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Kurzübersichthirnregionen vorzulegen. Zweitens haben mehrereGruppen eine Wirksamkeit von Cannabinoidmedikamentenin Nagermodellen für Depressionen und Testsfür antidepressive Aktivität festgestellt. Schließlichscheint die Behandlung mit diesen Medikamentengemeinsame Wirkmechanismen mit traditionellenantidepressiven Behandlungen zu teilen. Zusammengenommenliefern diese Evidenzlinien eine starke rationaleGrundlage für die Verwendung von Cannabinoidenbei der pharmakologischen Therapie der Depressionen.Das Studium von Depressionen bei NagernObwohl häufig geglaubt wird, dass Stimmung eineausschließlich menschliche Qualität darstellt, könnenDepressionen in der Tat bei Nagern durch Verwendungeines chronischen, milden und/oder unvorhersehbarenStresses (CMS/CUS) modellhaft dargestellt werden. Indiesem Modell wird täglich über einen Zeitraum vonmehreren Wochen eine zufällige Sequenz von mildenStressoren (wie die Verweigerung von Nahrung oderWasser, Änderungen des Lichtzyklusses, Haltung aufengem Raum, körperliche Anstrengung) präsentiert.Dies verursacht eine Anzahl physiologischer und verhaltensbezogenerÄnderungen, die an Depressionen beiMenschen erinnern, inklusive Veränderungen des Körpergewichts,der kognitiven Funktionen und des Ansprechensauf Belohnungen [4]. Zudem sprechen dieseVeränderungen wie beim Menschen auf eine chronische,nicht jedoch auf eine akute Behandlung mit Antidepressivaan, was es zu einem sehr validen Modell fürDepressionen macht. Dieses Modell kann sowohl verwendetwerden, um die Wirkungen chronischen Stressesauf das Gehirn zu untersuchen, als auch um Behandlungen,die eine antidepressiv-ähnliche Wirkungvermitteln, zu identifizieren. Ein anderer Test, der zumStudium antidepressiver Behandlungen bei Nagernverwendet wird, der eine gute Voraussagevalidität,jedoch eine geringere Augenscheinvalidität als dasCMS-Modell aufweist, ist der forcierte Schwimmtest.Dieser Test ist kein Modell für Eigenschaften vonDepressionen, sondern ein nützliches Werkzeug für dieIdentifizierung antidepressiv-ähnlicher Behandlungen.Die meisten antidepressiven Behandlungsverfahren -beispielsweise die, die monoaminerge Systeme modulieren(zum Beispiel Serotonin- oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) - reduzieren die Zeit, die einTier bewegungslos verbringt und erhöhen die Zeitdauer,die ein Nager mit Schwimmen und Anstrengungenin einem Zylinder mit Wasser verbringt, von demes gelernt hat, das er daraus nicht entweichen kann.Daher kann dieser Test auch zur Identifizierung neuerMedikamente, die antidepressiv-ähnliche Wirkungenbei Menschen besitzen könnten, dienen. Beide Testartenwurden von mehreren Gruppen verwendet, um dieBeziehung zwischen der Cannabinoidrezeptorsignalgebungund stimmungsabhängigem Verhalten bei Nagernzu untersuchen.Endocannabinoidveränderungen bei chronischemStressEs gibt nur wenig Forschung zu den Wirkungen vonchronischem Stress auf die endogene Cannabinoidsignalvermittlung,jüngere Befunde legen nahe, dassdieses System durch chronische Stressmodelle derDepression bei Nagern verändert wird. Bei Ratten, diedrei Wochen lang CUS ausgesetzt waren, fanden Hillund Kollegen eine signifikante Reduzierung der Spiegeldes Endocannabinoids 2-AG und des CB1-Rezeptorproteinsim Hippocampus [5]. Nach einer ähnlichenStudie von Bortolato und Kollegen war nach zehnWochen CMS die CB1-Rezeptor-mRNA im präfrontalenKortex vermehrt und im Mittelhirn von Rattenreduziert, und die 2-AG-Konzentrationen waren imThalamus erniedrigt [6]. Diese Veränderungen, die imHippocampus, präfrontalen Kortex, Mittelhirn undThalamus beobachtet wurden, sind außerordentlichinteressant, wenn man die Beteiligung dieser neuralenStrukturen bei der Regulierung von Emotionen betrachtet[7]. Zudem erhöhte in der Studie von Bortolatound Kollegen eine fünfwöchige Behandlung mitURB597 (ein Hemmer der Hydrolyse des Endo-cannabinoidsAnandamid; 0,3 mg/kg, intraperitoneal) dieAnandamid-Konzentrationen im Mittelhirn, Thalamusund Striatum, und kehrte Stress-induzierte Verluste desKörpergewichts und des Konsums