Strahlung, daher wenigEffekt von Solarien mit geringem UV-B-Anteil). Mit der Nahrung zugeführtes Vi -tamin D hat nur eine untergeordnete Bedeutung.Nahrungsvermitteltes VitaminD steht eigentlich außer in Eidottern undfettem Seefisch (Lebertran!) nur in geringemAusmaß zur Verfügung; zur Einhaltungeiner täglichen Zufuhr von 1.000IE müssten pro Woche etwa 60 Eier oder1,5 kg Thunfisch konsumiert werden –eine eher realitätsferne Annahme, nochdazu bei dem häufigen Vorkommen einerHypercholesterinämie bei Osteoporosepatienten.Die „natürliche“ Versorgungmit Vitamin D ist außerdem von dergeographischen Breite und den lokalenPrim. Dr. Peter M. BerneckerGeriatriezentrum Baumgarten, Wienpeter.bernecker@wienkav.atklimatischen Bedingungen abhängig; inÖsterreich lässt während der Wintersaisonder Mangel an Sonnenlicht und dievollständige Bedeckung der Haut wegender Kälte eine endogene Vitamin-D-Syntheseoft nicht mehr zu.Eine schlechte Vitamin-D-Versorgung beiPatienten mit Osteoporose wurde vonHolick et al. (Abb.) in den USA beschrieben– so haben etwa 50 % der Patienteneine Vitamin-D-Insuffizienz und nahezu10 % eine tatsächliche schwereDefizienz aufzuweisen – dies entsprichteiner mehr als 3-fach höheren Inzidenzals bei der gesunden Normalbevölkerung.Schon aus diesem Blickwinkel istdie Notwendigkeit der Basistherapie verständlich.Mit höherem Alter wird die Inzidenz desVitamin-D-Mangels mit allen seinenFolgeerscheinungen immer höher. Bei einervon Krexner et al. an Pflegeheimpatientendurchgeführten Studie waren24 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


60 -50 -52,0über 80 % der Patienten schwer Vi -tamin-D-defizient. Umso wichtiger ist dieausgleichende Substitution, die unterUmständen auch schon vor Einleitungeiner knochenspezifischen Therapiesinnvoll und notwendig ist.Prozent der Patienten± 95 %-CI40 -30 -20 -10 -0 -8,1< 15 ng/ml18,2Abb.: Vitamin-D-Spiegel bei Patienten mit OsteoporosetherapieRationalität der Basistherapie im Kontextdes Wirkmechanismus einzelnerOsteoporose-Therapeutika: PathophysiologischeÜberlegungen ergeben ebenfallsklar die Sinnhaftigkeit einer Basistherapie.Bei Bisphosphonaten kommtes zu einer (milden) Resorptionshemmungam Knochengewebe. Dadurchkann bei nicht ausreichender Kalziumzufuhreine Stimulation der Nebenschilddrüsemit konsekutivem Anstieg des Parathormonserfolgen – und dies bewirkteine nachhaltige Stimulation der Knochenresorption.Es wäre falsch zu glauben,dass die Bisphosphonat-Medikationausreichend ist, dieses Mehr an Resorptionzu unterbinden – dafür sindDosen und Expositionszeit einfach zu gering– in Summe ist es daher denkbar,dass ein beschleunigter Knochenmasseverlustdurch die Therapie entsteht undein Schaden für den Patienten eintretenkönnte. Diese Überlegungen gelten analogfür alle Resorptionshemmer, alsoauch für SERMs wie z. B. Raloxifen undCalcitonin.Bei der Verwendung von Strontiumranelatist es so, dass Strontium statt Kalziumin den Knochen eingebaut wird –und dies hat eine toxische Limitierung:bei mehr als ca. 5 % Strontiumanteilkann es zum Auftreten osteomalazischerVeränderungen und Osteonekrosen kommen.Diese wurden zwar nur in den Zulassungsstudiender Phase I und II berichtet(Quelle: EMEA) und dürften in derPraxis bisher entweder nicht entdecktworden sein oder keine große Rolle spielen.Allerdings ist es denkbar, dass es beischwer Vitamin-D-defizienten Patientenin höherem Alter zu einer vermehrtenEinlagerung von Strontium kommt – eine„Vorlaufzeit“ von 3–4 Wochen mit derBasistherapie sollte diese theoretischeMöglichkeit jedenfalls eliminieren.Bei der Therapie mit Parathormon ist ausden oben erwähnten Überlegungen ebenfallseine Basistherapie absolut notwendig.Hier ist es völlig unklar, wie eine pulsatilePTH-Gabe ohne Kalzium und Vi -tamin D wirkt – insbesondere wenn aufgrundeiner Vitamin-D-Insuffizienz oder -Defizienz bereits ein erhöhter PTH-Spiegelvorliegt. Theoretisch ist hier einadditiver Effekt in Bezug auf die Knochenresorptionnicht nur möglich, sondernals wahrscheinlich anzunehmen.Vitamin D als Solist – erniedrigtes Frakturrisiko:Die Basistherapie alleine zeigtebenfalls deutliche Effekte bei älteren undVitamin-D-defizienten Patienten und reduziertsowohl Sturz- als auch Frakturratedeutlich. Diese Effekte sind auch aufEinflüsse am Knochengewebe zurückzuführen,dürften aber wahrscheinlich dochüberwiegend durch die Effekte von Vi -tamin D am Muskel und im Bereich derneuromuskulären Reizübertragung (sieheBeitrag von Finkenstedt) mediiert werden.Es ist jedoch sicherlich sinnvoll, eine großzügigeIndikationsstellung zur Substitutionauch nur bei Verdacht auf Insuffizienzoder Defizienz durchzuführen.Strategien zur Sicherung der Compliance:Ein oft vernommenes Argumentder Patienten, die Basistherapie führe zuBeeinträchtigungen und Nebenwirkungen,soll hier noch abschließend behandeltwerden. Die überwiegenden Berichtevon Nebenwirkungen betreffen dasVerdauungssystem, es wird überwiegendüber Obstipation, selten auch überDiarrhö berichtet. Diese Situationen stellennaturgemäß eine deutliche Beeinträchtigungder Lebensqualität dar undmachen eine ausreichende Complianceschnell hinfällig. Ein Teil der Problematikliegt aber gerade darin, dass sich derDarm an eine Vitamin-D- und Kalzium-Defizienz adaptiert hat und eine rascheUmstellung mit einem hohem intestinalenKalziumangebot eine Veränderungder Peristaltik als mögliche Ursache erscheinenlässt. Ein weiterer Punkt liegt35,5< 20 ng/ml < 25 ng/ml < 30 ng/mlAdaptiert nach: Holick M. F. et al., JECM 2005auch im Phosphatreichtum unserer Ernährungund der damit verbundenen Bildungschwer löslicher Kalziumphosphateim Darm, neben der allgemein meistzu geringen Flüssigkeitszufuhr bei älterenPatienten. Die Problematik lässt sichin vielen – nicht allen – Fällen dadurchumgehen, dass eine einschleichende Dosierungder Basistherapie über 3–4 Wochendem Beginn der knochenspezifischenTherapie vorausgeht; es zeigt sich,dass mit langsamer Gewöhnung an diedoch hohe orale Kalziumzufuhr die obenerwähnte Problematik oftmals vermiedenwerden kann.Ein weiterer Punkt ist das Geschmacks-Argument: nach einigen Monaten werdendie künstlich aromatisierten Lutsch- oderBrausetabletten von vielen Patienten wegeneines negativen Geschmacksempfindensabgelehnt. Eine Möglichkeit, hier Erleichterungzu schaffen, besteht in der Verordnungvon (rezeptfrei) erhältlichenFilmtabletten, die einfach hinuntergeschlucktwerden. Da aufgrund der Rezeptfreiheitnur eine Dosis von 200 IE VitaminD (pro Einzeldosis = 400 IE/Tag bei 2xtäglicher Gabe) beigemischt werden darf,ist eine zusätzliche Vitamin-D-Substitution(etwa Vitamin-D-Tropfen 1-mal wöchentlichim Ausmaß von 4.000–5.000 IE mindestensnotwendig (entspricht etwa 10–15Tropfen/Woche am Beispiel Oleovit ® D3).ZUSAMMENFASSEND soll hier nochmalsfestgestellt werden, dass alle in derBehandlung der Osteoporose tätigen Ärztealle Anstrengungen unternehmen sollen,durch Aufklärung, Information übergrundlegende Zusammenhänge und Motivierungder Patienten eine ausreichendeCompliance bei der Basistherapie derOsteoporose sicherzustellen. Dies ist imunmittelbaren Interesse des Patientenund eine mangelnde Compliance kannden gesamten Behandlungserfolg in Fragestellen.■1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE25


FOCUS VITAMIN DVitamin-D-Mangel-MyopathieVitamin D undmuskuläre FunktionVitamin D ist von grundlegender Bedeutung in der Pathophysiologie der Skelettmuskulatur, ein Vitamin-D-Mangel bewirkt eine Myopathie und eine neuromuskuläre Funktionsstörung. Daraus resultiert einevermehrte Sturzgefahr und damit ein erhöhtes Frakturrisiko bei Patienten mit Osteoporose 1, 2 .Vitamin D und Pathophysiologiedes MuskelstoffwechselsGenomische und nicht-genomische Effekte:Die molekularen Mechanismender Vitamin-D-Funktion am Skelettmuskelumfassen genomische und nicht-genomischeEffekte 3 . Genomische Effektewerden durch Bindung von 1,25-Dihydroxy-VitaminD 3 (1,25-[OH] 2 -VitaminD 3 ) an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor(VDR) initiiert, dies führt zu einer Denovo-Proteinsynthese.Nicht-genomischeEffekte von Vitamin D werden schnellüber den membrangebundenen VDR vermittelt;diese Rezeptorbindung führt zurBildung von Second-Messenger-Molekülen(z. B. cAMP) in der Muskelzelle oderzur Phosphorylierung intrazellulärer Proteine.• 4.100 ambulante Patienten inNHANES III*4,5 -Kalzium-Pool und Proteinsynthese inder Muskelzelle: Des Weiteren hat VitaminD eine bedeutende Rolle in der Regulationdes Kalziumtransports in derMuskelzelle, es steigert den Kalzium-Pool, der für die Muskelkontraktion erforderlichist.Vitamin D ist notwendig für die Proteinsynthesein der Muskelzelle. Muskelbiopsienbei osteomalazischen Patientenzeigten eine Atrophie der Typ-II-Muskelfasern,die für das Vermeiden von Stürzennötig sind. Dies wird als eine wahrscheinlicheErklärung für die Sturzneigungbei Vitamin-D-defizienten älterenPersonen angesehen.Die Erhöhung von Parathormon (PTH)bei sekundärem Hyperparathyreoidismusbei Vitamin-D-und Kalzium-Defizit hatVerbesserung der Funktionder unteren GliedmaßenUniv.-Prof. Dr. Rudolf W. GasserUniversitätsklinik für Innere Medizin I,Department für Innere Medizin,Medizinische Universität Innsbruckrudolf.gasser@i-med.ac.atebenfalls einen negativen Einfluss aufden Stoffwechsel der Skelettmuskelzelle,eine Atrophie der Typ-II-Muskelfasernwurde auch bei primärem Hyperparathyreoidismusnachgewiesen.Somit tragen sowohl der Vitamin-D-Mangelals auch die vermehrte PTH-Aktivitätzur Entstehung der Myopathie bei, derenwesentliche klinische Symptomatikdie Muskelschwäche, vor allem in denproximalen Anteilen der Extremitäten, ist.• 60 bis 90 Jahre• 2,4-Meter-Gehgeschwindigkeitstest• LOWESS**-RegressionsschätzungGehzeit (sec)Referenzbereich4 -3,5 -0 8 16 24 32 40 48 56 64--------Serumspiegel 25-OH-Vitamin D (ng/ml)-Auch die neuromuskuläre Koordination,erfasst durch Messung der Körperschwankung,ist nur bei ausreichenderVitamin-D-Versorgung gewährleistet 4 .Daten zu den muskulärenEffekten des Vitamin-D-Mangels* NHANES = National Health and Nutrition Education Survey;** LOWESS = Locally Weighted Regression PlotAdaptiert nach: Bischoff-Ferrari H.A. et al., Am J Clin Nutr 2004; 80:752-758Abb. 1: Zusammenhang zwischen 25-OH-Vitamin D und Funktion der unteren GliedmaßenProximal betonte Myopathie, Störungder neuromuskulären Funktion und vermehrteSturzneigung: Bei Personenüber 60 Jahre konnte eine positive Kor- u26 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Fachkurzinformation siehe Seite 53


FOCUS VITAMIN D• 122 Frauen• Alter: 63–99 Jahre• Randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Studie- Kalzium 1.200 mg/Tag- Kalzium 1.200 mg/Tag +Vitamin D 800 IE/Tag• Dauer 12 Wochen• Mittlere Serumkonzentrationvon 25-OH-D bei Studien beginn12 ng/ml• Frauen in PflegeheimenSturzrisiko1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 -0,0 -Abb. 2: Wirkung einer Supplementation mit Vitamin D und Kalzium auf das Sturzrisikorelation zwischen dem 25-OH-Vitamin-D-Spiegel und der muskuloskelettalen Funktionder unteren Extremitäten nachge -wiesen werden.Personen mit hohem Vitamin-D-Spiegelkonnten einen standardisierten 2,4-Meter-Gehgeschwindigkeitstestin signifikantkürzerer Zeit absolvieren als Personenmit niederem Vitamin-D-Spiegel(Abb. 1). Der „Sit-to-Stand-Test“ fiel signifikantschlechter aus bei Personen mitniederem Vitamin-D-Spiegel 5 . Die muskuloskelettaleFunktionsstörung ist bedingtdurch die proximal betonte Myopathieder Skelettmuskulatur bei Vitamin-D-Mangel.Weiters stört ein Vitamin-D-Mangel dieneuromuskuläre Koordination, dies konn -te durch Messung der Körperschwankungbei Frauen (70 Jahre und älter) dokumentiertwerden 4 , auch dadurch wirddas Sturzrisiko erhöht.Erhöhung des Sturz- und konsekutivFrakturrisikos: Demnach führt der Vi -tamin-D-Mangel über die proximal betonteMyopathie und eine neuromuskuläreFunktionsstörung zu erhöhter Sturzneigung2 und in Kombination mit derverminderten Knochenfestigkeit beiOsteoporose zu einem gesteigerten Frakturrisiko.30 % der Personen über 65 Jahre und50 % der Personen über 80 Jahre stürzenjährlich. Das erhöhte Sturzrisikoführt häufig zur Aufnahme in ein Pflegeheim,etwa 10 % der Stürze führen zueiner Fraktur 6 .Nur Kalzium(n = 44)Reduktion der Stürzep= 0,01–49 %Kalzium + Vitamin D(n = 45)Adaptiert nach: Bischoff H.A. et al., J Bone Miner Res 2003; 18:343-351Muskuloskelettale Benefits einerVitamin-D-SupplementierungMit Normalisierung der Vitamin-D-Spiegel auch PTH-Senkung: Das Ziel einerSupplementierung mit 25-Hydroxy-Vitamin D (25-OH-Vitamin D) ist dieNormalisierung eines Vitamin-D-Mangels,zur Sturz- und Frakturprophylaxesind 25-OH-Vitamin-D-Spiegel von 30ng/ml bzw. 75 nmol/l anzustreben. EineAnhebung des Serum-Vitamin-D- undKalzium-Spiegels führt auch zu einer signifikantenSenkung eines erhöhten Parathormonspiegelsund damit zur Ausheilungdes sekundären Hyper para -thyreoidismus.Verbesserte muskuloskelettale Funktionund signifikant erniedrigtes Sturzrisikovs. Kalzium alleine: Die Verabreichungvon Kalzium und Vitamin D (800IU/Tag) über 8 Wochen im Vergleich zualleiniger Kalziumgabe bei gesundenFrauen (70 Jahre und älter) bewirkte eineReduktion der Körperschwankung um9 % als Parameter der verbesserten Stabilitätin aufrechter Position 4 . Dabeikonnte der Vitamin-D-Spiegel von 25,7auf 40,5 nmol/l angehoben werden. Imdarauf folgenden Beobachtungsjahr erlitten28 % der Kalzium-Behandeltenund nur 16 % der mit Kalzium und Vi -tamin D behandelten Personen einenSturz.Mehrere Interventionsstudien untersuchtendie Beeinflussung des Sturzrisikosdurch Vitamin-D-Gabe. Bischoff et al. 7konnten zeigen, dass durch die Zufuhrvon 1.200 mg Kalzium und 800 IU Vi -tamin D täglich im Vergleich zu alleinigerKalziumgabe bei älteren Frauen in Pflegeheimendie muskuloskelettale Funktion signifikantverbessert werden konnte ( Knie-Flexor- und Knie-Extensor-Kraft, Griffstärke,„Timed Up and Go“-Test). DasSturzrisiko wurde dabei in der mit VitaminD und Kalzium behandelten Patientengruppeum 49 % reduziert im Vergleichzu der Patientengruppe mit alleiniger Kalzium-Gabe(Abb. 2). In einer weiteren Studieüber 3 Jahre konnte auch bei nichtinstitutionalisierten Frauen im Alter von65 Jahren und darüber eine signifikanteReduktion der Sturzneigung durch eineVitamin-D-Gabe erreicht werden, beiMännern im selben Alter ergab sich durcheine Vitamin-D-Supplementation keineÄnderung des Sturzverhaltens 8 .In einer weiteren Studie mit 242 Personen,die nicht in Pflegeheimen wohnten(Frauen und Männer, im Mittel 77 Jahre),wurde der Effekt einer Gabe von1.000 mg Kalzium plus 800 IU VitaminD im Vergleich zu alleiniger Kalzium-Gabeüber 12 Monate untersucht, angeschlossenwurde eine behandlungs freieBeobachtungszeit von 8 Monaten 6 .Durch die Vitamin-D-Gabe konnte eineVerbesserung der Quadrizeps-Kraft um 8%, eine Abnahme der Körperschwankungum 28 % und eine Verbesserungdes „Timed Up and Go“-Tests um 11 %erreicht werden. Eine Abnahme der Personenmit einem ersten Sturz um 27 %nach 12 Monaten und um 39 % nach20 Monaten konnte in der mit Kalziumund Vitamin D behandelten Gruppe imVergleich zu der Gruppe mit alleinigerKalzium-Gabe erreicht werden.Basis der physikalischen Therapie beiSturzgefährdeten: Bei Vitamin-D-Mangelmit sekundärem Hyperparathyreoidismusist auch ein Muskelaufbautrainingnur eingeschränkt wirksam. Eineadäquate Vitamin-D-Substitution ist daherauch die Grundlage für eine effizientephysikalische Therapie bei sturzgefährdetenPersonen.ZUSAMMENFASSUNG: Vitamin D hatüber die Bindung an den Vitamin-D-Re-28 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


