Hämostase - Blutgerinnung

Hämostase - BlutgerinnungDr. Gerhard Mehrke 20121

Überblick zur BlutgerinnungSchritte• Primäre Hämostase (vorläufige Blutstillung)• Sekundäre Hämostase (endgültige Blutstillung, Blutgerinnung)Dauer• Sekunden bis wenige Minuten (1-3 min)• mehrere Minuten (6-9 min)Prozesse• Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation• FibrinbildungErgebnisse• Weißer Thrombus• Roter ThrombusDr. Gerhard Mehrke 20122

Primäre Hämostase – thrombozytäre KomponenteThrombozyt in Ruhemit GranulaADP, Serotonin,Fibrinogen,ThrombospondinThrombin(plasmatische Gerinnung)AdhäsionFreisetzungVerformungThromboxan A2ADPFibrinogenEndothelGP Ib RezeptorGP IbGP IIb/IIIavWF(von-Willebrand-Faktor)ThrombozytenadhäsionBei der Adhäsion an die subendothelialen Strukturen formendie Plättchen sich um. Sie werden kugelig und bildenstachelartige Fortsätze. Verformte und aktivierteThrombozyten präsentieren Glykoproteinrezeptoren (GP) undentleeren ihre Granula. Der an subendotheliale Strukturenbindende von-Willebrand-Faktor (vWF) heftet die Plätchen(über Rezeptor GPIb) an die Gefäßwand. vWF wird in denEndothelzellen und in den alpha-Granula der Thrombozytengespeichert. vWF wird sowohl luminal als auch abluminal in diesubendotheliale Matrix von Endothelzellen konstitutiv sowienach Stimulus sezerniert. von Willebrand Syndrom ist diehäufigste kongenitale hämorrhagische Diathese(Blutungsneigung) und eine der häufigsten angeborenenErkrankungen überhaupt (1:100-1:1000).vWFThrombozytenaggregationAn andere Rezeptoren (GPIIb und GPIIIa) bindenFibrinogen, Fibronektin und Thrombospondin, die dieThrombozyten untereinander verknüpfen. Diewichtigsten Stimulatoren der Aggregation sind ADP,Thrombin und Thromboxan A2. ADP aus verletztenZellen verursacht die Aggregation der Thrombozyten.Diese wird durch Kollagen, Thrombin, Serotonin,Thromboxan A2 und PAF verstärkt. Acetylsalycylsäure(Aspirin) hemmt das Enzym Cyclooxygenase und dieSynthese von Thromboxan A2.Modifiziert nach: Physiologie der Menschen, Schmidt/ThewsDr. Gerhard Mehrke 20124

Primäre Hämostase - Blutstillung- initialer Stillstand kleinerer Blutungen nachVerletzung der Gefäßwände durch Vasokonstriktion(vaskuläre Komponente) und der Abdichtung desGefäßdefektes durch Thrombozytenthrombus(thrombozytäre Komponente).Primäre Hämostase:GefäßkontraktionKonstriktion der glatten GefäßmuskulaturEndothelläsionFreisetzung von Serotonin und Thromboxan A2aus ThrombozytenThrombozytenaggregationThrombozytenadhäsionThrombozytenaktivierung Weißer ThrombusDr. Gerhard Mehrke 20125

Thrombozytenaggregation1 Thrombozytenadhäsion überGP Ia/IIa-Rezeptorenan freies Kollagen2 Thrombozytenadhäsion überGP Ib/IX-Rezeptoren undvon-Willebrand-Faktoran KollagenvWF - Vorkommen:subendothelial,in Thrombozyten,im Plasma(an Faktor VIII gebunden)3 ThrombozytenaktivierungFreisetzung vonWirkstoffen aus1α-GranulaDr. Gerhard Mehrke 20126

Sekundäre Hämostase• Plasmatische Gerinnung– eine Abfolge von proteolytischenProzessen, an deren Ende dieUmwandlung von Fibrinogen zu vernetztemFibrin steht– beteiligt sind: ~13 Proteine, Ca 2+ ,Phospholipide– Enzyme werden stufenweise aktiviert(limitierte Proteolyse) Roter ThrombusDr. Gerhard Mehrke 20127