einer wohlschmeckendenSukroselösung [6] - was weiter nahelegt, dasseine unzureichende Endocannabinoidsignalbildung einFaktor bei einigen depressionsähnlichen Symptomen,die durch chronischem Stress induziert wurden, ist.Diese Ergebnisse von Grundlagenforschung, die eineBeteiligung der Endocannabinoidsignalgebung bei derModulierung von Affekten zeigen, werden durch Befundevon Studien beim Menschen ergänzt. In klinischenStudien mit dem CB1-RezeptorantagonistenRimonabant bei der Behandlung der Fettleibigkeit,zählten angst und Depressionen zu den häufigstenangegebenen Nebenwirkungen [8-12]. Zudem legenStudien mit Menschen nahe, dass das Endocannabinoidsystembei Depressionen verändert ist. Hungundund Kollegen berichteten von einer Zunahme der CB1-Rezeptor-mRNA und der CB1-Rezeptor-stimulierten[35S] GTPγS-Bindung im dorsolateralen präfrontalenKortex bei Personen mit einer Lebenszeitdiagnoseeiner starken Depression, die Selbstmord begangenhatten, verglichen mit normalen Kontrollpersonen(angepasst hinsichtlich Alter, Geschlecht und postmortalemIntervall), die durch einen Unfall oder natürlicheUrsachen gestorben waren [13]. In einer anderen Studieberichteten Hill und Kollegen von reduzierten Serum-2-AG-Konzentrationenbei medikamentenfreienFrauen mit starker Depression im Vergleich zu hinsichtlichdemografischer Faktoren angeglichen Kontrollpersonen,wobei die 2-AG-Konzentrationen negativmit der Dauer der depressiven Episode korreliertwaren [14]. In dieser Studie war die Anandamidkonzentrationim Serum nicht mit einer starkenDepression assoziiert, war jedoch negativ mit Maß-6 Cannabinoids Vol 3, No 2 22. Juni 2008


Mangierizahlen für Angst korreliert. Insgesamt legen diese Studienmit Nagern und Menschen nahe, dass die Endocannabinoidsignalgebungwährend Depressionen odernegativen Affektzuständen - in spezifischen Gehirnregionenund möglicherweise in der Peripherie - verändertist. Obwohl die Beziehung zwischen chronischemStress und der Endocannabinoidsignalvermittlungweiter erforscht werden muss, zeigt diese begrenzte,jedoch überzeugende Evidenz, dass es eine Veränderungder Aktivität dieses Systems während Zuständen,die mit chronischem Stress verbunden sind, wie Depressionen,gibt.Cannabinoide und die Veränderungstimmungsbezogenens Verhaltens bei NagernJüngere Forschung von verschiedenen Gruppen hatsignifikante vorklinische Hinweise für den Nutzen vonCannabinoiden bei der Behandlung der Depressionergeben. Insgesamt zeigt die Evidenz, das geringeDosen von Cannabinoidagonisten Angst lösende undantidepressive Wirkungen bei Nagern ausüben. Allerdingskönnen diese dosisabhängigen Wirkungen durchandere Faktoren, wie eine frühere Erfahrung mit derDroge oder Veränderungen der Umgebung, die dasStressniveau der Tiere verändern, moduliert werden[15]. Beispielsweise wurde berichtet, dass der synthetischeCB1-Rezeptoragonist HU210 (0,1 mg/kg intraperitoneal)nach akuter Gabe zu einer Zunahme ängstlichenVerhaltens führt [16], jedoch bei der gleichenDosis, die 10 Tage lang zweimal täglich verabreichtwurde, antidepressive Wirkungen beim forciertenSchwimmtest ausübte und ängstliches Verhalten inanderen Nagertests für stressbezogenes Verhalten reduzierte[17]. Andere Gruppen haben ebenfalls antidepressiv-ähnlicheWirkungen dieses Cannabinoidagonistengefunden. Jüngst berichteten McLaughlin et al.,dass bei einer Infusion von HU210 (1 und 2,5 µg) direktin den Gyrus dentatus des dorsalen Hippocampusvon Ratten die Tiere im forcierten Schwimmtest eineZunahme der Schwimmzeit und eine Reduzierung derbewegungslos verbrachten Zeit zeigten [18]. Ähnlichberichteten von Bambico et al. jüngst, dass ein andererCannabinoidagonist, WIN55,212-2, in geringen Dosen(0,1 und 0,2 mg/kg intraperitoneal) ebenfalls die Immobilitätbei Zunahme der Schwimmzeit im forciertenSchwimmtest verminderte, jedoch in höheren Dosen (1und 2 mg/kg intraperitoneal) unwirksam war [19].Zudem wiesen gestresste Tiere Beeinträchtigungenbeim Umkehrlernen ("reversal learning") im Morris-Wasserlabyrinth auf, was durch die Gabe von HU210(0,01 mg/kg intraperitoneal) [5]. Die Befunde dieserStudien