zeptor der Muskelzelle (nukleär undmembrangebunden) essenzielle Bedeutungfür den Muskelstoffwechsel. DieProteinsynthese in der Muskelzelle wirddurch Vitamin D reguliert. Ein Vitamin-D-Mangel ist vor allem bei älteren Personenhäufig und führt zu einer Myopathie,vorwiegend in den proximalen Anteilender Extremitäten. Auch dieneuromuskuläre Koordination erfolgt Vitamin-D-abhängig.Die Vitamin-D-Mangel-Myopathieführt zu einer messbarenVerschlechterung der muskuloskelettalenFunktion und damit zu einer erhöhtenSturzneigung, dies wiederum steigertdas Frakturrisiko bei Personen mit Osteoporose.In mehreren Interventionsstudienführt eine adäquate Supplementierungmit Vitamin D und Kalzium zu einermessbaren Verbesserung dermuskuloskelettalen und neuromuskulärenFunktion. Daraus resultieren eine Abnahmeder Sturzhäufigkeit und damit eineAbnahme von Frakturen. Der Serum-25-OH-Vitamin-D-Spiegel wird als besterIndikator für den Vitamin-D-Status angesehen,Werte 30 ng/ml bzw. 75nmol/l gelten als suffizient 1 . ■Literatur:1 Holick M.F., N Engl J Med 2007; 357:2662 Mosekilde L., Clin Endocrinol 2005; 62:2653 Pfeifer M. et al., Osteoporos Int 2002; 13:184 Pfeifer M. et al., J Bone Miner Res 2000; 15:11135 Bischoff-Ferrari H.A. et al., Am J Clin Nutr 2004; 80:7526 Pfeifer M. et al., Osteoporos Int 2009; 20:3157 Bischoff H.A. et al., J Bone Miner Res 2003; 18:3438 Bischoff-Ferrari H.A. et al., Arch Intern Med 2006; 166:424PHARMA-NEWSFosamax ® (Alendronat) seit 1. Mai 2009 optional ohne beigepackte SupplementationCompliance der Osteoporose-PatientInnenprofitiert von freier PräparatwahlMSD trägt der in der Osteoporose-Therapie besonders wichtigen Compliance erneut Rechnung:Mit Fosamax ® einmal wöchentlich 70 mg Tabletten ohne beigepackte Vitamin-D/Kalzium-Supplemen -tation bietet MSD nun Patientinnen mit post menopausaler Osteoporose die Freiheit, die Basistherapieselbst zu wählen.Seit 1. Mai 2009 befindet sich das neue Produkt derFosamax ® -Palette neben den bisherigen Abgabeformenauch ohne beigepackte Supplementation in der Grünen Box,und zwar zum Preis von € 15,05 (KVP).Die breiteste Wahlfreiheit mit Fosamax ® -Therapie: Die Patientinkann somit die Basistherapie-Präparate ihrer Wahl* einnehmen,denn Vitamin D und Kalzium sind unverzichtbareBegleiter der spezifischen Osteoporose-Therapie.Für den verordnenden Arzt ist das neue Produkt– wie auch alle anderen der Fosamax ® -Palette – in der Grünen Box mit IND frei verschreibbar.Darüber hinaus ist Fosamax ®(mit und ohne Supplementation) das einzigeoriginale orale Bisphosphonat in derGrünen Box, das für Neueinstellungen vonOsteoporose-Patientinnen verordnet werdendarf.Auch neues Outfit im Dienste der Compliance:Ebenfalls neu ist das „Outfit“ vonFosamax ® : Die neue Fosamax ® -Packung istgekennzeichnet durch eine größere, patientenfreundlichereSchrift, eine leichtverständliche Einnahmeerklärung auf der Innenseite derPackung und eine angenehme Handhabung durch dasHochformat der Packung.INDIKATIONEN: Mit Fosamax ® steht seit vielen Jahren einbewährtes, sehr wirksames und allgemein gut verträglichesorales Bisphosphonat zur Verfügung 1 .Fosamax ® gibt es in der täglichen und wöchentlichen Dosierung.Die tägliche Einnahmen der 10 mg-Tablette ist zur Behandlungder postmenopausalen Osteoporose, derOsteoporose beim Mann und der Glukokortikoid-induziertenOsteoporose zugelassen, dieeinmal wöchentliche Einnahme der 70 mg-Tablette für die Behandlung der postmenopausalenOsteoporose.1 Bone H.G. et al., Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis inpostmenopausal women. NEJM 2004; 350:1189-1199* keine Kostenübernahme für die Vit.-D/Kalzium-Supplementation durch MSD außerhalbder bereits bisher verfügbaren kombinierten Abgabe mit KombiKalz®(Granulat oder Kautabletten).Weitere Informationen:Mag. Ina LackerMSD Merck Sharp & DohmeTel.: 01/260 44-161ina_lacker@merck.com04-10-FSM-2009-AT-4311-PR1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE29


FOCUS VITAMIN DNeue Daten zur extrarenalen Vitamin-D-Syntheseim Dienste der TumorpräventionVitamin D alsAnti-Krebs-FaktorEpidemiologische Studien der letzten Jahrzehnte bestätigen einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und erhöhter Inzidenz von Dickdarm-, Prostata- und Brustkrebs. Diese häufigsten so genanntensporadischen Tumoren des fortgeschritteneren Alters treten besonders in westlichen industrialisiertenLändern in nördlicheren Breitengraden auf. Eine wissenschaftliche Grundlage für diese Beobachtungwar bis jetzt nicht bekannt.Niere als primärer Ort derVitamin-D-Hormon-Synthese75 bis 90 % von Vitamin D entstehendurch UV-B-Bestrahlung der Haut. Außerin fettem Fisch ist Vitamin D nur wenigin der Nahrung vorhanden. Die Vi -tamin-D-Vorstufe 25-OH-Vitamin D 3(25-OH-D 3 ) wird durch 1-Hydroxylierungzum aktiven Metaboliten, dem1,25-(OH) 2 -Vitamin D 3 (1,25-[OH] 2 -D 3 ),umgewandelt. Die proximalen Tubuluszellender Niere mit ihrer Expression vonVitamin-D-Hydroxylasen sind als primärerSynthese- und Abbauort (durch 24-Hydroxylierung) von 1,25-(OH) 2 -D 3 bekannt.In der Klinik wird die Vitamin-D-Suffizienz durch Messung von 25-OH-D 3mittels Radioimmunoassay festgestellt.Dies gilt als Maß für die Fähigkeit desOrganismus, den aktiven Metaboliten1,25-(OH) 2 -D 3 in einer gesunden Nierezu synthetisieren.Niere produziert zu wenig 1,25-(OH) 2 -D 3 , um die „nicht-klassische“ wachstumsregulierendeWirkung zu erklären:Der aktive Vitamin-D-Metabolit hat immenschlichen Körper mehrere Funktionen,einerseits die so genannte „klassische“,welche die Aufrechterhaltung derKalzium-Phosphat-Homöostase betrifft.Es gibt jedoch auch „nicht-klassischeFunktionen“, und eine der wichtigsten istwohl die Wachstumsregulation: 1,25-(OH) 2 -D 3 gebunden an seinen Rezeptorao. Univ.-Prof. Dr. Heide S. CrossEhem. Leiterin der ArbeitsgruppeTumorpathologie,Institut für Patho physiologie,Medizinische Universität Wien.Seit 1. Oktober 2007 im Ruhestand.Laufende Projekte mit der WHO, Genf,und Health Canada, Kanadaheide.cross@meduniwien.ac.atnormalisiert die zelluläre Proliferation undDifferenzierung. Ist dieser Rezeptor nichtvorhanden, so nimmt die Proliferation vonz. B. Kolonzellen parallel zu Veränderungender DNS, wie sie bei oxidativemStress beobachtet werden kann, zu 1 .Sporadische Karzinome, die gut 80 %der epithelialen Malignome ausmachen,sind dadurch charakterisiert, dass sie beiälteren Menschen auftreten, keine familiäreHäufung zeigen und erst nach einerJahrzehnte dauernden Latenz klinischmanifest werden. Während dieserLatenzzeit könnte eine gezielte Präventionder Progression möglich sein.1,25-(OH) 2 -D 3 ist aber in pikomolarenKonzentrationen im menschlichen Serumvorhanden, wogegen eine wachstumsregulierendeWirkung nur bei nanomolarenKonzentrationen nachgewiesen werdenkonnte. Die Vorstufe 25-OH-D 3 dagegenkorreliert mit der Krebsinzidenz, ist in nanomolarerKonzentration vorhanden, hataber keine antiproliferative Aktivität.Antimitogene Wirkung durchlokale HormonsyntheseErst die Erkenntnis, dass die biologischaktive Form des Vitamin D nicht nur inder Niere gebildet wird, sondern auch ineiner ganzen Reihe anderer Gewebe wiein der Mamma, der Prostata und im Kolonund dass der Vitamin-D-Rezeptor inall diesen Geweben exprimiert ist 2 ,machte die epidemiologischen Befundeverständlicher 3 . Unsere Hypothese wardaher, dass 1,25-(OH) 2 -D 3 lokal in nanomolarenKonzentrationen in derartigenGeweben synthetisiert wird, dort an seinenRezeptor bindet und autokrin/parakrindas Zellwachstum reguliert. Für dieseSynthese ist jedoch eine ausreichendeSerumkonzentration der Vorstufe25-OH-D 3 notwendig (siehe Abb., 25-OH-D 3 -Konzentrationsbereich zwischen optimalund defizient). Da ein hoher Prozentsatzder Bevölkerung eine optimale25-OH-D 3 -Serumkonzentration nicht erreicht,würde dies den so oft beobachtetenZusammenhang zwischen dem Auftretensporadischer Karzinome und einem25-OH-D 3 -Mangel erklären.30 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Mit eigenen Daten am Kolonkrebs verifiziert:Wir konnten als erste Forschungsgruppezeigen, dass auch Kolonzellenüber die enzymatische Kapazitätverfügen, 1,25-(OH) 2 -D 3 aus 25-OH-D 3zu bilden und es auch abzubauen 4 . UnsereStudien an Kolonkrebs-Patientenbewiesen, dass die Expression des Vi -tamin-D-Rezeptors und der synthetisierenden1-Hydroxylase im Tumorgewebevom Differenzierungsgrad des Tumorsabhängt. Während die Expression der1-Hydroxylase in hoch bis mäßig differenziertenTumoren, verglichen mit derNormalmukosa, stark ansteigt, nimmtdie Expression und Aktivität des katabolischenEnzyms erst in weit fortgeschrittenenTumoren zu, während dann die Expressiondes Rezeptors und des synthetisierendenEnzyms stark abnimmt 5, 6 .Dies spricht dafür, dass 1,25-(OH) 2 -D 3in zahlreichen Geweben durch lokale Akkumulationder Krebsentstehung vorbeugenbeziehungsweise die Progressionverlangsamen könnte. Eine Optimierungdieser physiologischen Verteidigung gegendie Tumorprogression wäre dahervon klinischer Bedeutung.Unsere Theorie der Gewebsakkumulationvon 1,25-(OH) 2 -D 3 musste natürlichüberprüft werden. Unter Verwendungneuer Methoden – eine Kombination derExtraktion des Gewebes durch organischeLösungsmittel mit der sehr exakten 1,25-(OH) 2 -D 3 -Evaluation mittels Enzym im -munoassay – gelang es uns, diese Auswertungin Kolongewebe durchzuführen(Nittke et al., Anticancer Res 2009, imDruck).Regulation der extrarenalenVitamin-D-SyntheseWährend der langen Latenzzeit von sporadischenTumoren können Lebensstilund Nahrungsfaktoren ausschlaggebendsein, ob ein derartiger Tumor manifestwird. Viele Studien weisen darauf hin,dass Kalzium, Vitamin D und Östrogene,obwohl auch einzeln aktiv, sehr effizientinteragieren, um die Synthese eines physiologischen„Antikrebs-Faktors“ wie VitaminD lokal im anfälligen Gewebe zuoptimieren.HautUV-B (Sonne)Suppressiondurch KalziumAbbauprodukte24-OHase24-OHaseNahrungExtrarenales Gewebe25-OH-D31,25-(OH) 2 -D 3im GewebeVitamin D1-OHaseDifferenzierung, Apoptose(antimitogene Wirkung)Abb.: Regulation der 1,25-(OH) 2 -D 3 -Synthese im extrarenalen GewebeLeber25-OHaseInduktion durchÖstrogeneSerum:25-OH-D31-OHaseNiere25-OH-D31,25-(OH) 2 -D 3im Serum24-OHase24-OHaseEndokrine Funktion(Kalzium-Phosphat-Homöostase)optimal> 80 nmol/ldefizient< 40 nmol/lRegulation durch Östrogene und Kalzium:Es ist seit Jahren bekannt, dass dieInzidenz und Mortalität von kolorektalenKarzinomen bei Frauen reduziert ist bzw.solche mindestens 8–12 Jahre späterauftreten als bei Männern. Erstaunlicherweiseexprimieren Kolonzellen einenÖstrogenrezeptor (ER-). Bindung vonÖstrogenen wie 17-Östradiol und vonPhytoöstrogenen aus Soja an ER- induziertdie Synthese von 1,25-(OH) 2 -D 3 .Einerseits könnten die vor der Menopauseproduzierten Östrogene die Progressionvon Tumorzellen zu einem Primärtumorbei Frauen verlangsamen, was denAltersunterschied erklären würde. Andererseitsist die Inzidenz von Tumoren desKolons, der Mamma und der Prostata inLändern, wo viel Sojaprodukte konsumiertwerden, viel niedriger. Gemeinsammit der Rockefeller University (New York)untersuchten wir postmenopausale Frauenaus einer mit Rektaladenomen belas -teten Gruppe, deren 17-Östradiol-Serumspiegelauf prämenopausale Werteeingestellt wurde. Die 17-Östradiol-Gabeüber 4 Wochen führte zu einem Anstiegsowohl der 1-Hydroxylase alsauch der Vitamin-D-Rezeptor-Expressionin Rektalbiopsien 7 .Auch die präventive Wirkung von Kalziumauf die Kolontumorinzidenz ist epidemiologischschon länger bekannt: einekalziumarme Diät führt zu einer Hyperproliferationder Kolonepithelzellenund gleichzeitig wird die 24-Hydroxylase,also der 1,25-(OH) 2 -D 3 -Katabolismus,angeregt 8 . Einige dieser regulatorischenAspekte sind in der Abb. zusammengefasst.ZUSAMMENFASSUNG: Die Tatsache,dass viele Körpergewebe nicht nur 1,25-(OH) 2 -D 3 -Rezeptoren haben, sondernauch über die enzymatische Kapazitätverfügen, dieses Steroidhormon zu bilden,lässt die Vermutung zu, dass es einezentrale Rolle bei der Präventionnicht-familiärer Karzinome spielt. Es darfdabei aber nicht vergessen werden, dassdie Entstehung sporadischer Tumorenmultifaktoriell bestimmt ist und dassselbstverständlich andere Lebensstilfaktoren,vielleicht sogar jetzt noch unbekannte,zusätzlich eine Rolle spielenkönnten.■Literatur:1 Kallay E., Pietschmann P., Toyokuni S., Bajna E., Hahn P., Mazzucco K.,Bieglmayer C., Kato S. & Cross H. S. Characterization of a vitamin Dreceptor knockout mouse as a model of colorectal hyperproliferation andDNA damage. Carcinogenesis 2001; 22:1429-14352 Zehnder D., Bland R., Williams M. C., McNinch, R. W., Howie A. J.,Stewart P. M. & Hewison M. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamind(3)-1 alpha-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:888-8943 Peterlik M. & Cross H. S. Vitamin D and calcium deficits predispose formultiple chronic diseases. Eur J Clin Invest 2005; 35:290-3044 Cross H. S., Peterlik M., Reddy G. S. & Schuster I. Vitamin D metabolism inhuman colon adenocarcinoma-derived Caco-2 cells: expression of 25-hydroxyvitaminD3-1alpha-hydroxylase activity and regulation of side-chainmetabolism. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 62:21-285 Cross H. S., Bareis P., Hofer H., Bischof M. G., Bajna E., Kriwanek S., BonnerE. & Peterlik M. 25-Hydroxyvitamin D(3)-1alpha-hydroxylase and vitaminD receptor gene expression in human colonic mucosa is elevated duringearly cancerogenesis. Steroids 2001; 66:287-2926 Cross H. S., Bises G., Lechner D., Manhardt T. & Kallay E. The Vitamin Dendocrine system of the gut – its possible role in colorectal cancerprevention. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97:121-1287 Protiva P., Cross H. S., Hopkins M. E., Kallay E., Bises G., Dreyhaupt E.,Augenlicht L., Lipkin M., Lesser M. et al. Chemoprevention of colorectalneoplasia by estrogen: potential role of vitamin D activity. Cancer Prev Res(Phila Pa) 2009; 2:43-51.8 Kallay E., Bises G., Bajna E., Bieglmayer C., Gerdenitsch W., Steffan I., KatoS., Armbrecht H. J. & Cross H. S. Colon-specific regulation of vitamin Dhydroxylases – a possible approach for tumor prevention. Carcinogenesis2005; 26:1581-15891/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE31