Blutgerinnung-PrimäreHämostase-SekundäreHämostaseIntrinsischesExtrinsischesSystemFibrinolyseDr. Gerhard Mehrke 20128

Grundlegendes Schema der plasmatischen BlutgerinnungintrinsischesSystemextrinsischesSystemAktivierungsphaseKoagulationsphaseProthrombinase complexCa 2+Prothrombin Thrombin (Faktor IIa)Fibrinogen Fibrin (löslich)Faktor XIIIRetraktionsphaseCa 2+Fibrin (fest)Faktor XIIIaModifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002Dr. Gerhard Mehrke 20129

Schema des GerinnungssystemsEndotheldefektVIIaTFXCa 2+PLXaVaII(Prothrombin)IIa (Thrombin)VVaVIIIVIIIaTFVIIaIXPlättchenXIIIXIIIaIIaIIaIXaIXaCa 2+VIIIaXIIXaIIaXIaAktiv. PlättchenVIIIaIXaVaXaIIaXIIXXIIDr. Modifiziert Gerhard Mehrke nach 2012 Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 200210

Hemmung der Blutgerinnung - Physiologisch• Antithrombin III– hemmt IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa– Affinität von AT III zu Faktor IIa durch Heparin steigerbar• Thrombomodulin und Protein C– Rezeptorprotein der Endothelzellen bindet Thrombin– Thrombomodulin-Thrombin-Komplex aktiviert Protein C– Protein C hemmt Faktor V und VIII– Protein C im Komplex mit Protein S Wirkungsverstärkung• Weitere– α2-Makroglobulin, α1-Antitrypsin, C1-InaktivatorDr. Gerhard Mehrke 201211

Hemmung der Blutgerinnung - TherapeutischBindung von Calcium (in vitro)- Na-Citrat- Na-Oxalat, K-Oxalat, Ammonium-Oxalat- EDTAHeparin (in vitro + in vivo)- bindet und aktiviert Antithrombin- Antidot: Protaminsulfat inaktiviert Heparin- nur parenteral applizierbar, wirkt nur 4-6 Std. in vivoCumarinderivate (in vivo)-Vitamin K-Antagonisten, oral applizierbar- Wirkung: 2 (Warfarin) -7 (Marcumar) Tage- bevorzugt für Dauertherapie von Erkrankungen mitThromboseneigung- therapeutische TPZ Werte: 15-35%ASS (in vivo)-PlättcheninaktivatorDr. Gerhard Mehrke 201212

Die GerinnungsstörungenPrimäre Hämostasestörungen(z.B. Thrombozytopathien, vWFSyndrom): Petechien –flohstichartige HautblutungenSekundäre Hämostasestörungen(z.B. Hämophilie A oder B):HämatomeHämophilieLeitsymptome:großflächig BlutungenEinblutungen in Muskeln und GelenkenHämophilie A (85 % der Fälle)Mangel und Fehlen von Faktor VIIIHämophilie BInaktivität oder Ausfall von Faktor IXPetechienErbgang: X-chromosomal rezessivMänner erkranken (Bluter), Frauen erkranken nicht(Konduktorinnen)Dr. Gerhard Mehrke 201213

ThrombolyseKallikrein Plasminogen PlasminGewebsplasminogenaktivator (tPA)Plasmin ist das Enzym, das Fibrinspaltet.Auflösung des ThrombusTherapeutische Nutzung beiThrombosen:Streptokinase ausStreptokokkenrekombinanter tPADr. Gerhard Mehrke 201214

Zusammenfassung• Blutstillung und Blutgerinnung– Erste Blutstillung: primäre Hämostase – Plättchenaggregation -Vasokonstriktion• Weißer Thrombus– Blutgerinnung: sekundäre Hämostase– Gerinnungskaskade: Gerinnungsfaktoren + Calcium: Amplifikation (Verstärkung)• Endogenes (im Gefäß) oder exogenes System (Start im Gewebe)– Aktivierung von Thrombin und Vernetzung von Fibrin• Roter Thrombus• Erkrankungen: Hämophilie A• Thrombolyse• Mangel und Fehlen von Faktor VIII– Plasminogen Plasmin: löst FibrinDr. Gerhard Mehrke 201215