unterstreichen die Fähigkeit von Cannabinoidagonistenverhaltensbezogene Wirkungen ausüben,die denen bekannter antidepressiver Substanzen ähneln,und Stress-induzierte Beeinträchtigungen kognitiverFunktionen, ein auch bei Menschen beobachtetesSymptom von Depressionen, zu korrigieren.Cannabinoide und traditionelle Antidepressiva:gemeinsame WirkungenObwohl der Mechanismus bzw. die Mechanismen,durch die Cannabinoide stimmungsbezogenens Verhaltenmodulieren, bisher nicht vollständig aufgeklärtist, scheint die Gabe von Cannabinoiden Wirkungen zuverursachen, die denen nach der Gabe anderer antidepressiverSubstanzen ähneln, namentlich eine Verstärkungder Serotoninsignalgebung und eine Nervenneubildungim Hippocampus. In der Studie von Bambicoet al. waren die antidepressiven Wirkungen einer Behandlungmit WIN55,212-2 von einer Zunahme derFeuerungsrate serotonerger Neurone des dorsalen Nukleusraphe begleitet und wurden durch eine vorausgehendeGabe eines Serotoninsynthesehemmerrsverhindert [19]. Zudem ähnelt das Verhaltensprofil imforcierten Schwimmtest nach Cannabinoidbehandlung- Zunahme des Schwimmens, jedoch keine Änderungdes Strampelns - dem durch selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer(SSRI) verursachten [20], wasweiter nahelegt, dass diese Substanzen durch eine Verstärkungder serotonergen Signalgebung wirkt. EineVerstärkung der Neurogenese im Hippocampus kannein weiteres gemeinsames Charakteristikum von Cannabinoidenund aktuellen antidepressiven Behandlungensein. Die Neurogenese im Hippocampus ist einwichtiges, wenn nicht gar notwendiges Ereignis [21]für die Wirkungen von Antidepressiva auf das Verhalten(Übersicht in [22], und interessanterweise hat eineAnzahl von Gruppen die Beteiligung von Cannabinoidenbei der Regulierung der Zellproliferation und -differenzierung nachgewiesen (Übersicht in [23]). Inder Tat berichteten Jiang und Kollegen, dass eine Behandlungmit HU210 die Proliferation embryonalerhippocampaler Nervenstamm-/-progenitorzellen alsauch erwachsener Hippocampus-Zellen in Zeltkulturenverstärkte, und dass die Wirkungen von HU210 aufstimmungsbezogenens Verhalten (beschrieben im vorhergehendenAbschnitt) verhindert wurden, wenn dieTiere während der HU210-Behandlung einer Röntgenbestrahlungdes Hippocampus ausgesetzt waren, wasdie Nervenstammzellen zerstörte. Daher scheinen dieWirkungen von Cannabinoiden ähnlich wie einigeandere bekannte antidepressive Behandlungen (so wieSSRI) von einer Verstärkung der serotonergen Aktivitätund einer Nervenneubildung im Hippocampus abzuhängen.SchlussfolgerungenZusammengefasst haben verschiedene Linien derGrundlagenforschung der Idee, dass Cannabinoidmedikamenteein therapeutisches Potenzial für die Behandlungder Depression besitzen, Glaubwürdigkeit verliehen.Ein Nagermodell der Depression, das CMS/CUS-Protokoll, scheint eine Abschwächung der Endocannabinoidsignalgebungzu induzieren, und eine Verstärkungkehrt die durch dieses Protokoll induzierten depressionsähnlichenSymptome um. Zudem haben sichCannabinoids Vol 3, No 2 22. Juni 2008 7


Kurzübersichteinige Cannabinoidrezeptoragonisten im forciertenSchwimmtest, ein Test mit hoher Voraussagevaliditätfür die Identifizierung antidepressiver Substanzen, alswirksam erwiesen. Schließlich verursacht eine Behandlungmit Cannabinoidmedikamenten Wirkungen,die denen verfügbarer Antidepressiva gemeinsam sind.Insgesamt haben jüngere Befunde nachgewiesen, dassdas Cannabinoidsystem in die Ätiologie und Therapievon Depressionen inolviert ist, was eine solide Rechtfertigungfür die Untersuchung dieser Substanzen alsneue pharmakotherapeutische Mittel für die Behandlungder Depressionen liefert.DanksagungR.A.M. möchte Dr. Daniele Piomelli für seine Betreuungwährend der Studien dieses Themas für ihre Doktorarbeitdanken. R.A.M. wird gegenwärtig durch einStipendium von NIAAA (Nr. T32AA007471) unterstützt.Literaturliste1. Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders: DSM-IV. Washington, DC: AmericanPsychiatric Association; 1994.2. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoidsignalling. Nat Rev Neurosci 2003;4(11):873-84.3. Degenhardt L, Hall W, Lynskey M. Exploring theassociation between cannabis use and depression.Addiction 2003;98(11):1493-504.4. Willner P. Validity, reliability and utility of thechronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation. Psychopharmacology(Berl) 1997;134(4):319-29.5. Hill MN, Patel S, Carrier EJ, Rademacher DJ,Ormerod BK, Hillard CJ, Gorzalka BB. Downregulationof endocannabinoid signaling in thehippocampus following chronic unpredictablestress. Neuropsychopharmacology 2005;30(3):508-15.6. Bortolato M, Mangieri RA, Fu J, Kim JH, ArguelloO, Duranti A, Tontini A, Mor M, TarziaG, Piomelli D. Antidepressant-like activity of thefatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in arat model of chronic mild stress. Biol Psychiatry2007;62(10):1103-10.7. Berton O, Nestler EJ. New approaches to antidepressantdrug discovery: beyond monoamines.Nat Rev Neurosci 2006;7(2):137-51.8. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects ofrimonabant on metabolic risk factors in overweightpatients with dyslipidemia. N Engl J Med2005;353(20):2121-34.9. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a selectiveblocker of the cannabinoid CB1 receptors for themanagement of obesity, smoking cessation andcardiometabolic risk factors. Expert Opin InvestigDrugs 2006;15(3):307-15.10. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, DevinJ, Rosenstock J. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1receptor blocker, on weight and cardiometabolicrisk factors in overweight or obese patients:RIO-North America: a randomized controlledtrial. Jama 2006;295(7):761-75.11. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD,Van Gaal LF. Efficacy and tolerability of rimonabantin overweight or obese patients withtype 2 diabetes: a randomised controlled study.Lancet 2006;368(9548):1660-72.12. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, ZieglerO, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptorblocker rimonabant on weight reduction andcardiovascular risk factors in overweight patients:1-year experience from the RIO-Europe study.Lancet 2005;365(9468):1389-97.13. Hungund BL, Vinod KY, Kassir SA, BasavarajappaBS, Yalamanchili R, Cooper TB, Mann JJ,Arango V. Upregulation of CB1 receptors andagonist-stimulated [35S]GTPgammaS binding inthe prefrontal cortex of depressed suicide victims.Mol Psychiatry 2004;9(2):184-90.14. Hill MN, Miller GE, Ho WS, Gorzalka BB,Hillard CJ. Serum endocannabinoid content is alteredin females with depressive disorders: a preliminaryreport. Pharmacopsychiatry 2008;41(2):48-53.15. Bortolato M, Piomelli D, editors. The endocannabinoidsystem and anxiety responses: Elsevier;2007.16. Rodriguez de Fonseca F, Rubio P, Menzaghi F,Merlo-Pich E, Rivier J, Koob GF, Navarro M.Corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist[D-Phe12,Nle21,38,C alpha MeLeu37]CRF attenuatesthe acute actions of the highly potentcannabinoid receptor agonist HU-210 on defensive-withdrawalbehavior in rats. J PharmacolExp Ther 1996;276(1):56-64.17. Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, JiSP, Bai G, Zhang X. Cannabinoids promote embryonicand adult hippocampus neurogenesis andproduce anxiolytic- and antidepressant-like effects.J Clin Invest 2005;115(11):3104-16.18. McLaughlin RJ, Hill MN, Morrish AC, GorzalkaBB. Local enhancement of cannabinoid CB1 receptorsignalling in the dorsal hippocampus elicitsan antidepressant-like effect. Behav Pharmacol2007;18(5-6):431-8.19. Bambico FR, Katz N, Debonnel G, Gobbi G.Cannabinoids elicit antidepressant-like behaviorand activate serotonergic neurons through themedial prefrontal cortex. J Neurosci 2007;27(43):11700-11.20. Page ME, Detke MJ, Dalvi A, Kirby LG, Lucki I.Serotonergic mediation of the effects of fluoxetine,but not desipramine, in the rat forced swimmingtest. Psychopharmacology (Berl) 1999;147(2):162-7.21. Santarelli L, Saxe M, Gross C, Surget A,Battaglia F, Dulawa S, Weisstaub N, Lee J, DumanR, Arancio O, Belzung C, Hen R. Require-8 Cannabinoids Vol 3, No 2 22. Juni 2008


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