FOCUS VITAMIN DWelche Befunde stützen die Kausalitäts-Hypothese?Vitamin-D-Mangelund kardiovaskuläres RisikoRezente epidemiologische Daten belegen einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel undkardiovaskulären Erkrankungen. Die Kausalität dieses Zusammenhangs muss jedoch noch in placebokontrolliertenStudien evaluiert werden, wobei zahlreiche Fakten auf kardiovaskulär protektive Effektevon Vitamin D hinweisen.Auf molekularer Ebene findet mansowohl in den Kardiomyozyten alsauch in den Zellen der Gefäßwand inklusiveEndothelzellen eine Expression desVitamin-D-Rezeptors sowie wichtiger Enzymefür den Vitamin-D-Metabolismuswie z. B. die 1-Hydroxylase.Konsequenzen von Vitamin-D-Rezeptor-Knock-out: Die pathophysiologische Bedeutungvon Vitamin D wird dadurch unterstrichen,dass Knock-out-Mäuse fürden Vitamin-D-Rezeptor oder die 1-Hydroxylaseausgeprägte kardiovaskuläreVeränderungen entwickeln, die vor allemdurch eine myokardiale Hypertrophie mitHerzinsuffizienz und arteriellem Hypertonuscharakterisiert sind. Diese Pathologienbleiben auch nach Ausgleich derbei diesen Tierversuchsmodellen auftretendenStörungen im Kalzium-Haushaltbestehen, normalisieren sich aber durcheine Vitamin-D-Therapie.Protektive MechanismenSuppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems:Als molekularer Mechanismuskonnte unter anderem gezeigtwerden, dass 1,25-Dihydroxy-Vitamin Dals direkter Inhibitor der Renin-Expressionfungiert und somit das systemische(renale) und kardiale Renin-Angiotensin-Aldosteron-System supprimiert.Verbesserung der endothelialen Funktion:Gefäßprotektive Vitamin-D-Wirkungenauf Endothelzellen beinhalten u. a.eine Verminderung der Expression vonendothelialen Adhäsionsmolekülen undes konnte bereits in einer placebokontrolliertenStudie gezeigt werden, dassVitamin D die endotheliale Funktion signifikantverbessert.Im Myokard werden diverse Gene, welcheim Zuge einer myokardialen Hypertrophieund Dysfunktion vermehrt exprimiertwerden (z. B. natriuretische Peptide),durch Vitamin D inhibiert.Durch Modulierung der intrakardialenKalziumströme und Kalziumsensitivitätbeeinflusst Vitamin D darüber hinaus dieKontraktilität des Herzmuskels.Die derzeitige Evidenz deutet darauf hin,dass Vitamin D insbesondere für die Aufrechterhaltungeiner guten diastolischenFunktion wichtig sein dürfte, was in einerkleinen Pilotstudie bei Hämodialyse-Patienten bereits gezeigt werden konnte.In diesem Kontext ist auch anzumerken,dass rachitische Kinder eine teils schwereHerzinsuffizienz entwickeln, welcheman sehr gut durch eine Therapie mitVitamin D plus Kalzium behandeln kann.Weitere Vitamin-D-Wirkungen mit kardiovaskulärerRelevanz beinhalten entzündungshemmendeund antikoagulatorischeEffekte sowie die Protektion vor Störungenim Kalzium-Stoffwechsel inklusivesekundären Hyperparathyreoidismus.Auf metabolischer Ebene wurden Zusammenhängevon Vitamin-D-Mangelmit Dyslipidämien sowie gestörtem Glukosestoffwechselbzw. Diabetes mellitusbeschrieben. Die molekularen Mechanismenfür die positiven Vitamin-D-Wirkungenauf Insulinsekretion und Insulinsensitivitätsind zum Teil schon relativ gutcharakterisiert, aber die Frage der klinischenRelevanz ist in diesem Kontextgroßteils noch unbeantwortet.Univ.-Ass. Dr. Stefan PilzKlinische Abteilung fürEndokrinologie und Nuklearmedizin,Universitätsklinik für Innere Medizin,Medizinische Universität GrazSCHLUSSFOLGERND kann festgehaltenwerden, dass in der derzeitigen Literaturein unabhängiger Zusammenhangzwischen Vitamin-D-Mangel und kardiovaskulärenEndpunkten wie z. B. kardiovaskulärerMortalität, plötzlichem Herztododer Schlaganfällen nachgewiesenwurde. Die Kausalitätshypothese dieserZusammenhänge wird durch zahlreichemolekulare Effekte im Sinne einer Protektiondes kardiovaskulären Systemsdurch Vitamin D gestützt.Was derzeit noch ausständig ist, sind Datenvon placebokontrollierten Interventionsstudienmit kardiovaskulären Endpunkten.Trotz dieser noch fehlendenDaten scheint es in Anbetracht der zahlreichengesundheitsfördernden Effektevon Vitamin D, welche neben dem kardiovaskulärenSystem auch eine Relevanzfür z. B. muskuloskelettale Erkrankungen,Malignome oder Autoimmunerkrankungenbesitzen, durchaus gerechtfertigt zusein, Maßnahmen zu setzen, welche demVitamin-D-Mangel sowohl auf individuellerals auch auf populationsbezogenerEbene entgegensteuern.■32 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Dermatologische Aspekte der Osteoporose- und Rachitis-ProphylaxeMuss es wirklichSonne sein?So lebenswichtig die Sonne für das Leben auf dem Planeten Erde ist, so gefährlich sind ihreStrahlen für das menschliche Kontaktorgan zur Umwelt, die Haut. Dem einzigen positiven Effekt,der Vitamin-D-Synthese, steht eine Reihe von negativen Folgen gegenüber, vom akuten Sonnenbrandbis zur Kanzerogenese.Die UV-B-Strahlung ist essenziellfür die körpereigene Vitamin-D-Produktion in der Haut: Ungefähr 3 %der Globalstrahlung des Sonnenlichtesbestehen aus ultravioletter (UV) Strahlung.Trotz dieses geringen Anteils ist dieseStrahlung für die meisten durch Sonnenlichthervorgerufenen Hautschädenverantwortlich. Der einzige bekanntegünstige Effekt der UV-Strahlung ist diePhotokonversion von Vitamin D 3 in derEpidermis durch UV-B. Der Körper benötigtUV-Exposition, um Vitamin D bildenzu können, und viele Personen, diein nördlichen Breiten leben und einedunkle Haut aufweisen, die Sonnenschutzmittelund andere Lichtschutzmaßnahmenverwenden, wenn sie sichim Freien aufhalten – aus Gründen derHautgesundheit oder kulturellen Überlegungen– haben niedrige Vitamin-D-Spiegel.Alle anderen Effekte der UV-Strahlungauf die Haut sind negative, sie resultierenin akuten und chronischen Schäden:• akute UV-Schäden: Sonnenbrand,Pigmentveränderungen, Lichtschwiele• chronische UV-Schäden: Elastose(Freizeithaut, Altershaut, Land-, Seemannshaut),Malignome (Basaliom,malignes Melanom, Keratosen, Plattenepithelkarzinom)Während mehr Sonnenlicht also den Vi -tamin-D-Spiegel anheben kann, tut esdies mit dem Risiko einer erhöhten Ratevon Hautkrebs.Sonne und HautkrebsAuch wenn diese chronischen Schädenerst nach Jahren oder Jahrzehnten klinischfassbar werden, beginnt die Kumulationder Strahlendosis bereits in derKindheit. Ähnlich wie bei Schäden durchionisierende Strahlung kann eine auf dieHaut eingestrahlte UV-Dosis nicht mehrrückgängig gemacht werden. In der Evolutionentwickelten die Säugetiere verschiedenartigeSchutzmechanismen, umden Organismus gegenüber der Lichteinwirkungzu schützen, das sind vornehmlicheine dickere Hornschicht, das HautpigmentMelanin und chemische Reaktionenzur Bekämpfung des oxidativenStresses. Daneben sollen Reparaturenzymein der Haut DNA-Schäden erkennenund eliminieren.Univ.-Prof. Dr. Werner AbererAbteilung für Umweltdermatologieund Venerologie; Vorstand derUniversitätsklinik für Dermatologieund Venerologie,Grazwerner.aberer@medunigraz.atBedrohliche Melanom-Epidemiologie:Trotz dieser ausgeklügelten Schutzsystemesind die Zahlen zur Karzinogenesebeeindruckend; sie stammen vor allemaus den USA und Australien, gelten allerdingsauch für unsere Breiten 1 : Mehrals eine Million Hautkrebsfälle werdenin den USA pro Jahr diagnostiziert; diemeisten sind durch UV-Licht ausgelöst.Basaliome und Plattenepithelkarzinomesind die zwei häufigsten Tumorentitätenüberhaupt. Mehr als 1 von 5 Erwachsenenwird im Laufe des Lebens an einemHautkrebs erkranken. Das maligne Melanomist die häufigste Form von Krebsbei jungen Erwachsenen zwischen 25und 29 Jahren. Die WHO schätzt, dassüber 65.000 Personen pro Jahr weltweitan einer Überdosis von Sonnenexpositionsterben, die meisten davon an bösartigemHautkrebs. Das amerikanische Gesundheitsministerium(Department ofHealth and Human Services) hat kürzlichdie UV-Strahlen der Sonne als karzinogeneingestuft.Warnungen vor UV, trotz der wichtigenVitamin-D-Synthese: Studien der letztenJahre, die aufgezeigt haben, dassviele Personen auf der nördlichen Hemisphäreeinen Vitamin-D-Mangel aufwei- u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE33


FOCUS VITAMIN Dsen, haben zu kontroversen Diskussionengeführt: einerseits wird dieser Vitamin-D-Mangelauf das in den letztenJahren zunehmende Problembewusstseinim Umgang mit UV-Exposition zurückgeführtund vorsichtig empfohlen,die Schutzmaßnahmen etwas zu lockernbzw. eventuell durch künstliches UV-Licht die Vitamin-D-Synthese zu stimulieren.Nahrungs-Supplementierung mit Vi -tamin D als bessere Alternative: Andererseitshat die American Academy of Dermatology(AAD) im Jahr 2008 ein völligkonträres „Position Statement“ abgegeben.2 Sie empfiehlt, dass eine adäquateMenge von Vitamin D über eine gesundeDiät aufgenommen werden sollte, welcheaus Vitamin-D-reicher Nahrung besteht,Getränken und Nahrungsmitteln, welchemit Vitamin D angereichert sind und/oderVitamin-D-Supplemente; Vitamin-D-Anreicherungsollte aber keinesfalls durchungeschützte Exposition gegen UV-Strahlungerreicht werden 3 , und dies aus 2Gründen:• Ungeschützte UV-Exposition gegenüberder Sonne oder künstliche Bestrahlungsind bekannte Risikofaktorenfür die Entwicklung von Hautkrebs.Viele Studien haben gezeigt,dass UV-Strahlen aus beiden Quellenonkogene Mutationen in Hautzellenauslösen können. Künstliche UV-Strahlung hat sich auch als ein erhöh-terRisikofaktor für die Entstehungvon Melanomen und Plattenepithelkarzinomenerwiesen.• Und der Vitamin-D-Spiegel kann einfachund ohne negative Nebeneffekteauf andere Weise erhöht werden.Um das Risiko von UV-induzierten Hauttumorenzu reduzieren, hat die AADdeshalb umfassende photoprotektiveSchutzmaßnahmen empfohlen, welchedie regelmäßige Verwendung und denkorrekten Einsatz von Breitspektrum-Sonnenschutzmitteln beinhalten. Das istbesonders wichtig für Personen mit hellerHaut, weil das Ausmaß an UV-Exposition,das für die Maximierung der Vi -tamin-D-Synthese in der Haut erforderlichist, deutlich geringer ist als die sogenannte Sonnenbranddosis. Die AADhat auch empfohlen, dass Mediziner dieOptionen mit ihren Patienten diskutierensollten, wie Vitamin D ausreichend alternativaufgenommen werden könnte.Vitamin-D-Effekte auf die HautMehr als nur ein „Anti-Rachitis-Präparat“:Viele epidemiologische Studiendeuten auf eine Assoziation zwischenniedrigen Vitamin-D-Spiegeln und einemerhöhten Risiko für bestimmte Tumoren,neurologische, Autoimmun- und kardiovaskuläreErkrankungen hin. WeitereForschung ist allerdings notwendig, umdie adäquate Vitamin-D-Konzentrationim Serum zu bestimmen, die für die Gesundheiterforderlich ist.Vitamin-D-Supplementierung und atopischeHauterkrankungen: Während inden letzten Jahren aus oben angeführtenGründen einerseits insbesondere imInternet breit auf die Probleme eines Vi -tamin-D-Mangels und auf die daraus resultierendenGefahren hingewiesen wird,konnte in einer schwedischen Geburtskohortenstudieim Jahr 2009 gezeigtwerden, dass eine hohe Vitamin-D-Aufnahmeim ersten Lebensjahr das Risikofür die spätere Entwicklung atopischerErkrankungen wie Asthma und Neurodermitiszu erhöhen scheint. 4 Vor einerVitamin-D-Supplementierung in den ers -ten 12 Lebensmonaten wird deshalb inder Studie dringend abgeraten, auchwenn ein Vitamin-D-Mangel umgekehrtdas Infektionsrisiko des Säuglings vers -tärken kann.2006 konnte gezeigt werden, dass derMangel an Cathelicidin, einem antimik -robiellen Peptid der Haut, zur Entwicklungeines Ekzema herpeticatum prädisponiert.5 Eine amerikanische Arbeitsgruppekonnte nun nachweisen, dass dieGabe von oralem Vitamin D die Cathelicidin-Produktionin läsionaler Haut deratopischen Dermatitis deutlich erhöht imVergleich zu normaler Haut oder nichtläsionalerHaut. 6 Diesem Thema wird inder Literatur breiter Raum gegeben;manche sprechen von einer Renaissanceder Vitamin-D-Therapie bezüglich Hautkrankheiten.Bemerkenswert in diesemZusammenhang ist eine Studie, in derdie Hypothese aufgestellt wurde, dassUV-B-Bestrahlung und Vitamin-D-Gabedas Risiko viraler Infektionen reduzierenkann und dadurch Folgeschäden wieAutoimmunerkrankungen und mancheKrebsformen eventuell verhindert werdenkönnen. 7 Eine interessante Hypothese,die naturgemäß nicht unumstrittenist. Vitamin-D-Gabe vor allem in denWintermonaten scheint bei Patienten mitatopischer Dermatitis positive Effekte zuhaben. Möglicherweise gehen diese Effekteweit über die Stimulation von Cathelicidinund der verminderten Gefahrvon Hautin-fektionen hinaus.ZUSAMMENFASSUNG: Der negativeEinfluss von UV-Strahlung, sowohl natürlicherals auch künstlicher, auf dasHautorgan ist gut bekannt. Der einzigenachweisbare positive Effekt, das Anhebendes Vitamin-D-Spiegels, kann auchauf ungefährliche und einfache Weise erreichtwerden. Obwohl rezent die Bedeutungvon Vitamin D auch für Hauterkrankungenwieder ins Blickfeld rückte, ändertdies nichts am einleitend genanntenProblem: Vitamin-D-Zufuhr ist wichtig,aber diese sollte nicht durch vermehrteUV-Exposition erzielt werden. ■Literatur:1 American Cancer Society, 2008 Cancer Facts and Figures.http:/ww.cancer.org/downloads/STT/2008CAFFfinalsecured.pdf2 Position Statement on Vitamin D, American Academy of Dermatology11/01/083 Wolpowitz D., Gilchrest B.A. The Vitamin D questions: How much do youneed and how should you get it? J Am Acad Dermatol 2006; 54:301-3174 Bäck O. et al. Does vitamin D intake during pregnancy promote the developmentof atopic al-lergy? Acta Derm Venereol 2009; 89:28-325 Howell M.D. et al. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum.J Allergy Clin Immunol 2006; 117:836-8416 Hata T. et al. Administration of oral vitamin D induces cathelicidin productionin atopic indi-viduals. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:829-8387 Grant W.B. Hyothesis. Ultraviolet-B Irradiance and vitamin D reduce therisk of viral infecti-ons and thus their sequelae, including autoimmunedisease and some cancers. Photochem Pho-tobiol 2008; 84:356-36534 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Zu unbegründeten alten Befürchtungen und begründbaren neuen EmpfehlungenVitamin-D-Dosierungin DiskussionWie die Beiträge dieses Heftes zeigen, schreibt man dem Vitamin D zahlreiche pleiotrope Effekte zu.Ein entsprechender Substratmangel dürfte neben der Entstehung von Osteoporose und Sarkopenieauch die Entwicklung von Neoplasien, metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen sowieeine Beeinträchtigung von immunologischen Abwehrmechanismen begünstigen 1 . Es erscheint auchunwahrscheinlich, dass diese Aufzählung komplett ist.Wie hoch sollte nun der „optimale“Serumspiegel von 25-Hydroxy-VitaminD (25-OH-D) sein, von demanzunehmen ist, dass die genannten Effektezum Tragen kommen? Hier mussman offen bekennen, dass man unterdem Strich über zu wenig Daten aus Interventionsstudienverfügt, um diesbezüglicheine solide Information geben könnten.Wir müssen wohl noch auf Jahre hinausmit den Daten, die wir augenblicklichzur Verfügung haben, zufrieden sein,denn so lange wird es dauern, bis mangenügend Studien über einen ausreichendlangen Zeitraum und mit klinischrelevanten Endpunkten durchgeführt hat.Bis es soweit ist, sollte dennoch gehandeltund eine Zwischenlösung angestrebtwerden. Wir verfügen zudem über ausreichendklinische Erfahrung aufgrund von25-OH-D-Verlaufskontrollen von PatientInnen,die eine höhere als die bisherempfohlene Vitamin-D 3 -Dosierung eingenommenhaben, um bestätigen zu können,dass die vielerorts geäußerten Forderungennach einer höheren Dosierungauf jeden Fall „sicher“ und damit ohneNebenwirkungen sind – dies auch ganzim Einklang mit der reichlich vorhandeneneinschlägigen Fachliteratur.Supplementierungspraxisbenötigt dringendes UpdateVerjährte Richtlinien: Manche Autorengehen davon aus, dass für die Erzielungspezifischer positiver Effekte von VitaminD je nach Zielgewebe unterschiedlichhohe 25-OH-D-Spiegel notwendig sind.Wir stehen heute vor der paradoxen Situation,dass es einerseits eine nahezu„belastende“ Datenlage aus sehr großen,prospektiven, epidemiologischen Studiengibt, die – begleitet von Ergebnissenaus der präklinischen Forschung und z.T. kleineren Interventionsstudien – zeigen,dass niedrige bis sehr niedrige 25-OH-D-Spiegel mit zahlreichen Gesundheitsrisikenassoziiert sind 2 . Da viele Personeneinen Vitamin-D-Mangel habenund sehr oft mit den derzeitigen Dosierungssempfehlungendie erreichten 25-OH-D-Spiegel immer noch deutlich zuniedrig liegen, haben viele Experten diederzeitige Supplementierungspraxis bemängelt,da verjährte Richtlinien eineVerabreichung von 400–600 IE VitaminD 3 als ausreichend erachten. Dosen, die– wie uns die praktische Erfahrung lehrt– oft bei weitem nicht ausreichen, umVitamin-D-Serumkonzentrationen vonüber 30 ng/ml zu erreichen, einenSchwellenwert, ab dem man heute voneiner Vitamin-D-„Suffizienz“ ausgeht. Soliegt für Vitamin D die „RecommendedDaily Allowance“ (RDA) in den USA, dieaus dem Jahre 1989 stammt, bei 200IE für Erwachsene bis 50 und bei 600IE für solche über 70 Jahre 3 . Auch dieRichtlinie der Europäischen Union empfiehltderzeit lediglich 400 IE Vitamin D 3pro Tag für Personen ab 65 Jahren.ao. Univ.-Prof. Dr. Harald DobnigKlinische Abteilung für Endokrinologieund Nuklearmedizin,Universitätsklinikfür Innere MedizinMedizinische Universität Grazharald.dobnig@medunigraz.atWir wissen von Metaanalysen, dass diegenannten Dosen für das Erzielen präventiverEffekte – zumindest hinsichtlichdes Frakturrisikos scheint dies ein Konsenszu sein – zu niedrig gegriffen sindund dass zumindest 600–800 IE VitaminD 3 benötigt werden, um den Mittelwertfür einen guten Teil der Bevölkerung ineinen Vitamin-D-suffizienten Bereich anzuheben4 .Selbst 2.000 IE nur „ein Fünftel einessonnigen Sommertags“: Es wird häufigüberschätzt, welchen Effekt eine „herkömmliche“Vitamin-D-Dosierungsempfehlunghat. So hebt die bislang häufigpraktizierte Vitamin-D 3 -Supplementierungin der Höhe von 400 bis 800 IE u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE35


FOCUS VITAMIN DTab. 1: Überblick zu Vitamin-D-Dosierungen, die im Text erwähnt sind, und (zu Orientierungszwecken) die entsprechenden Angaben in Tropfenanzahlbzw. Milliliter-Einheiten für das derzeit in Österreich einzig erhältliche Vitamin-D 3 -Monopräparat Oleovit ® D3Gewünschte Tagesdosis entspricht bei entspricht bei entspricht beiVitamin D 3 1 x täglicher Einnahme 1 x wöchentlicher Einnahme 1 x monatlicher Einnahme(von Oleovit ® D3) (von Oleovit ® D3) (von Oleovit ® D3)1.000 IE 2,5 (= 2–3) gtt 17,5 (= 17–18) gtt 75 gtt (= 2,5 ml)2.000 IE 5 gtt 35 gtt 150 gtt (= 5 ml)GewünschteAufsättigungsdosisentspricht einereinmaligen Verabreichung(gtt von Oleovit ® D3)100.000 IE 250 (= ca. 8 ml)200.000 IE 500 (= 16 ml)300.000 IE 1.000 (= 25 ml)den 25-OH-D-Spiegel um durchschnittlichnur 4 bis 8 ng/ml. Für 1.000 IE Vi -tamin D 3 sind es somit etwa 10 ng/ml,um die der Serumspiegel angehobenwird. Das heißt aber auch: um einen Patientenvon 10 auf 30 ng/ml, also in einenVitamin-D-suffizienten Bereich zubringen, benötigt man langfristig (zumindest)2.000 IE Vitamin D 3 täglich. Umauch eine andere, anschauliche Zahl insSpiel zu bringen: ein sonniger Sommertagproduziert in der Haut eine MengeVitamin D 3 , die einer äquivalenten Zufuhrvon 10.000 IE entspricht 5 .Angst vor toxischen Nebenwirkungen unbegründet:Befürchtungen, mit dem Vi -tamin-D-Spiegel durch Supplemente vonüber 800 IE Vitamin D 3 täglich in einen„toxischen“ Bereich zu gelangen, sinddaher wenig fundiert. Führende Wissenschaftlergehen heute basierend auf derAnalyse zahlreicher publizierter Fallbeispiele,in denen Vitamin D zumeist ausUnkenntnis oder aufgrund eines Missverständnissesin sehr hohen Dosen eingenommenwurde, davon aus, dass toxischeNebenwirkungen, wie Hyperkalziurie,Hyperkalzämie und Entwicklungeiner Niereninsuffizienz, erst bei langfristigeingenommenen Tagesdosen vonüber 40.000 IE und bei 25-OH-D-Serumspiegelnvon 200 ng/ml auftreten6 .Allgemeinbevölkerung weit von einer suffizientenVersorgung entfernt: Expertenhaben über Analysen der Vitamin-D-Verteilungin der Bevölkerung berechnet,dass theoretisch tägliche Einnahmen von10.000 IE Vitamin D 3 notwendig wären,um tatsächlich den größten Teil der Bevölkerungin einen angemessenen 25-OH-D-Bereich zu bringen 7 . Von derEmpfehlung für solche Dosierungen istman derzeit jedoch weit entfernt. Basierendauf Extrapolation einer vorhandenenMetaanalyse von 5 großen Assoziationsstudien8 , postuliert man aber, dassimmerhin Einnahmen von 1.000 bis2.000 IE Vitamin D 3 täglich den 25-OH-D-Spiegel so weit anheben könnten,dass damit die Inzidenz von kolorektalenKarzinomen in der Bevölkerung auchsignifikant reduziert werden könnte – ohnegleichzeitige Erhöhung eines Nebenwirkungsrisikos.Akuter Handlungsbedarfbesonders bei RisikokollektivenGrazer Studie – prekäre Vitamin-D-Versorgungssituationbei Alters- und Pflegeheim-Patientinnen:Zu unterscheidenist auch zwischen Vitamin-D-Dosierungsempfehlungenfür den klinisch unauffälligen,gesunden Erwachsenen undsolchen für spezielle Patientenkollek tivewie z. B. Alters- und Pflegeheimbewohner,die entsprechend ihrem körperlichenHandicap und dem damit verbundenenUnvermögen, an die Sonne zukommen, auch entsprechend höhereVitamin-D-Dosen benötigen. Wie eineGrazer Studie gezeigt hat, die in 95österreichischen Alters- und Pflegeheimendurchgeführt wurde, ist dort derVitamin-D-Mangel besonders ausgeprägt,denn 85 % der Personen hatteneinen 25-OH-D-Spiegel von < 20 ng/mlund 79 % Werte von < 10 ng/ml 9 . Natürlichsind auch andere immobile undpflegebedürftige Personen, die zu Hausebetreut und gepflegt werden, aberauch Immunsuppressiva-behandelte PatientInnen,die sich vor direkter Sonnenexpositionschützen müssen, Adressatenfür eine höhere Vitamin-D-Supplementierungsempfehlung.Vitamin-D-Aufsättigungsdosis: Es gibtUntersuchungen, die zeigen, dass Verabreichungenvon 50.000 IE Vitamin D 3täglich über 10 Tage 10 oder auch einmaligeDosierungen von 300.000 11 bis500.000 IE 12 Vitamin D 3 sichere Aufsät-36 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


tigungsdosen sein dürften, um den Vi -tamin-D-Spiegel in einem großen Prozentsatzder Personen rasch in einen Vi -tamin-D-suffizienten Bereich anzuheben,ohne dass dabei die Gefahr der Entwicklungeiner Hyperkalziämie besteht. Speziellbei älteren Menschen scheint dieVerabreichung einer einmaligen Vitamin-D-Aufsättigungsdosis, die dann von einerregelmäßigen Vitamin-D 3 -Einnahmevon 1.000 bis 2.000 IE täglich gefolgtwird, eine erfolgversprechende Möglichkeitder langfristigen Supplementierung.Wochen- oder Monatsabstand zur Erhöhungder Compliance: Eine interessanteStudie, die kürzlich publiziert wurde,zeigt die Effekte einer Vitamin-D 3 -Supplementierungbei älteren, Vitamin-D-defizientenFrauen nach einer Hüftfraktur13 . Vitamin D 3 wurde entweder täglich(1.500 IE) oder kumulativ in der gleichenDosis 1 x/Woche (10.500 IE) oder1 x/Monat (45.000 IE) peroral verabreicht.Hierbei zeigte die 1 x monatlicheDosierung zwar einen früheren Anstiegdes 25-OH-D, aber auch, dass über etwa2 Monate die 25-OH-D-Spiegel in allen3 Gruppen in ähnlichem Ausmaß anstiegenbzw. auch zu einem vergleichbarenAnstieg im Serumkalzium und1,25-Dihydroxy-Vitamin D geführt haben.Es ist also möglich – und dies habenzwischenzeitlich auch andereArbeitsgruppen bestätigt –, dass eine Vi -tamin-D 3 -Supplementierung intermittierendim Wochen- oder Monatsabstandgegeben werden kann. Mit einem solchenVerabreichungsschema kann vermutlichvon einer höheren Complianceausgegangen werden als mit einer täglichenVerabreichung.Nahrungsmittel-Anreicherung: Alternativkönnte, um der Entwicklung einer Vi -tamin-Defizienz entgegenzuwirken, eineentsprechende Vitamin-D-Anreicherungvon Nahrungsmitteln ebenfalls zum Zielführen. Momentan werden diesbezüglichim Rahmen von Forschungsprojekten(auch von der EU gesponsert) entsprechendeMöglichkeiten untersucht.Empfehlungen nach demderzeitigen ErkenntnisstandBis zum Vorliegen konkreter Ergebnisseaus randomisierten, kontrollierten Studien,die mit ausreichend hohen Vitamin-D-Dosen bei gut charakterisierten Kollektivendurchgeführt wurden, und entsprechendenAdaptierungen bestehenderLeitlinien sollten wir eine „besonnene“Übergangslösung anstreben, die denneuesten Erkenntnissen Rechnung trägtund eine deutlichere als bislang erreichteAnhebung des 25-OH-D-Spiegels zumZiel hat. Gleichzeitig sollte die Dosierungvon Vitamin D 3 für alle Personen so sichergewählt sein, dass sie ohne Bedenkenumsetzbar ist. Sie sollte so administrierbarsein, dass entsprechende 25-OH-D-Spiegelbestimmungen für dieempfohlene Supplementierung nicht Voraussetzungsind und auch Kontrollen des25-OH-D-Spiegels nicht notwendigwerden.Sichere Substitutionsdosis für Erwachsene:Der derzeitige Stand der Literaturkann in folgender Empfehlung zusammengefasstwerden: die tägliche Verabreichungvon 1.000 IE Vitamin D 3 ist einefür Erwachsene (und dies gilt dasganze Jahr hindurch) absolut sichereSubstitutionsdosis 1 . Wenn man sich fürdiese Dosierung entscheidet, könnte dabeije nach Präferenz Vitamin D 3 täglichoder 1-mal wöchentlich (etwa 7.000 IE)oder 1-mal monatlich (etwa 30.000 IE)verabreicht werden.Dabei muss aber auch klar sein, dasszahlreiche Personen mit einer derartigenDosierung nicht den gewünschten 25-OH-D-Zielbereich von über 30 ng/ml erreichenwerden.Für Risikogruppen wie ältere, immobileoder Altersheim-PatientInnen sollte,speziell wenn man über einen 25-OH-D-Ausgangswert verfügt (wie oft in Krankenhäusernoder Osteoporoseambulanzen)und eine Vitamin-D-Defizienz raschausgeglichen werden soll, eine Aufsättigungsdosisvon (zumindest) 100.000bis (maximal) 300.000 IE Vitamin D 3einmalig verordnet werden. Dieser Aufsättigungsdosismuss eine tägliche Einnahmevon 2.000 IE Vitamin D 3 (oder14.000 IE 1-mal wöchentlich oder60.000 IE 1-mal monatlich) nachfolgen.Wenn man keinen 25-OH-D-Spiegel zurVerfügung hat, sollten wohl nur die2.000 IE Vitamin D 3 verabreicht werden,also ohne vorgeschaltete Aufsättigungsdosis.Entsprechend länger (zumeistmehrere Wochen bis wenige Monate)dauert es dann, bis sich die Vitamin-D-Spiegel einem Normalbereich annähern.■Literatur:1 Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357 (3):266-812 Peterlik M. and Cross H.S. Vitamin D and calcium deficits predispose formultiple chronic diseases. Eur J Clin Invest 2005; 35 (5):290-3043 Reichrath J. Vitamin D and the skin: an ancient friend, revisited. Exp Dermatol2007; 16 (7):618-254 Bischoff-Ferrari H.A. How to select the doses of vitamin D in the managementof osteoporosis. Osteoporos Int 2007; 18(4):401-75 Reichrath J. The challenge resulting from positive and negative effects ofsunlight: how much solar UV exposure is appropriate to balance betweenrisks of vitamin D deficiency and skin cancer? Prog Biophys Mol Biol2006; 92 (1):9-166 Vieth R. Critique of the considerations for establishing the tolerable upperintake level for vitamin D: critical need for revision upwards. J Nutr 2006;136 (4):1117-227 Hathcock J.N. et al. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr 2007;85 (1):6-188 Gorham E.D. et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention:a quantitative meta analysis. Am J Prev Med 2007; 32 (3):210-69 Dobnig H. et al., Hip and nonvertebral fracture prediction in nursing homepatients: role of bone ultrasound and bone marker measurements. J ClinEndocrinol Metab 2007; 92 (5):1678-8610 Wu F. et al. Efficacy of an oral, 10-day course of high-dose calciferol incorrecting vitamin D deficiency. N Z Med J 2003; 116 (1179):U53611 Premaor M.O. et al. The effect of a single dose versus a daily dose of cholecalciferolon the serum 25-hydroxycholecalciferol and parathyroid hormonelevels in the elderly with secondary hyperparathyroidism living in alow-income housing unit. J Bone Miner Metab 2008; 26 (6):603-812 Bacon C.J. et al. High-dose oral vitamin D(3) supplementation in the elderly.Osteoporos Int 200813 Ish-Shalom S. et al. Comparison of daily, weekly, and monthly vitamin D3in ethanol dosing protocols for two months in elderly hip fracture patients.J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(9):3430-51/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE37


THERAPIESPEKTRUMUpdate 2009Medikamentöse Therapieder OsteoporoseBei der Behandlung der Osteoporose können wir heute auf eine breiten Palette zugelassener Substanzenmit evidenzbasierter Anti-Fraktur-Wirksamkeit zurückgreifen, bei der die Hetero genität der Wirk -ansätze hervorsticht: von Antiresorptiva wie Bisphosphonaten, bei denen sich die Anzahl der Derivateund neuen Applikationsformen fast jährlich vergrößert, über Knochen anabolika wie pulsatil verabreichteParathormon-Präparate, bis zum Strontiumranelat, einer oft unterschätzen Option, aber auch selektivenÖstrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs). In der neuen Substanzgruppe der Biologika wird für Denosumabdie baldige Zulassung erwartet. Über allem steht jedoch die Basistherapie, die aktuell eine fulminanteAufwertung erfährt.Kalzium und Vitamin D als BasisBerücksichtigt man epidemiologischeStudien und auch eigene österreichweiteErhebungen, so muss vor allem bei älterenPatienten als Basis jeglicher TherapieKalzium und Vitamin D in adäquatenMengen substituiert werden. FürKalzium wird eine Dosis von mindestens1.000 mg pro Tag und für Vitamin D eineDosis von 800 IE pro Tag empfohlen.Die Datenlage zeigt unter diesen Dosierungensignifikante Reduktionen desSchenkelhals-Frakturrisikos und auchdes Sturzrisikos. Darüber hinaus gibt esHinweise für ein weniger gehäuftes Auftretenvon Kolonkarzinomen und Hypertonienunter adäquater Vitamin-D-Substitution.Die Patienten klagen oft überBeschwerden bei Einnahme, die zumeistbei Wechsel des Präparates, von deneneine große Anzahl am Markt ist, behobenwerden kann. Helfen kann auch dieEmpfehlung, Kalzium/Vitamin D mitreichlich Wasser einzunehmen.Perorale BisphosphonateDie Bisphosphonate wirken antiresorptivdurch das Eingreifen in den Mevalonat-Zyklus der Osteoklasten. Sie erreicheneine Reduktion der Aktivierung derOsteoklasten, eine Verminderung derOsteoklasten-Differenzierung und Förderungder Apoptose. Knochenbiopsien zeigen,dass Risedronat und Alendronat dieAktivierung von „Basic MulticellularUnits“ um bis zu 87 % verringern. DieBestimmung der biochemischen Markerdes Knochenumsatzes lassen deutlicherkennen, dass sowohl die Abbau- alsauch die Aufbauvorgänge vermindertsind. Die Bilanz verschiebt sich hin zumKnochenaufbau von ~ 1–2 % pro Jahr.Risedronat und Alendronat sind seit vielenJahren bewährte Bisphosphonate,deren Wirksamkeit nicht nur durch Anstiegeder Knochendichte, sondern auchdurch signifikante Reduktionen vertebralerund nicht-vertebraler respektive Hüftfrakturenbei Mann und Frau in Studiengezeigt werden konnte. Beobachtungszeiträumevon mittlerweile mehr als 10Jahren belegen die Wirkung und auchdie Sicherheit der Substanzen. Für dieBehandlung der Osteoporose des Mannessind Alendronat, Risedronat undneuerdings auch Zoledronat zugelassen.Ein großes Problem bei der peroralenBisphosphonat-Medikation stellt die ausgesprochenniedrige Compliance dar, dieschon nach 2 Jahren unter 50 % sinkt.Mit den parenteralen Bisphosphonaten(Ibandronat, Zoledronat) kann eine Verbesserungder Verträglichkeit und derCompliance bis auf nahezu 100 % erzieltwerden. Nach mehrjährigerBisphosphonat-Therapie und stabilenVerhältnissen (keine neue Fraktur, stabileKnochendichte, kein erhöhter Knochenumsatz)kann durchaus eine 2–3-Prim. Univ.-Prof. Dr. Heinrich ReschVorstand der II. MedizinischenAbteilung mit Rheumatologie,Osteologie und Gastroenterologie,Krankenhaus der BarmherzigenSchwestern Wien,Akademisches Lehrkrankenhausder Universität Wienheinrich.resch@bhs.atjährige Behandlungspause eingelegtwerden. Die in letzter Zeit häufig diskutiertenKieferosteonekrosen sind unternormalen Bedingungen (sanierte Kiefer)und Dosierungen nicht zu beobachtenund spielen ausschließlich bei Tumorpatienteneine Rolle.Parenterale BisphosphonateZoledronat, ein N-Bisphosphonat derdritten Generation, kann durch seineBiokinetik und hohe Wirkpotenz einmaljährlich intravenös gegeben werden.Nach intravenöser Infusion bildet sichschon nach Ende der Infusion ein Se-38 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


um-Spitzenspiegel. Die in der HORI-ZON-Studie publizierten Frakturdatenzeigen die 3-Jahres-Inzidenz von Wirbelfrakturenum 70 % und für Hüftfrakturenum 40 % reduziert. Die Reduktionaller nicht-vertebralen Frakturen betrug25 %. Möglicherweise ist dieses sehr guteErgebnis neben einem gewissen Recycling-Effektdes Moleküls auf Knochenmaterialebeneebenso mit der gutenCompliance durch die jährlicheInfusion zu erklärenDie hohe Bindungsaffinität an den Knochen,welche die Verabreichung der gesamtenJahresdosis ermöglicht, lässtsich durch folgende In-vitro-Befunde erklären:• maximierte Bindung an das Knochengewebe(Reattachment undminimierte Loslösung)• andererseits auch durch potenteHemmung der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase(FPP-Synthase), diesergibt ein maximiertes antiresorptivesPotenzial und minimiert insgesamtdie benötigte SubstanzmengeIn einer 2. Studie über 1,9 Jahre wurdeauf die sekundäre Frakturprävention beiMännern und Frauen mit Hüftfrakturenein Augenmerk gelegt, wobei die ersteZoledronat-Infusion 90 Tage nach derOperation erfolgen musste. Das Risikofür das Auftreten neuer Hüftfrakturenwar unter Zoledronat um 30 % vermindert.Gleichzeitig kam es auch zum Absinkender Mortalitätsrate gegenüber Placeboum 28 %. Da in dieser Studie dieWirkung auf Knochendichte, biochemischeKnochenmarker und Frakturinzidenzauch bei Männern gezeigt werdenkonnte, ist Zoledronat nunmehr auch zurBehandlung der Osteoporose des Manneszugelassen. Jüngst konnte eine Non-Inferiority-Studie über 12 Monate gegenüberperoralem täglichen Risedronat (5mg) bei Patienten mit Glukokortikoid-induzierterOsteoporose zeigen, dass Zoledronatnicht nur vergleichbare positiveWirkung auf die lumbale Knochendichtehat, sondern von den Patienten auchbesser angenommen wird. Andererseitswaren die Nebenwirkungen während derersten 3 Tage nach Infusion ausgeprägterals unter peroraler Therapie.Mit Ibandronat 3 mg/3 ml (Bonviva ® )konnte ein weiteres N-Bisphosphonatzur Behandlung entwickelt werden, dasalle 3 Monate intravenös verabreichtwird. In einer kontrollierten, randomisierten,doppelblinden Studie zeigte die i. v.Gabe von Ibandronat nach 2 Jahren einestatistisch gesicherte Nicht-Unterlegenheitsowie einen signifikant stärkerenZuwachs der Knochendichte an der LWSund Hüftregion gegenüber einer oralenIbandronat-Therapie. Da die Datenlagezur Frakturprävention von Ibandronat mitder von Alendronat und Risedronat undauch Zoledronat nicht ganz vergleichbarist, wurde eine Meta-Analyse sämtlicherIbandronat-Studien (n = 8.710) durchgeführt,die die Wirksamkeit von hochdosiertem Ibandronat (3 mg/Quartal i. v.bzw. 150 mg oral/Monat) gegenüber jenerder 2,5-mg-Dosierung/Tag und Placebohinsichtlich des Frakturrisikos verglich.Die so genannte Hochdosis-Gruppe(ACE* 10,8 mg) zeigte gegenüberPlacebo eine signifikante Reduktion desRisikos für Schlüsselfrakturen (34,4 %,p = 0,032) sowie alle nicht-vertebralenFrakturen (29,9 %, p = 0,041) und klinischenFrakturen (28,8 %, p = 0,010).Sicherheit und Verträglichkeit: Eine Nebenwirkung,die besonders bei i. v.Bisphosphonaten beobachtet wird, ist dieEntwicklung von grippeähnlicher Symptomatikmit Glieder- und Knochenschmerzen,im Sinne von Akutphasenreaktionen.Eine präventive Gabe von Paracetamolvor Verabreichung hat sich ineinem derartigen Fall als praktikable Lösungerwiesen. Natürlich sind die ausgewiesenenmöglichen Begleitphänomenewie Veränderungen der Nierenfunktion,Herzrhythmusstörungen zu beachten.Maßgeblich für die klinische Anwendungund Effektivität der Bisphosphonate sindderen Sicherheit und Verträglichkeit.Vor dem Hintergrund der erforderlichenlangfristigen (mindestens 3-jährigen) Anwendungvon Bisphosphonaten ist bei langenDosisintervallen zwischen 3 und 12Monaten eine unvergleichlich verbesserteCompliance und Adhärenz zu erwarten.Erstattung: Beide parenteralen Bisphos -phonate sind in der hellgelben Box undkönnen daher bei Unverträglichkeit oralerBisphosphonate ohne zusätzliche Bewilligunggegeben werden.SERMsRaloxifen beeinflusst den Knochenumbauund den Kalziumstoffwechsel, indemes zu einer Verminderung der Knochenresorptionund einer positiven Verschiebungder Kalziumbilanz führt. Dieselektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren(SERMS) besitzen durch die Anbindungan die Östrogenrezeptoren einenWirkmechanismus, der klinisch im Wesentlichenzu ähnlichen Effekten hinsichtlichder Prävention vertebraler Frakturenführt wie unter Bisphosphonaten.Daten zur Frakturprävent ion: Nach 4Jahren Therapie beträgt die Reduktionder Zahl der neuen Wirbelkörperfrakturenbei Frauen ohne prävalente Frakturen49 % bzw. 34 % bei Frauen mit prävalentenFrakturen. Die Risikoreduktionfür nicht-vertebrale Frakturen konnte nurin einer Post-hoc-Analyse in einemHochrisikokollektiv gezeigt werden. Patientinnenmit zumindest einer Wirbelkörperfrakturhatten nach 3-jähriger Raloxifen-Therapieein um 47 % niedrigeresRisiko, eine periphere Fraktur zuerleiden, als Patientinnen der Placebogruppe.Darüber hinaus kann eine Risikoreduktionfür die Entwicklung eines invasivenMammakarzinoms nach 4 bzw.8 Jahren von 62 % und 68 % nachgewiesenwerden. Daraus ergibt sich derSchluss, dass Raloxifen für Frauen miterhöhtem Mammakarzinom-Risiko einesehr logische Osteoporosetherapie undKarzinomprävention darstellen könnte.Nicht vergessen werden darf die Anam -nese bezüglich einer stattgehabtenThrombose, da in einem solchen Fall ei- u1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE39


THERAPIESPEKTRUMne klare Kontraindikation für die Anwendungdes Präparats besteht.Nachsatz: Die Hormonersatztherapie, ur -sprünglich durch unkritischen Einsatz unddie Ergebnisse der WHI-Studie in Misskreditgeraten, könnte im Lichte neuererPublikationen einen neuen Stellenwert inder Osteoporoseprävention erfahren.StrontiumranelatStrontiumranelat zeigt einen dualenWirkmechanismus. Es führt über einennoch nicht ganz geklärten molekularenMechanismus (Calcium-sensing Receptor,RANKL/OPG-Regulation) zu einerFörderung der Osteoblasten-Proliferationund einer Reduktion der Osteoklasten-Aktivität und -Zahl und damit zu einemerhöhten Knochenanbau und einer simultanenVerringerung des Knochenabbaus.Biochemisch ist dies auch an denerhöhten Aufbaumarkern und den erniedrigtenAbbaumarkern unter Therapienachzuvollziehen.Daten zur Frakturprävent ion: Für Strontiumranelatin einer Dosis von 2 g täglichbestätigt die derzeitige Studienlage dieWirksamkeit bezüglich der Reduktion desFrakturrisikos. Verglichen mit Placebozeigt sich in der TROPOS-Studie nach 5Jahren Therapie eine Reduktion desvertebralen Frakturrisikos um 24 % (p


Fachkurzinformation siehe Seite 53


THERAPIESPEKTRUMAntikörpertherapie zur Behandlung der postmenopausalen OsteoporoseDenosumab – ein neuestherapeutisches KonzeptDer vollhumane monoklonale IgG 2 -Antikörper Denosumab setzt mit seinem Wirkmechanismus amendogenen RANK/RANKL-Osteoprotegerin-System zur Steuerung des Knochenstoffwechsels an: nachsubkutaner Injektion bindet er mit hoher Spezifität an RANKL und inhibiert in einem antiresorptivenTherapieansatz die Reifung und Aktivierung der Osteoklasten. 2 Denosumab wird unter anderem für dieBehandlung der postmenopausalen Osteoporose entwickelt.RANK/RANKL-Osteoprotegerin-Sys tem: Der Knochen unterliegtso wie alle Gewebe einem physiologischenUmbau, welcher durch verschiedeneZelltypen generiert wird. Der Verlustan Substanz durch eine übermäßigeResorption im Rahmen der Osteoporoseführt unweigerlich zu einer gesteigertenFragilität, die im schlimmsten Fall in einerFraktur endet.Osteoklasten entstammen aus der Monozyten-Makrophagen-Reiheund resorbierenphysiologisch alten Knochen, damitOsteoblasten – die sich aus einerpluripotenten Stammzelle entwickeln –neuen, mechanisch kompetenten Knochenanbauen können. Die Steuerungdieser Interaktionen erfolgt unter anderemdurch Osteoblasten, welche RANKL(Receptor Activator of NF-B Ligand)synthetisieren. Durch Bindung vonRANKL an membranständiges RANKMittlere prozentuelleÄnderung der BMD4 --3 --2 --1 --0 -0 6Monat■ Denosumab 60 mg Q6M■ Alendronat 70 mg QW-A*-*-12von Osteoklasten reifen Vorläuferzellendieser Reihe nicht nur schneller zu aktivenOsteoklasten heran, sondern wirdauch die Resorption von Knochengewebedurch diese Zellen aktiviert und derenApoptose verzögert. Damit diesesSys tem nicht überschießend aktiviertwird, verhindert OPG (Osteoprotegerin)als Abfangrezeptor durch kompetitiveBindung an RANKL einerseits die Reifungund verkürzt andererseits die Überlebenszeitder Osteoklasten (Abb. 2). 1Klinische DatenIn einer Phase-I-Studie mit 49 gesundenFrauen wurde gezeigt, dass nachsubkutaner Injektion bereits nach 12Stunden eine nachhaltige Suppressionder Resorption eintritt, die 6 Monate anhält(NTX im Serum um bis zu 59 % vermindert).3Mittlere prozentuelleÄnderung der BMD6 - B-5 --4 -*-3 --2 --1 --0 -0 6Monat* signifikanter Unterschied zu Alendronat, p 0,0014Abb. 1: Mittlere prozentuelle Änderung der BMD an der LWS (A) und an der Hüfte (B)--*-12OA Dr. Christian MuschitzII. Medizinische Abteilung,Krankenhaus der BarmherzigenSchwester Wienchristian.muschitz@bhs.atIn einer folgenden Phase-II-Studie mit412 postmenopausalen Frauen mit einerosteopenischen/osteoporotischen Knochendichtewurde die wirksamste Dosierungund das Zeitintervall dieses Antikörpersermittelt. Unter einer Dosierung von60 mg subkutan alle 6 Monate werdendie Resorptionsmarker im Serum nachhaltiggehemmt und die Knochendichte(BMD) nimmt sowohl an der Hüfte alsauch an der Wirbelsäule rasch und nachhaltigzu. In dieser 2-jährigen Studie warder Antikörper nicht nur gegenüber Placebo,sondern auch im direkten Vergleichzu einer nicht verblindeten Standarddosierungvon 70 mg Alendronat wöchentlichin Bezug auf Zunahme der BMD ander Hüfte überlegen. Durch zwei subkutaneInjektionen im ersten Behandlungsjahrstieg die BMD der Lendenwirbelsäulebereits um 3,0–6,7 % und an der Hüf-42 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


OPG (Osteoprotegerin)te um 1,9–3,6 % an. 4, 5 Nach 48 MonatenDenosumab lag der Gewinn an BMDan der LWS zwischen 9,4–11,8 % undan der Hüfte zwischen 4,0–6,1 %. 6FREEDOM: Entscheidend für die Evaluationeiner neuen Therapieform ist dieVerhinderung osteoporotischer Frakturen.Das primäre Ziel der doppelblindenplacebokontrollierten Phase-III-StudieFREEDOM mit weltweit 7.868 postmenopausalenFrauen mit osteoporotischerKnochendichte war die effektive Reduktionvon Wirbelkörperfrakturen nach 36Monaten Behandlungsdauer (60 mgsubkutan q 6 Monate). Die beiden sekundärenEndpunkte waren die Zeit biszum Auftreten der ersten Hüftfraktur undder ersten non-vertebralen Fraktur. DieseStudie hat alle Endpunkte erreicht;unter Therapie mit Denosumab konntensowohl die Inzidenz von Wirbelkörperfrakturenals auch von nicht-vertebralenFrakturen und Hüftfrakturen signifikantgesenkt werden. 7 FREEDOM wird zur Erhebungvon Langzeitdaten offen weitergeführt, auch Patientinnen aus der Placebogruppeerhalten nun Denosumab.Neben der Messung der Knochendichteund der Serummarker gibt es innerhalbder Studie unter anderem eine Substudiemit gepaarten transiliakalen Biopsien.In Österreich haben 5 Zentren andieser Studie mit rund 100 Patientinnenteilgenommen, 30 davon an der Abteilung,an der der Autor arbeitet.Die rezent erschienene DECIDE-Studieuntersuchte den direkten Vergleich 60mg Denosumab subkutan alle 6 Monategegenüber 70 mg Alendronat wöchentlichbei 1.189 postmenopausalen Frauen.Auch in dieser Studie war die Antikörpertherapieeiner konventionellen oralenantiresorptiven Therapie überlegen.Der Zuwachs an Knochendichte warnicht nur an der Hüfte und der LWS signifikantgrößer, sondern auch an anderenskelettalen Abschnitten, wie dem distalenRadius 8 (Abb. 1).ReversibilitätUnter antiresorptiver Therapie mitBisphosphonaten werden häufig dieWachstumsfaktoren,Hormone,ZytokineTherapiedauer und die Langzeiteffekteeiner derartigen Therapie auf den Knochendiskutiert. Bisphosphonate habeneine sehr lange Halbwertszeit im Knochenund könnten so unter Umständenandere therapeutische Effekte bei Therapieversagenunterdrücken.In der schon erwähnten Phase-II-Studiemit 412 postmenopausalen Patientinnenwurden die Patientinnen eines Denosumab-Armesnach 2 Jahren auf Placeboumgestellt und diesen nach weiteren 12Monaten wieder Verum gegeben. BeiUnterbrechung der Denosumab-Therapiekam es zu einem Absinken der BMD;nach neuerlicher Denosumab-Gabe stiegdie BMD wieder rasch an. Dies zeigt eindrucksvolldie schnelle Wirkung von Denosumab,aber auch die Reversibilitätund das rasche neuerliche Ansprechennach Therapieunterbrechung. 6VorbehandlungRANK-LigandRANKRANKOsteoblastOPG-LigandAdaptiert von: Boyle W.J. et al. Nature 2003; 423:337-342Abb. 2: Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten werden durch endogenes OPG gehemmtNormalerweise sind Patienten in klinischenStudien unbehandelt und spiegelnhäufig nicht den klinischen Alltag wieder.In der STAND-Studie (Phase III)wurde die Wirkung von Denosumab (60mg, q 6 Monate) bei postmenopausalenosteoporotischen Patientinnen mit einerAlendronat-Vorbehandlung untersucht.Der Gewinn an BMD an der Hüfte, amdistalen Radius und an der LWS warnach Umstellung auf den vollhumanenRANKL-Antikörper signifikant höher alsunter Beibehaltung der oralen antiresorptivenTherapie. 9KnochenVerträglichkeitsprofilCFU-MOsteoklast vorder FusionmehrkernigerOsteoklastreiferOsteoklastBei einem erstmaligen Einsatz eines monoklonalenAntikörpers in der Osteoporosetherapiewird auf mögliche arzneimittelbedingteunerwünschte Ereignissebesonderes Augenmerk gelegt. In allenoben erwähnten Studien, mit immerhinfast 10.000 Patientinnen, waren die Nebenwirkungenauf dem Niveau von Placebooder auf dem Niveau einer oralenBisphosphonat-Therapie. Eine erhöhteKarzinominzidenz wurde, ebenso wiedas Auftreten von Autoantikörpern gegenDenosumab, nicht beobachtet.Zusammenfassung: Aufgrund der vorliegendenDatenlage, sowie aufgrund eigenerErfahrungen in der Behandlung derpostmenopausalen Osteoporose, stelltDenosumab mit seiner raschen und effektivenWirkung bei einem placeboähnlichenNebenwirkungsprofil eine zukünftigeAlternative in der Behandlung dieserErkrankung dar. Es ist erfreulich,dass nun auch moderne Antikörpertherapien,wie sie in der Onkologie oder inder Rheumatologie bereits Standardsind, auch in der OsteoporosetherapieEinzug halten werden.■Literatur:1 Boyle W.J. et al., Nature 2003; 423:337-342 Atkinson J. et al., J Bone Miner Res 2005; 20 (suppl1):S2943 Bekker P.J. et al., J Bone Miner Res 2004; 19:1059-10664 McClung M.R. et al., N Engl J Med 2006; 354:821-315 Lewiecki E.M. et al., J Bone Miner Res 2007; 22 (12):1832-18416 Miller P.D. et al., Bone 2008; 43:222-2297 Cummings S.R. et al., J Bone Miner Res 2008; 23 (Suppl):S808 Brown J.P. et al., J Bone Miner Res 2009; 24 (1):153-1619 Kendler D.L. et al., J Bone Miner Res 2008; 23(Suppl.):S431/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE43


THERAPIESPEKTRUMErschwerte Bedingungen für GelenksimplantateOsteoporose und EndoprothetikWegen der Häufigkeit der Osteoporose und der Arthrose werden wir mit immer mehr Patientenkonfrontiert sein, bei denen sich bei bestehender Osteoporose die Notwendigkeit zur Implantationeiner Endoprothese ergibt. Um dem Patienten die Endoprothese im osteoporotischen Knochenmöglichst lange zu erhalten, müssen entsprechende Maßnahmen ergriffen werden.Zunehmende Koinzidenz vonOsteoporose und Osteoarthrose:Sowohl die Osteoporose als auch die Arthrosesind altersassoziierte Erkrankungen.Durch die Zunahme des Anteils vonälteren Menschen in den Gesellschaftender entwickelten Welt, jüngst aber auchbesonders in Länder mit starkem Bevölkerungswachstumwie China oder Indien,werden für beide Erkrankungen fürdie nächste Jahrzehnte deutliche Zunahmenprognostiziert. Da beide Erkrankungenhäufig auftreten, gibt es auch vieleMenschen, die von beiden gleichzeitigbetroffen sind. Dadurch entstehen entsprechendeProbleme.Vor etwa zwei Jahrzehnten gab es sogarin der Literatur Überlegungen, wonachbeide Erkrankungen niemals einen Patientenzugleich betreffen würden, sondernje nach genetischer Disposition undLebensweise entweder eine Osteoporoseoder eine Arthrose vorherrschen würde.Von der Osteoporose sind etwa 10 % derBevölkerung betroffen. Für die Arthroseliegen keine genauen Zahlen vor. Dennochist bekannt, dass viele Menschenan degenerativen Gelenkserkrankungenleiden und mit zunehmendem Alter praktischjeder Mensch davon betroffen ist.Die Arthrose, also die Degeneration desGelenksknorpels, betrifft grundsätzlichalle Gelenke.Endoprothesen beidestruierender ArthroseDie klinischen Symptome, an erster StelleSchmerzen und Bewegungseinschränkung,werden zumeist durch die Beteilungder großen Gelenke wie Hüfte, Knieund Schulter verursacht. Bei schwerendestruierenden Arthrosen ist heute dieImplantation einer Endoprothese einStandardverfahren und Mittel der Wahl.In Österreich wurden im Jahre 2008 etwa16.000 Hüft- und mehr als 10.000Knietotalendoprothesen implantiert. Dazukommt noch eine zunehmende Anzahlvon Implantationen von Endoprothesenanderer Gelenke wie Schultern,Ellbogen und oberes Sprunggelenk sowieRevisionsoperationen.Bei der Lebensdauer von Endoprothesenkann man im Moment davon ausgehen,dass für Hüfttotalendoprothesen die 10-Jahres-Überlebensdauer bei etwa 92 %und die 15-Jahres-Überlebensdauer bei85 % liegen. Für Knie-Endoprothesensind die Überlebenszeiträume etwas geringer:10-Jahres-Überleben von etwa90 % und für 15 Jahre bei etwa 80 %.Spezifische Problemstellungenim osteoporotischen KnochenWenn sich bei Patienten mit Osteoporoseauf Grund von Arthrosen die Notwendigkeitzur Implantation von Endoprothesenstellt, ergibt sich eine Reihe von Problembereichen.Um die wichtigsten zunennen: das Einwachsverhalten von Endoprothesenin den osteoporotischen Knochen,aseptischen Lockerungen von Endoprothesenund periprothetische Frak -turen.Um das Einwachsverhalten von Endoprothesenin den osteoporotischen Knochenzu verbessern, empfiehlt es sichUniv. Prof. Dr. Gerold HolzerUniversitätsklinik für OrthopädieMedizinische Universität Wiengerold.holzer@meduniwien.ac.atbereits vor der Planung der Implantationvon Endoprothesen eine entsprechen -de Abklärung hinsichtlich Osteoporosedurchzuführen und bei Bestätigung eineentsprechende Osteoporosetherapiezu beginnen.Hinsichtlich der Effekte von Bisphosphonatenauf die periprothetische Knochendichtenach der Implantation von Hüfttotalendoprothesenzeigt eine Metaanalyseeinen geringen Vorteil für dieTherapie mit Bisphosphonaten. Die vorliegendenDaten lassen eine grundsätzlicheEmpfehlung vorerst jedoch nochnicht zu.In diesem Zusammenhang stellt sichdann auch die Frage, ob die Implantationder Endoprothese zementiert oder zementfreierfolgen soll. Dabei kann manvon folgenden Grundsätzen ausgehen:Besteht eine gute Knochenqualität undscheint ein guter Knochenkontakt mit derEndoprothese möglich, so spricht nichtsgegen die Implantation einer zementfrei-44 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


en Endoprothese. Liegt bei einem Patientenjedoch eine schlechte Knochenqualitätvor, wie bei schwerer Osteoporose,und ist auch nur ein mangelnder Knochenkontakterreichbar, empfiehlt sichdie Implantation einer zementierten Endoprothese.Problembereich aseptische Lockerung:Wenn wir uns die Ursachen von Revisionennach Implantation von Endoprothesenansehen, so steht an erster Stelle dieaseptische Lockerung mit etwa 70 %,gefolgt von Instabilität mit 14 %, 7 %Infektionen, 5 % periprothetischen Frakturenund in nur etwa 2 % spielt ein Implantatversageneine Rolle.Die aseptische Lockerung wird definiertals Lockerung einer Endoprothese durchden Knochenumbau rund um die Prothesenkomponentenund ist, wie bereitserwähnt, die häufigste Ursache für Revisionen.Hinsichtlich der Ursachen von aseptischenLockerungen unterscheidet manzwischen einer Frühlockerung, wobeihier die mangelnde Primärfixation zu einemImplantat-Nachsinken und damitzu einer Lockerung führt. Die Spätlockerung,bei der es zu einer Knochenresorptiondurch Fremdkörpergranulationsgewebekommt, wird meist durch den Polyethylenabriebverursacht. Klinisch zeigtsich meist retrospektiv, dass Patienten,bei denen eine aseptische Lockerung einerEndoprothese auftritt, während desgesamten postoperativen Verlaufs niemalswirklich beschwerdefrei waren. Eskann aber auch nach einer langjährigenBeschwerdefreiheit oder längeren Phasenmit nur geringen Symptomen zumAuftreten von Schmerzen, Hinken undeiner Progression der Symptome kommen.Hinsichtlich der Diagnostik empfiehlt essich an erster Stelle, den behandeltenOperateur aufzusuchen, um eine klinischeUntersuchung, entsprechendeRöntgendiagnostik, zusätzliche Labordiagnostikund eine Szintigraphie durchführenzu lassen. Die Szintigraphie hat hinsichtlichder aseptischen Lockerung einengroßen Stellenwert.Ein anderes Verfahren stellt die Knochendichtemessungder periprothetischenRegionen dar, wobei hier dieAbnahme der Knochendichte in bestimmtenperiprothetischen Arealennach gewiesen werden kann.Differenzialdiagnostisch muss man beider aseptischen Lockerung „lumbalgiforme“Schmerzen bedenken, die zum Teilauch radikulär sein können, sowie „myalgiforme“Schmerzen und Infektionen.Die Indikation zur Revision bei eineraseptischen Lockerung stellt sich bei verifizierterLockerung und sollte so baldals möglich durchgeführt werden. TechnischeMöglichkeiten bei der Revisionwären der Wechsel auf eine primäre Prothese,zementfrei mit einem besserenPressfit oder zementiert, oder es wird einWechsel auf Revisionsprothese durchgeführt.Periprothetische Frakturen nach Stürzen:Es ist bekannt, dass im höheren AlterStürze und Osteoporose zusammenzu zirka 80 % für Frakturen verantwortlichsind. Dabei handelt es sich meistum Bagatellfrakturen. Ein dramatischesEreignis stellen Stürze für Patienten mitOsteoporose und bei einem Status nachImplantation von Endoprothesen dar,weil sie häufig zu periprothetischen Frakturenführen. In der Vielzahl der Fälle isteine chirurgische Intervention erforderlich.Trotzdem können die Patientenmeist nur entlastend mobilisiert werden.Die Frakturheilung ist im osteoporotischenKnochen mit nur mehr gering vorhandenerSpongiosa deutlich verzögert.Neben den wochenlangen Schmerzenbedeutet das für die Patienten auch eineMobilitätseinschränkung – meist vonmindestens 8 Wochen.■VERANSTALTER:Österreichische Gesellschaft zurErforschung des Knochens undMineralstoffwechsels (ÖGEKM)www.knochenundmineralstoffwechsel.atVERANSTALTUNGSZEIT:Dienstag, 9. Juni 2009,19–21 UhrVERANSTALTUNGSORT:Rathaus Innsbruck, PlenarsaalMaria-Theresien-Str. 186010 InnsbruckWISSENSCHAFTLICHE LEITUNG desOSTEO KOLLEGS:Prim. Univ.-Prof. Dr. Hans BröllUniv.-Prof. Dr. Harald DobnigPrim. Univ.-Doz. Dr. Ludwig ErlacherPrim. Univ.-Prof. Dr. Heinrich ReschORGANISATION/ANMELDUNG:Fischill PR, Kochgasse 4/4,1080 WienDr. Britta Fischill undMag. Miriam EberherrTel.: +43(0)1/408 68 24-0Fax: +43(0)1/408 68 24-14E-Mail: office@fischill.atEINTRITT: FreiUm Anmeldung wird gebeten:Fischill PRTel.: +43(0)1/408 68 24-0E-Mail: office@fischill.at1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE45


FREIES THEMAIbandronat bei postmenopausaler OsteoporoseQuartalspritze 1bietet Schutz auchvor nicht-vertebralen FrakturenEine gepoolte Analyse individueller Patientendaten weist darauf hin, dass die 3-monatliche intravenöseVerabreichung von Ibandronat das Risiko für nicht-vertebrale Frakturen ebenso effektiv reduziert wieandere Bisphosphonate. Redaktion: Dr. Claudia UhlirMit Ibandronat steht ein potentesBisphosphonat zur Frakturpräventionbei postmenopausaler Osteoporosezur Verfügung, das aufgrund seinerhohen Wirkstärke quartalsweise intravenösverabreicht werden kann.Aus zahlreichen Therapiestudien kenntman die wirksamsten Therapieregime zurPrävention vertebraler Frakturen. DieseStudien waren nicht auf den Nachweis einesEffekts von Ibandronat auf nicht-vertebraleFrakturen ausgelegt. In einer Posthoc-Analyseeiner Studie zu Ibandronat2,5 mg zeigt sich jedoch in einer Subgruppemit hohem Frakturrisiko (T-Score imBereich des Schenkelhalses < –3,0) aucheine signifikante Reduktion des Risikosfür nicht-vertebrale Frakturen von 69 %(p = 0,012) 2 . Andere Studien mit höherenintermittierenden Dosierungen vonIbandronat weisen zudem auf einen dosisabhängigenEffekt von Ibandronat aufden Knochenumbau und die Knochenmineraldichtehin. Diese Erkenntnisse führtenzur Hypothese, dass Ibandronat in höherenDosen auch einen Effekt auf nichtvertebraleFrakturen haben könnte.Anteil der Patienten ohne nichtvertebraleFraktur (%)100 -99 -98 -97 -96 -95 -Einfluss der Jahresdosisauf den EffektEinen solchen dosisabhängigen Effektvon Ibandronat zeigt nun eine rezentpub lizierte gepoolte Analyse individuellerPatientendaten 3 . Ausgangspunkt war dieFrage, wie sich unterschiedliche jährlicheJahresdosen (ACE – Annual CumulativeExposure) auf die Rate nicht-vertebralerFrakturen auswirken. In die Analyse warenTherapiestudien von zumindest 1-jähriger Dauer eingeschlossen (Ausgangs-T-Scoreim Bereich der Lendenwirbelsäule –2,5 oder eine Frakturrate zuStudienbeginn von > 20 %). Das Durch -schnittsalter der StudienteilnehmerInnenlag bei über 60 Jahren.Als primärer Endpunkt wurden Frakturenan folgenden so genannten „Schlüsselstellen“herangezogen: Humerus, Clavicula,Handgelenk, Becken, Hüfte undBein. Die Inzidenz dieser nicht-vertebralenFrakturen wurde in der ITT-Populationanalysiert. Neben Studien zu denheute gebräuchlichen Dosierungen vonIbandronat, darunter auch Ibandronat 3940 6 12 18 24Zeit (Monate)hohe Dosis (150 mg p. o. monatlich, 2 mg i. v. 2-monatlich, 3 mg i. v. 3-monatlich)niedrige Dosis (2,5 mg täglich)----Abb.: Effekt von Ibandronat in hoher versus niedriger Dosis auf die Inzidenz nicht-vertebralerFrakturen (Kaplan-Meier-Kurve: Zeit bis zum Auftreten einer nicht-vertebralen Fraktur)-HR 0,621 (95%-CI 0,396–0,974)-mg i. v. im 3-monatigen Intervall, wurdenStudien zu verschiedenen niedrigerenDosierungen eingeschlossen. DerACE machte eine Vergleichbarkeit dieserunterschiedlichen Dosierungen und Dosisschematamöglich. Er wurde durchdie Multiplikation der Einzeldosis mit derZahl der Dosen pro Jahr und dem jeweiligenAbsorptionsfaktor ermittelt (oraleApplikation: 0,6 %, i. v. Gabe 100 %).Ibandronat in Hochdosis schütztvor nicht-vertebralen FrakturenDer Effekt von Dosen, die einer ACE von 10,8 mg entsprechen (150 mg p. o.monatlich, 2 mg i. v. 2-monatlich und 3mg i. v. 3-monatlich) wurde u. a. demEffekt von Dosierungen entsprechend einerACE von 5,5 mg gegenübergestellt.Wie die Abb. zeigt, bieten die aktuellenhohen Dosierungen von Ibandronat einensignifikant besseren Schutz vornicht-vertebralen Frakturen als niedrigereDosen.Ibandronat in Hochdosis (ACE 10,8mg) reduziert das Risiko für nicht-vertebraleFrakturen gegenüber der niedrigerenDosis signifikant um 38 % (p =0,0375).Für eine ACE von 12 mg, wie sie der Dosierungin der in Österreich verfügbarenQuartalspritze entspricht, wurde sogareine relative Risikoreduktion für nichtvertebraleFrakturen von 43 % gezeigt.Das Ergebnis ist ein klarer Hinweis dafür,dass die Ibandronat-3-Monats-Spritzeeinen ebenso zuverlässigen Schutzvor nicht-vertebralen Frakturen bietet wieandere Bisphosphonate.■1 Bonviva ® 3 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze (Ibandronsäure)2 Chesnut C.H. III et al., J Bone Miner Res 2004; 8:1241-12493 Cranney A. et al., Osteoporosis Int 2009; 20:291-297Entgeltliche Einschaltung Fachkurzinformation siehe Seite 5346 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


FREIES THEMANew HORIZONs bei OsteoporoseNach Daten zur postmenopausalen Osteoporose und Sekundärprävention von Frakturen liegen für die1 x jährliche Infusion von 5 mg Zoledronsäure nun erstmals auch Ergebnisse zur Prävention undBehandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose vor. Redaktion: Mag. Andrea WeissDas klinische Studienprogramm HO-RIZON (Health Outcomes and ReducedIncidence with Zoledronic acid 5mg once yearly) untersucht die Wirksamkeitder 1 x jährlichen Infusion von 5 mgZoledronsäure derzeit weltweit in einerReihe unabhängiger, multinationaler undmultizentrischer Studien. Weltweit nehmenüber 12.000 Patienten an dem Studienprogrammteil.PostmenopausaleOsteoporoseAn der doppelblinden, placebokontrolliertenHORIZON 2301-Studie 1 nahmenmehr als 7.700 Frauen mit postmenopausalerOsteoporose teil. Die Patientinnenwurden in 2 Gruppen randomisiertund bekamen zu Studienbeginn, nach12 und nach 24 Monaten in einer 15Minuten dauernden i. v. Infusion entweder5 mg Zoledronsäure oder Placeboverabreicht. Zusätzlich erhielten alleTeilnehmerinnen eine Basissubstitutionvon Kalzium und Vitamin D. PrimäreEndpunkte waren neue vertebrale Frakturenbzw. neue Hüftfrakturen, der Beobachtungszeitraumbetrug insgesamt 3Jahre.Die Dreijahresinzidenz neuer vertebralerFrakturen betrug unter Zoledronsäure3,3 % vs. 10,9 % unter Placebo, waseine signifikante relative RisikoreduktionVeränderung derKnochenmineraldichte in BMD (%)45352515von 70 % bedeutet. Die Inzidenz vonHüftfrakturen war ebenfalls unter Zoledronsäuresignifikant niedriger (1,4 %vs. 2,5 %), was einer relativen Risikoreduktionvon 41 % entspricht. Ebensowaren die Raten nicht-vertebraler Frakturen,aller klinisch apparenten Frakturensowie der klinisch apparenten Vertebralfrakturenin der Zoledronsäure-Gruppeim Vergleich zu Placebo signifikantniedriger.Sekundärpräventionvon HüftfrakturenA: Behandlungsgruppe B: PräventionsgruppeZoledronatRisedronatIn die HORIZON-2310-Studie 2 wurdenmehr als 2.100 Patienten (24 % davonMänner) eingeschlossen, die bereits eineFragilitätsfraktur der Hüfte oder desSchenkelhalses erlitten hatten. Die ersteZoledronat-Infusion musste innerhalbvon 90 Tagen nach der chirurgischenVersorgung der Fraktur erfolgen. PrimärerEndpunkt war eine neuerliche Fraktur,die Beobachtungszeit betrug imMittel 1,9 Jahre. Auch diese Patientenerhielten eine Kalzium- und Vitamin-D-Basissubstitution.Die Rate an klinisch apparenten Frakturenwar unter Zoledronsäure (8,6 %) imVergleich zu Placebo (13,9 %) um signifikante35 % niedriger. Ebenfalls signifikantwaren die Reduktionen von neuen,klinisch apparenten Vertebralfrakturen500 6 12 0 6 12Zeit (Monate)Zeit (Monate)Abb.: HORIZON-Studienprogramm: Veränderungen der mittleren Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäuleim Vergleich zum Ausgangswertund von neuen nicht-vertebralen Frakturen.Glukokortikoid-induzierteOsteoporoseNeueste Daten aus dem HORIZON-Studienprogramm3 zeigen, dass die 1 x jährlicheInfusion von Zoledronsäure 5 mgder täglichen oralen Verabreichung vonRisedronat 5 mg auch in der Präventionund Therapie bei Patienten mit Gluko -kortikoid-induzierter Osteoporose zumindestgleichwertig ist.In der über 1 Jahr geführten doppelblindenMulticenter-Studie wurden 833 Patientenrandomisiert und einer der beidenBehandlungsgruppen mit Zole -dronsäure bzw. Risedronat zugeteilt. DieZu ordnung zu den Subgruppen „Prävention“bzw. „Behandlung“ erfolgte anhandder Behandlungsdauer mit einem Glukokortikoidzum Zeitpunkt der Aufnahme indie Studie (Behandlungs-Subgruppe > 3Monate Glukokortikoid; Präventions-Subgruppe< 3 Monate Glukokortikoid). PrimärerEndpunkt war die prozentuelle Veränderungder Knochenmineraldichte inder Lendenwirbelsäule im Vergleich zumAusgangswert.Die Auswertung der Ergebnisse zeigte,dass Zoledronsäure 1 x jährlich der täglichenRisedronat-Behandlung weder inder Behandlungs- noch in der Präventionsgruppeunterlegen war, sondern dieKnochenmineraldichte unter Zoledronsäurestärker zunahm (vgl. Abb.). DieAutoren schließen aus den Daten, dasseine einmalige Zoledronsäure-Infusionder täglichen oralen Risedronat-Therapiebei Patienten mit langfristiger Gluko -kortikoidtherapie nicht nur nicht unter -legen, sondern möglicherweise sogareffektiver und besser akzeptiert ist. ■1 Black DM et al., N Engl J Med 2007;356:1809-18222 Lyles KW et al., N Engl J Med 2007;357:1799-18093 Reid DM et al., www.thelancet.com Vol 373 April 11, 2009Entgeltliche Einschaltung Fachkurzinformation siehe Seite 53 NOV-PH/IV09/42721/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE47


FREIES THEMAStrontiumranelatDen Knochenstoffwechsel ins Lot bringenErgebnisse groß angelegter Studien zeigen, dass das duale Wirkprinzip von Strontiumranelat (Protelos ® )in der First-Line-Therapie von Frauen mit postmenopausaler Osteoporose unabhängig vom Alter oder demVorliegen anderer Risikofaktoren das Frakturrisiko signifikant reduziert. Darüber hinaus ist die Substanzauch bei Patientinnen, die bereits über längere Zeit Bisphosphonate eingenommen haben, wirksam.Redaktion: Mag. Harald LeitnerSchätzungen zufolge erkranken inÖsterreich etwa jede dritte Frauund jeder sechste Mann im Laufe ihresLebens an Osteoporose. Bei dieser Erkrankungist das Gleichgewicht des Knochenumbauszu Ungunsten der Knochenformationverschoben. Ziel einer optimalenOsteoporosetherapie ist dasWiederherstellen dieses Gleichgewichtsaus Knochenformation und -resorption.Osteoporosetherapeutika können ent -weder antiresorptiv wirken, wie etwaBisphosphonate oder Raloxifen, oderknochenanabol wie Parathormon. EinzigStrontiumranelat vereint beide Therapieprinzipien.Es vermindert nachweislichdie Differenzierung sowie die Aktivitätder Osteoklasten, wodurchdie übermäßigeKnochenresorp tion ver -ringert wird. Gleichzeitigstimuliert Stron -tiumranelat die Proliferationder Osteo blasten.wodurch die Balancedes Knochenumbaus zu -gunsten des Knochen -aufbaus wieder hergestelltwird.Dadurch wird die Knochenmikroarchitekturpo -Patientinnenmit Hüftfrakturen (%)12 -8 -4 -0 -sitiv beeinflusst: d. h. 3-D-Analysen trans -iliakaler Knochenbiopsien zeigen nach 3Jahren Strontiumranelat eine signifikanteRR = –43 %Abb.: Risikoreduktion von Hüftfrakturen über 5 Jahre (Patientinnenüber 74 Jahre; Wirbelsäulen- und Schenkelhals-BMD < –2,4)*Nach 5 Jahren TherapiePlaceboStrontiumranelat* p = 0,036n = 1.128Verbesserung der Kortika lis-Dicke (+18 %,p = 0,008) und der Trabekelzahl (+14 %,p = 0,05). 1INTERVIEWHöchster Evidenzgradfür StrontiumranelatOA Dr. Christian MuschitzII. Medizinische Abteilung,Krankenhaus der BarmherzigenSchwestern WienSPECTRUM OSTEOPOROSE: Was unterscheidetStrontiumranelat von anderenOsteoporose-Therapeutika?OA Dr. Christian Muschitz: Das Inte -ressante an dieser Therapieform ist,dass mit einer einzigen Wirksubstanzeinerseits die knochenabbauendenOsteoklasten gehemmt werden, währendandererseits die Osteoblasten, dieden Knochen aufbauen, aktiviert werden.Bisher bestand nur die Möglichkeit,entweder den Knochenaufbau zufördern oder die Knochenresorption zuhemmen. Der Aufbau von neuem Knochenunter Strontiumranelat konnteauch durch Biopsiedaten untermauertwerden.Welche klinische Evidenz besteht fürden Einsatz von Strontiumranelat in derFirst-Line-Therapie?Für die First-Line-Therapie habe wir übe -rall Evidenzgrad 1a. Das bedeutet, dassdie Wirkung für Patienten mit Osteoporose,die noch keine Fraktur haben, aberauch bei vorangegangenen Frakturennachgewiesen ist. Mittlerweile liegen fürStrontiumranelat auch die Langzeitdatenfür bis zu 8 Jahre vor, die die Reduktiondes Frakturrisikos bestätigen. Wir wissenauch, dass die Substanz sowohl bei jüngerenPatientinnen als auch bei Frauenmittleren Alters und unabhängig vomSchweregrad der Osteoporose wirksamist. Auch Patientinnen in einem hohenLebensalter profitieren von einer Behandlungmit Strontiumranelat.Wirkt Strontiumranelat auch bei Patientinnen,die bereits längere Zeit mitBisphosphonaten behandelt wurden?Ja, durchaus. Im direkten Vergleich miteinem oralen Bisphosphonat konntenachgewiesen werden, dass Strontiumranelateffektiver ist. Strontiumranelat zeigtehinsichtlich des Knochenvolumens undbei der Kortikalis-Dicke signifikante Vorteilegegenüber dem oralen Bisphosphonat.Auch wenn die Patientin bereits miteinem Bisphosphonat behandelt wordenist, ist ein signifikanter Anstieg des Knochenvolumenszu erzielen.■Entgeltliche Einschaltung Fachkurzinformation siehe Seite 5348 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


Effektive FrakturrisikoreduktionKlinisch spiegelt sich der duale Wirkmechanismusvon Strontiumranelat in einerlangfristigen Senkung des Frakturrisikoswider. In Studien verringerte die Therapiemit Protelos ® sowohl das Risiko fürvertebrale als auch für periphere Frakturen,einschließlich der Hüftfrakturen (Patientinnen> 74 a; T-Score < –3) Langzeitdatender TROPOS-Studie (Treat mentOf Peripheral Osteoporosis) über bis zu5 Jahre 3, 4 zeigen die Wirksamkeit vonStrontiumranelat hinsichtlich der Risikoreduktionvon Hüftfrakturen bei Hochrisikopatientinnen(> 74 a; WirbelsäulenundSchenkelhals BMD < –2,4). In diesemPatientenkollektiv (n = 1.128;durchschnittlicher T-Score Schenkelhals–3,0) ergab die Behandlung eine43%ige Reduktion des Hüftfraktur-Risikos(p = 0,036; Abb.).In Subgruppenanalysen der SOTI 2 - undder TROPOS-Studie konnte darüber hi -naus gezeigt werden, dass die Reduktiondes Frakturrisikos unabhängig vomAlter oder vom Vorliegen von Risikofaktoren,wie positive Familienanamnese,nied riger Ausgangswert der Knochendichteoder Rauchverhalten, ist.Dass Strontiumranelat auch bei Patientinnen,die lange Zeit Bisphosphonateeingenommen hatten, effektiv ist, konnteeine rezente Studie zeigen. Die 1-jährigeStrontiumranelat-Therapie führte beidiesen Frauen zu einer Verbesserung derKnochenmikroarchitektur sowie zu einerErhöhung des Knochenvolumens um30 % (p < 0,05) 5 . ■Referenzen:1 Arlot M. et al., J Bone Miner Res 2008; 23(2):215-2222 Meunier et al., N Engl J Med 2004; 35:459-4683 Reginster J. Y. et al., J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2816-28224 Reginster J. Y. et al., Arthritis & Rheumatism 2008; 58:1687-16955 Busse B. et al., ASBMR 2007, Abstract W477- Kanis J. S., Burlet N., Cooper C. et al., Osteoporos Int 2008; 19:399-428INTERVIEW„Die Guten unterstützen,die Bösen einbremsen“ao. Univ.-Prof. Dr. Harald DobnigKlinische Abteilung fürEndokrinologie und Nuklearmedizin,Universitätsklinik GrazSPECTRUM OSTEOPOROSE: WelcheRationale steht hinter dem Einsatz vonStrontiumranelat bei postmenopausalerOsteoporose?Univ.-Prof. Dr. Harald Dobnig: Das Mottokönnte lauten: „die Guten unterstützen,die Bösen einbremsen“. In der Identifizierungdes Wirkmechanismus vonStrontiumranelat gibt es immer nochneue, faszinierende Erkenntnisse. ImWesentlichen geht es aber einerseits umeine günstige Verschiebung derRANKL/OPG-Ratio im Knochen, die inhibierendauf die Osteoklastogenesewirkt und andererseits um den so genannten„Calcium-sensing Receptor“,den Strontium als zweiwertiges Kationaktiviert und damit die Teilungsraten vonPräosteoblasten und in weiterer Folgeauch die Osteoblastendifferenzierung positivbeeinflusst. Da Strontiumranelataber darüber hinaus auch Osteoblastenstimulieren kann, denen der Kalziumrezeptorgenetisch fehlt, weist dies auf einenzweiten die anabole Wirkkomponenteunterstützenden Mechanismus hin.Und ich habe das Gefühl, das wird nochimmer nicht das Ende der ganzen Geschichtesein …Welchen Einfluss haben Osteoporose-Risikofaktoren wie Alter, positive Familienanamneseoder das Rauchverhaltenauf die Therapieergebnisse unter Strontiumranelat?Alter an sich hat die Wirkung von Strontiumranelatbei den bisherigen Untersuchungennicht beeinflusst, und auch dieanderen Risikofaktoren, die knochendichteunabhängigdas Frakturrisiko steigenlassen, haben der Wirkung vonStrontiumranelat keinen Abbruch getan.Wie würden Sie Strontiumranelat klinischpositionieren?Ich war schon immer der Auffassung,dass die Stärke von Strontiumranelat geradebeim Einsatz in der Osteoporosetherapiedes älteren Patienten liegt. Bereitsdie Altersstruktur der Studienpopulationreflektiert sehr gut (ca. 95 % allerStudienpatienten zwischen 66 und 86Jahren), in welchem Patientensegmentdie Ergebnisse erzielt wurden. Die Verträglichkeitist sehr gut, die Nierenfunktionist wohl weniger kritisch zu sehenals bei den Bisphosphonaten, und amwichtigsten, Frakturen lassen sich übereinen überblickbaren Zeitraum von 3 Ja -hren doch etwa um ein Drittel absenken.Interessant sind auch die Daten über5 Jahre, die zeigen, dass bei älterenPatientinnen mit einem höheren Grundrisikofür Frakturen, Hüftfrakturen sichimmerhin um 43 % senken lassen. Dassind Wirksamkeitszahlen, wie man sienach 3-jähriger Therapie mit einem oralenoder intravenösen Bisphosphonatfindet.Eine potenziell neue Indikation wurdekürzlich aufgebracht, ist jedoch nochnicht voll publiziert: Eine kleine Studieeiner deutschen Arbeitsgruppe zeigte,dass eine 1-jährige Strontiumranelat -Therapie nach einer durchschnittlich fast3-jährigen Bisphosphonat-Therapie inder Knochenhistologie mit einer Aktivierungder Knochenneubildung sowie Erhöhungdes Trabekelvolumens einherging.Obwohl hier eine Kontrollgruppefehlte, sind dies sehr interessante Daten,zumal wir nicht wirklich wissen, ob ein10. Bisphosphonat-Therapiejahr beispielsweisebei einem hochgradig frakturgefährdetenPatienten gleich sinnvollist wie das erste Jahr oder ob hier vielleichtnicht doch eine Änderung der Therapiestrategieüberlegenswert ist. ■1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE49


FREIES THEMAParathormon-Fragment Teriparatid (Forsteo ® )Osteoanabole Therapie beifortgeschrittener OsteoporoseDie biologischen Effekte von Parathormon (PTH) hängen von der zeitlichen Dimension der PTH-Ein -wirkung an den PTH-sensitiven Zielzellen ab. Während bei konstanter PTH-Erhöhung vorwiegendosteokatabole Wirkungen induziert werden, entfaltet PTH bei intermittierender (pulsatiler) Gabeseine osteoanabolen Effekte.Forsteo ® – osteoanabole PTH-Mechanismengegen Osteoporose: Unterpulsatiler Verabreichung von PTHkommt es zur Bildung neuer Matrix, sowohlin Resorptionslakunen als auch anKnochenoberflächen, die zuvor keinenResorptionsprozess durchlaufen haben.Die langjährigen Forschungsbemühungen,die knochenanabolen Effekte desPTH pharmakologisch zu nutzen, fandenmit der Entwicklung moderner Osteo -anabolika wie Teriparatid (Forsteo ® ) ihrenAbschluss.Für Forsteo ® , das rekombinante Parathormon-FragmentPTH 1–34 des endogenenPTH, wurde eine signifikante Reduktiondes Risikos für extravertebraleund vertebrale Frakturen dokumentiert. 1, 2Forsteo ® erhöht die Knochendichte beipostmenopausalen Frauen mit Osteo -porose unabhängig von der Art und Dauerder antiresorptiven Vorbehandlung. 3Anhaltend frakturwirksam auch nachTherapieabschluss: Einen anhaltendenEffekt nach Ende der osteoanabolenTherapie zeigte eine Studie, in der sichwährend der fast 50-monatigen Nachbeobachtungsdauereine signifikant erniedrigteInzidenz nicht-vertebraler Fragilitätsfrakturender zuvor mit Forsteo ®behandelten Patientinnen fand. 4 RezenteStudien zeigen außerdem, dass auchMänner mit Osteoporose in hohem Maßevon einer Behandlung mit Forsteo ®profitieren. 5Trouble-Shooter bei Glukokortikoid-induzierterOsteoporose (GIOP): In einerDoppelblindstudie wurde der Effekt vonForsteo ® 20 g und von Alendronat 10mg bei Männern und Frauen mit GIOPuntersucht. 6 Gemessenwurde die Knochendichteam Lendenwirbelnach 18 Monaten beiPatientInnen, die mindestens3 Monate miteinem Glukokortiko idbehandelt wurden.Nach 18 Monaten hattedie Knochendichteam Lendenwirbel unterTeriparatid signifikantstärker zugenommenZunahme der Knochendichte (%)8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -0 -als unter Alendronat (7,2 % vs. 3,4 %,p < 0,001) (Abb. 1).LendenwirbelAbb. 1: Glukokortikoid-induzierte Osteoporose: Signifikanthöhere Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbel und Hüfte unterForsteo ® als unter Alendronat 6Indikation und Erstattung: Forsteo ® istin Österreich für die Behandlung derOsteoporose bei postmenopausalen Frauenund bei Männern mit hohem Frakturrisikozugelassen. Bei postmenopausalenFrauen wurde eine signifikante Reduktionder Inzidenz vertebraler und extravertebralerFrakturen, nicht aber von Hüftfrakturen,nachgewiesen. Forsteo ® istauch für die Behandlung der mit einer sys -temischen Langzeit-Glukokortikoidtherapieassoziierten Osteoporose bei Frauenund Männern mit hohem Frakturrisikozugelassen. Eine Kostenübernahme istfür eine Therapiedauer von 18 Monatenin der Indikation der progredienten Osteoporosemöglich, sofern trotz adäquat geführter,mehr als 2 Jahre andauernderantiresorptiver Therapie neue Wirbelkörperfrakturenauftreten.■Literatur:1 Neer R.M. et al., N Engl J Med 20012 Greenspan S.L. et al., Ann Intern Med 20073 Boonen S. et al., J Clin Endocrinol Metab 20084 Prince R. et al., J Bone Miner Res 20055 Orwoll E.S. et al., J Bone Miner Res 20036 Saag K.G. et al., N Engl J Med 2007Forsteo ® -Service-Programmp < 0,001 Forsteo (n = 214)Alendronat (n = 214)7,2Optimierte PatientInnen-BetreuungUm den individuellen Informationsbedürfnissen der PatientInnen gerecht zu werden, wurde von EliLilly ein professionelles Service-Programm für die Therapie mit Forsteo ® entwickelt. PatientInnenmit Forsteo ® werden vom diplomierten Pflegepersonal in der Handhabung des Forsteo ® -Pens geschult,erhalten ein umfassendes Informationspaket und eine Kühltasche für den Transport des Pens.Auf Wunsch erfolgen regelmäßige telefonische Kontaktaufnahmen, im Rahmen derer krankheitsrelevanteFragen beantwortet und weitere Aspekte (Therapietreue, nicht-pharmakologische Maßnahmen,Selbsthilfegruppen etc.) erläutert werden. Gemeinsam mit PatientInnen wurde nun auch einneuer Pen entwickelt. Gut sichtbare Farbmarkierungen zur Injektionskontrolle und ein geringererKraftaufwand gewährleisten eine noch einfachere Handhabung, auch bei PatientInnen mit physischenEinschränkungen.3,4p < 0,001Entgeltliche Einschaltung mit freundlicher Unterstützung der Eli Lilly Ges.m.b.H. Austria3,8Hüfte2,4Fachkurzinformation siehe Seite 5350 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


WEITERBILDUNGStandardisierte Weiterbildung zu SpezialistInnen für Knochenerkrankungen„Osteologe DVO“ nun auch in ÖsterreichAb 2009 ist auch in Österreich die Möglichkeit der Zertifizierung zum „Osteologen DVO“ gegeben – einvom Dachverband Osteologie der deutschsprachigen wissenschaftlichen Gesellschaften (DVO) inDeutschland bereits eingeführter Qualifikationsnachweis für schwerpunktmäßige osteologischeErfahrung und Ausbildung.Die Etablierung dieser Zusatzqualifikationdurch die ÖsterreichischeGesellschaft zur Erforschung desKnochens und Mineralstoffwechsels(ÖGEKM) in Zusammenarbeit mit demDVO entspricht den definierten ZielsetzungenÖGKM in der osteologischenWeiterbildung.Voraussetzungen füreine ZertifizierungAusbildung: Facharzt für Orthopädie,Unfallchirurgie, Innere Medizin mitSchwerpunkt Endokrinologie oder Rheumatologie;je nach Schwerpunkt auchweitere klinische Fachärzte (Radiologie,Geriatrie, Nuklearmedizin, Gynäkologieetc.)Erfahrung/theoretische und praktischeTätigkeit:• entweder 3-jährige osteologischeTätigkeit in einer Einrichtung, die in einemangemessenen Umfang osteologischePatienten betreut, oder 8-wöchigeHospitation an einem osteologischenZentrum• 40 dokumentierte, jeweils 3-jährigeVerläufe osteologischer Problemstellungen(davon mindestens 10 Fälle ohneOsteoporose)• Befundung von 100 Röntgenbildernund von 100 Laboruntersuchungen• Nachweis von 400 selbstständig veranlasstenund ausgewerteten Osteodensitometrien• zusätzlich Nachweis von 50 am Gerätpersönlich durchgeführten MessungenWeiterbildung: 160 Stunden an Kursen,davon mindestens 80 Stunden an Kur- uINTERVIEWOsteologie aus ihremSchattendasein lösenSPECTRUM OSTEOPOPROSE: Sie sindder erste österreichische zertifizierte„Osteologe DVO“ und DVO-Delegierterder ÖGEKM, was waren die Beweggründezur Etablierung einer Zertifizierung?Prim. Univ.-Prof. Dr. Heinrich Resch: Knochen-und Skeletterkrankungen werdenimmer häufiger. Allein an Osteoporose,der wohl bekanntesten osteologischenErkrankung, leiden weltweit etwa 200Millionen Menschen – Tendenz steigend.Es handelt sich somit um die dritthäufigsteKrankheit nach Herz-Kreislauf-Erkrankungenund Krebs.Dennoch führt die Osteologie nach wievor ein Schattendasein zwischen verschiedenenanderen Fachdisziplinen,auf die auch die wissenschaftliche undpraktische Auseinandersetzung mit os -teologischen Erkrankungen aufgesplittertist. Sowohl für Patienten als auchfür zuweisende Ärzte kann es dadurchmitunter unklar sein, welcher Arzt dienötigen osteologischen Kompetenzenaufweist und an wen man sich am bes -ten wenden sollte. Ziel ist es daher,auch in Österreich einheitliche undgleichwertige Qualitäts- und Ausbildungsstandardseinzuführen. Mit Hilfedes Zertifikats „Osteologe DVO“ erhaltenosteologische Experten zusätzlichdie Möglichkeit, ihre Qualifikationennachzuweisen und somit als solche erkennbarzu sein.Prim. Univ.-Prof. Dr. Heinrich ReschVorstand der II. MedizinischenAbteilung mit Rheumatologie,Osteologie und Gastroenterologie,Krankenhaus der BarmherzigenSchwestern Wien,Akademisches Lehrkrankenhausder Universität WienGibt es schon ein Zwischenresümeeaus Deutschland?Bereits 2002 startete in Deutschland dieerste Ausbildungsstaffel zum OsteologenDVO, bislang haben sich 1.700 ÄrztInnenin Deutschland bereits zu OsteologInnenDVO qualifiziert. Durch die Einführungder Zertifizierung konnte u. a.die Therapieeffizienz verbessert werden.Die Schaffung dieses Qualifikationsnachweiseshat zu einer verbesserten Awarenessauch unter „Nicht-OsteologInnen“geführt.Welche Perspektive gibt esfür die Zukunft?Es wäre seit langem an der Zeit, dass sichdie Osteologie aus ihrem Schattendaseinlöst und sich als eigenständiges Fach positioniert.Nur so können osteologischeErkrankungen rechtzeitig behandelt undschwere Folgen verhindert werden.Gleichwertige und hohe Standards inPrävention, Diagnostik und Behandlungzu schaffen ist hierzu von größter Bedeutung.Denn die Behandlung osteologischerErkrankungen darf nicht nach unterschiedlichenKriterien ablaufen. Zielmuss die optimale Versorgung für alleosteologischen Patienten sein.Im europaweiten Vergleich ist die Behandlungvon osteologischen Erkrankungenin Österreich zwar gut – dennochsind wir noch lange nicht am Ziel. ■1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE51


WEITERBILDUNGZertifizierungs-Kurse – die TermineZertifizierungskurs IAls Zertifizierungskurs I wird der IOF-Osteoporose-Fortbildungslehrgang mit Osteodensitometrie-Zertifikat2008 anerkannt, der am 14. und 15. November2008 im Hotel Novapark, Graz, stattgefunden hat. Bittewenden Sie sich an das Sekretariat der ÖGEKM.Zertifizierungskurs IIZeit: Freitag, 19. Juni 2009, 14–21 Uhr, undSamstag, 20. Juni 2009, 9–15 UhrOrt: Gartenhotel Altmannsdorf Wien, Europasaal,Hoffingergasse 33/Ecke Oswaldgasse, 1120 WienAnmeldung und Rückfragen:Fischill PRKochgasse 4, 1080 Wiensen des DVO mit Prüfung. Dazu zählen3 Zertifizierungskurse zu je 20 Stunden(siehe Kasten „Termine“) sowie die Rezertifizierungskurse(die Approbation „OsteologeDVO“ muss alle 5 Jahre durch denBesuch von Fortbildungsveranstaltungenrezertifiziert werden). Die restlichen 80Stunden werden durch Teilnahme an vonZertifizierungskurs IIIZeit: Freitag, 2. Oktober 2009, undSamstag, 3. Oktober 2009Ort: Donauuniversität Krems,3500 Krems, Dr.-Karl-Dorrek-Straße 30Die Absolvierung der Kurse ist in beliebigerReihenfolge möglich.Teilnahmegebühren (inkl. Verpflegung):für Mitglieder der ÖGEKM: 350 Euro,für Nicht-Mitglieder: 380 EuroTel.: 01/408 68 24office@fischill.atwww.fischill.atÄrztekammern anerkannten Veranstaltungenmit osteologischem Schwerpunkt(1 Fortbildungspunkt der Ärztekammerzählt 0,5 DVO-Punkte) erbracht.Übergangsbestimmungen: Um bereitslangjährig erfahrene KollegInnen zu zertifizieren,gibt es außerdem bestimmteÜbergangsbestimmungen (nähere Information:www.knochenundmineralstoffwechsel.at).Entsprechende Unterlagen für eine Zertifizierungkönnen im Sekretariat derÖGEKM eingereicht werden. Für denZertifizierungsprozess (Einreichung allerUnterlagen) wird ein Bearbeitungsbeitragvon € 130 erhoben.■Weitere InformationÖGEKM-Gesellschaftssekretariatc/o Wiener Medizinische Akademie für ärztlicheFortbildung und ForschungA-1090 Wien, Alser Straße 4, 1.Hof, DIONTel. 01/405 13 83-20, Fax: 01/405 13 83-23E-Mail: ausbmr@medacad.orgINTERVIEWHochwertige Weiterbildungnützt Patienten und ÖkonomieUniv.-Prof. Dr. Hans Peter DimaiUniversitätsklinik für InnereMedizin, Klinische Abteilung fürEndokrinologie und Nuklearmedizin,Medizinische Universität GrazSPECTRUM OSTEOPOROSE: Die füreine Zertifizierung gelisteten Voraussetzungenscheinen ein wirksamer undqualtiätsorientierter Filter zur Selektionvon sich ohnehin intensiv mit Osteologiebefassenden KollegInnen zu sein, wodurchprofitieren diese von der zusätzlichenWeiterbildung bzw. Zertifizierungzum Osteologen DVO?Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Dimai: Einerder Hauptvorteile bestünde darin, unserenPatientinnen und Patienten eine Orientierungshilfezu geben, an wen siesich vertrauensvoll wenden können –mit der Sicherheit, dass ihnen auch diebestmögliche, wissenschaftlich fundierteärztliche Hilfe zuteil wird.Wird angesichts der dramatischen Entwicklungbei osteologischen Erkrankungenwie Osteoporose auch mit gesundheitsökonomischenBenefits kalkuliert?Der fachlich korrekte und gleichzeitigauch gesundheitsökonomisch vertretbareEinsatz der derzeit zur Verfügung stehendenund nachweislich wirksamenMedikamente ist zweifelsfrei eine großeHerausforderung. Es ist klar, dass bei derFülle an unterschiedlichen Erkrankungenund zur Verfügung stehenden Medikationenkeine Ärztin und kein Arzt inallen Fachgebieten gleichermaßen gutausgebildet und informiert sein können.Eine schwerpunktmäßige tiefergehendeSpezialisierung unserer Ärzteschaftkommt somit sowohl der Patientenschaftals auch unserem Gesundheitssystemsehr entgegen.Spezialisierung ist im weitesten Sinnja auch ein Signal zur Lenkung derPatientenströme, wie gestaltet sich dieAufgaben-Abgrenzung zu den bisherund auch weiterhin abseits einer Zertifizierungmit osteologischen Erkrankungenbefassten KollegInnen? Sind hierauch Friktionen standespolitischer Naturdenkbar?In meiner Funktion als einer von 4 Hochschulreferentender ÖÄK sind mir standespolitischeInteressen naturgemäß eingroßes Anliegen. Ich sehe aber in derEtablierung eines Osteologen/einer Os -teologin DVO kein wirkliches Konfliktpotenzialzertifizierter vs. unzertifizierterosteologisch Interessierter. Die Wahl einesArztes/einer Ärztin des Vertrauenswird auch weiterhin eine sehr subjektiveEntscheidung unserer Patientinnenund Patienten bleiben. Die Frage, welcheich mir hier viel eher stellen würde,ist, aufgrund welcher Überlegungenosteologisch interessierte KollegInnenauf eine derartig hochwertige und einzigartigeWeiterbildungsoption verzichtensollten.■52 SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/09


FKIAclasta 5 mg Infusionslösung.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Eine Flasche mit 100 ml Lösung enthält 5 mgZoledronsäure (wasserfrei), entsprechend 5,330 mg Zoledronsäuremonohydrat. Ein ml der Lösung enthält0,05 mg Zoledronsäure (wasserfrei), entsprechend 0,0533 mg Zoledronsäuremonohydrat. SonstigeBestandteile: Mannitol, Natriumcitrat, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlungder Osteoporose •bei postmenopausalen Frauen, • bei Männern mit einem erhöhten Risiko für Frakturen,einschließlich bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur. Behandlungvon Morbus Paget des Knochens. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einender sonstigen Bestandteile oder andere Bisphosphonate. Aclasta ist kontraindiziert bei Patienten mitHypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4). Aclasta ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.6). INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road,Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Königreich. Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonat,ATC-Code: M05 BA 08. VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT: Rp, apothekenpflichtig.Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungmit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte der veröffentlichtenFachinformation.Bonviva ® 3 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Fertigspritze mit 3 ml Lösung enthält 3 mg Ibandronsäure(entsprechend 3,375 mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O). Anwendungsgebiete: Therapieder Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe veröffentlichte FachinformationAbschnitt "Pharmakodynamische Eigenschaften"). Eine Reduktion des Risikos vertebralerFrakturen wurde gezeigt, eine Wirksamkeit hinsichtlich Oberschenkelhalsfrakturen ist nicht ermittelt worden.Gegenanzeigen: - Hypokalzämie (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt "Besondere Warnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). - Überempfindlichkeit gegen Ibandronsäure odereinen der sonstigen Bestandteile. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumchlorid, Eisessig, Natriumacetat3 H2O, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way,Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe:Bisphosphonate, ATC-Code: M05B A06. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationenzu Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zuentnehmen.CAL-D-VITA ® - Kautabletten.Pharmakotherapeutische Gruppe: Mineralstoffe. ATC-Code: A12AX. Qualtitative und quantitative Zusammensetzung:Eine Kautablette enthält Kalzium 600 mg als Calciumcarbonat 1500 mg, Colecalciferol (VitaminD3) 400 I.E. (äquivalent zu 10 Mikrogramm). Sonstige Bestandteile: Aspartam (E 951) 6 mg, Saccharose3 mg. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Liste der sonstigen Bestandteile.Anwendungsgebiete: • Korrektur von kombinierten Vitamin D- und Kalziummangelzuständen beiälteren Patienten. • Vitamin D- und Kalzium-Supplementierung als Zusatz zu einer spezifischenOsteoporosebehandlungbei Patienten, bei denen ein kombinierter Vitamin D- und Kalziummangel diagnostiziertwurde oder ein hohes Risiko für solche Mangelzustände besteht. Gegenanzeigen: • Hyperkalzämie,schwere Hyperkalzurie, • Nierensteine, • Langzeitimmobilisation in Kombination mit Hyperkalzurieund/oder Hyperkalzämie, • Hypervitaminose D, • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einender sonstigen Bestandteile. Liste der sonstigen Bestandteile: Mannitol, Povidon, Talkum, Magnesiumstearat,Aspartam (E 951), Wasserfreie Citronensäure, Aromastoff (Orangenaroma), ·-Tocopherol, Nahrungsfette,Fischgelatine, Maisstärke, Saccharose, Inhaber der Zulassung: Bayer Austria Ges.m.b.H,Herbststraße 6-10, 1160 Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig.Weitere Angaben zu Wechselwirkungen, Nebenwirkungen und zu den besonderen Warnhinweisen sindden veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Weitere Informationen erhältlich bei: Bayer AustriaGes.m.b.H, Herbststraße 6 - 10, 1160 Wien, Österreich, Tel. +43 (01) 71146-0. Stand der Information:Oktober 2007.EVISTA 60 mg Filmtabletten.Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid. Das entspricht 56 mg Raloxifen-Base.Sonstiger Bestandteil:Lactose (149,40 mg). Anwendungsgebiete: EVISTA ist angezeigt zur Behandlungund Prävention der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen. Es wurde eine signifikante Verminderungin der Inzidenz von vertebralen Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen. Wennbei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen EVISTA und anderen Therapiemöglichkeiten,einschließlich einer Östrogenbehandlung, getroffen werden soll, sind im individuellen Fall klimakterischeSymptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken undNutzen zu berücksichtigen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Raloxifen oder einen der sonstigenBestandteile. Darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Bestehende oder inder Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose,Lungenembolie und Retina-Venenthrombose. Eingeschränkte Leberfunktion einschließlich Cholestase.Schwere Nierenschädigung. Ungeklärte Uterusblutungen. EVISTA soll bei Patientinnen mit klinischenZeichen oder Symptomen eines Endometriumkarzinoms nicht eingesetzt werden, da die sichereAnwendung in dieser Patientinnengruppe bislang nicht ausreichend untersucht wurde. Hilfsstoffe: Tablettenkern:Povidon, Polysorbat 80, Lactose, Lactose-Monohydrat, Crospovidon, Magnesiumstearat. Tablettenfilm:Titandioxid (E171), Polysorbat 80, Hypromellose, Macrogol 400, Carnaubawachs. Tinte:Schellack, Propylenglycol, Indigocarmin (E132). Wirkstoffgruppe: Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator(SERM). ATC-Code: G03X C01. Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers: DAIICHI SAN-KYO EUROPE GmbH, Zielstattstraße 48, 81379 München, Deutschland. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:Rezept- und apothekenpflichtig. Vertrieb in Österreich:DAIICHI SANKYO AUSTRIA GmbH Effingergasse21 1160 Wien. Telefon: (01) 485 86 42-0, Fax DW: 345. Die Informationen zu den AbschnittenDosierung, Warnhinweise, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichtenFachinformation zu entnehmen.FORSTEO 20 Mikrogramm/80 Mikroliter, Injektionslösung in einem vorgefüllten Injektor.2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Dosis enthält 20 Mikrogramm Teriparatid.Ein vorgefüllter Injektor mit 2,4 ml Injektionslösung enthält 600 Mikrogramm Teriparatid (entsprechend250 Mikrogramm pro ml). Teriparatid rhPTH (1-34), hergestellt in E. coli mittels rekombinanterDNA-Technologie, ist identisch mit der Sequenz der 34 N-terminalen Aminosäuren des endogenen humanenParathormons. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 4.1Anwendungsgebiete: Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern miteinem hohen Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikanteReduktion der Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen.Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoidtherapie assoziierten Osteoporosebei Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). 4.3 Gegenanzeigen:Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft undStillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Vorbestehende Hypercalcämie. Schwere Niereninsuffizienz.Metabolische Knochenkrankheiten (z.B. Hyperparathyreoidismus und Paget-Krankheit) mit Ausnahmeder primären Osteoporose. Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Vorausgegangene Strahlentherapiemit externer Strahlenquelle oder implantierter Strahlenquelle, bei der das Skelett im Strahlenfeldlag. Patienten mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen dürfen nicht mit Teriparatidbehandelt werden. Pharmakotherapeutische Gruppe: Parathormon und –Analoga, ATC-Code:H05 AA03. 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile: Eisessig, wasserfreies Natriumacetat, Mannitol, Metacresol,Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid-Lösungkönnen zur pH-Einstellung verwendet werden. 7. INHABER DER ZULASSUNG: Eli LillyNederland B.V., Grootslag 1-5, NL 3991 RA Houten, Niederlande. NR, apothekenpflichtig. Weitere Informationenentnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Kurzfachinformation:Mai 2008.1. Jiang et al., J Bone Miner Res 2003;18:1932-1941. 2. Neer et al., N Engl J Med 2001;344:1434-41Fosamax einmal wöchentlich 70 mg – Tabletten.Qualitative und quantitativeZusammensetzung: Jede Tablette enthält 91,37 mg Natrium-Alendronat-Trihydratentsprechend 70 mg Alendronsäure. Liste der sonstigen Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose,wasserfreie Lactose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Therapie derpostmenopausalen Osteoporose. FOSAMAX reduziert das Risiko von Wirbel- und Hüftfrakturen. Gegenanzeigen:Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, die eine Entleerung der Speiseröhre verzögern,wie Striktur oder Achalasie. Unvermögen, 30 Minuten lang zu stehen oder aufrecht zu sitzen.Überempfindlichkeit gegen Alendronat oder einen der sonstigen Bestandteile. Hypokalzämie. Inhaber derZulassung: Merck Sharp & Dohme GesmbH, Donau-City-Straße 6, 1220 Wien. Tel.: (01) 26 044-0. E-Mail: msd-medizin@merck.com. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate, zur Behandlung von Knochenerkrankungen; ATC-Code: M05B A04. Weitere Angaben zu Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen,Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.Maxi-Kalz Vit. D3 500 mg/400 I.E.-Kautabletten.Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 1 Kautablette zu 2500 mgenthält: 1250 mg Calciumcarbonat (entspr. 500 mg Calcium), Colecalciferol 400 I.E. (entspr. 10 ÌgVitamin D3). Als Hilfsstoffe · – Tocopherol, partiell hydriertes Sojaöl , hydrolysierte Gelatine, Saccharose,Maisstärke, Mannitol, DL-Äpfelsäure, Povidon, Avicel CL (bestehend aus: Mikrokristalline Cellulose,Carmellose-Natrium), wasserfreie Citronensäure, Mg-Stearat, Aspartam, Aroma Aprikose (bestehendaus: Sorbitol, Mannitol, D-Glucono-1,5-Lacton, Hochdisperses Siliciumdioxid, Maltodextrin,Arabisches Gummi, Natürlich/Naturidentes Flüssigaroma Aprikose, Natürlich/Naturidentes PulveraromaAprikose). Anwendungsgebiete: Vorbeugung und Behandlung von Vitamin D- und Calcium-Mangelzuständenbei älteren Menschen. Ergänzende Vitamin D- und Calcium-Behandlung bei Osteoporosepatienten,für die ein Risiko von Vitamin D- und Calcium-Mangelzuständen besteht. Gegenanzeigen:Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile, Hypercalcämie, Hypercalcurie bzw.Krankheitszustände, die Hypercalcämie oder Hypercalciurie zur Folge haben, Calcilithiasis (Nephrocalcinosis),Hypervitaminose D, schwere Nierenfunktionsstörungen. Pharmakotherapeutische Gruppe:Mineralpräparate, ATC-Code: A12AX. Name oder Firma und Anschrift de pharmazeutischen Unternehmens:Meda Pharma GmbH, Liesinger Flur-Gasse 2c, 1230 Wien. Verschreibungspflicht / Apothekenpflicht:Rezept- und apothekenpflichtig. Angaben über Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte entnehmenSie bitte der veröffentlichten Fachinformation.Preotact 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Peotact enthält Parathyroidhormon (human), das unterVerwendung eines mit rekombinanter DNA-Technologie modifizierten Escherichia-coli-Stammeshergestellt wurde. Das Arzneimittel wird in einer Doppelkammer-Patrone geliefert. Die erste Kammerenthält 1,61 mg Parathormon. Jede 71,4-Mikroliter-Dosis enthält 100 Mikrogramm Parathyroidhormon.Jede Patrone enthält 14 Dosen. Die zweite Kammer enthält ein steriles Lösungsmittel zur Rekonstitution.Anwendungsgebiete: Behandlung der Osteoporose von Hochrisiko-Patientinnen in der Postmenopause,die ein hohes Frakturrisiko aufweisen. Eine signifikante Abnahme der Inzidenz an Wirbelfrakturen,nicht jedoch an Hüftfrakturen, ist nachgewiesen. Gegenanzeigen: Preotact ist kontraindiziertbei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Parathyroidhormon oder einen der der sonstigen Bestandteile,mit anamnestischer Strahlentherapie des Skeletts, mit vorbestehender Hyperkalzämie und anderenStörungen des Phosphat Calcium-Metabolismus, mit metabolischen Knochenkrankheiten ausgenommenprimäre Osteoporose (einschließlich Hyperparathyreoidismus und Morbus Paget), mit unklarerErhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase, mit hochgradig eingeschränkterNierenfunktion, mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion. Pharmakotherapeutische Gruppe: Parathyroidhormon,ATC-Code: H05 AA03. Sonstige Bestandteile: Pulver: Mannitol, Citronensäure-Monohydrat,Natriumchlorid, Salzsäure verdünnt (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid 1N (zur pH-Einstellung)Lösungsmittel: Metakresol, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: NycomedDanmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde, Dänemark. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:Rezept- und apothekenpflichtig. Informationen zu Besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen,Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichtenFachinformation zu entnehmen.PROTELOS 2 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Jeder Beutel enthält 2 g Ranelicsäure,Distrontiumsalz. Sonstiger Bestandteil: enthält ebenfalls 20 mg Aspartam (E951). Hilfsstoffe:Aspartam (E951), Maltodextrin, Mannitol (Ph.Eur.) (E 421). Anwendungsgebiete: Behandlung derpostmenopausalen Osteoporose zur Reduktion des Risikos von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen (sieheAbschnitt Pharmakodynamische Eigenschaften). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoffoder einen der sonstigen Bestandteile. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:LES LABORATOIRES SERVIER, 22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Frankreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Informationen zu Warnhinweisenund Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln undNebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.1/09 SPECTRUM OSTEOPOROSE53


Fachkurzinformation siehe Seite 53

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