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Originalartikelten und Alkohol auch dann auf, wenn das mesolimbischeDopaminsystem verletzt ist [7]. Daher kann dieAktivierung des "natürlichen Belohnungssystems", dasdurch das Dopamin des Accumbens vermittelt wird,vernünftigerweise nicht als eine allgemeine Erklärungder Drogensucht verwendet werden [2]. Auch wennwir die Rolle des Dopamins im zentralen Nervensystemennicht unterschätzen können, so zeigen jüngereStudien bei der Schizophrenie, wo die Dopaminhypothesedie Behandlungsansätze dominiert hat, dass derGlutamatrezeptor einen viel versprechenden Angriffspunktfür eine neue Klasse von antipsychotischen Substanzendarstellt (siehe neuer Bericht in Nature Medicine,2007, http://ealerts.nature.com/cgi-bin24/DM/y/ef6D0SoYzX0HjT0Bbiv0EH).In der Forschung zu Drogensucht und Belohnung passtes zeitlich gut, dass es zunehmende Hinweise gibt, dieeine zentrale Rolle des physiologischen Endocannabinoid-Kontrollsystems(PEKS) bei der Regulierungbelohnender Wirkungen missbrauchter Substanzennahe legen. Die Studien zeigen, dass das Endocannabinoidsysteman dem üblichen neurobiologischen Mechanismus,der der Drogensucht zu Grunde liegt, beteiligtist [9-12] (Tabellen 2 und 3). Daher wird aus Datenunserer Studien und denen anderer eine Endocannabinoidhypotheseder Belohnung durch Drogen postuliert.Es ist ein vorsichtiges Herangehen wichtig, da jene, diediese Hypothese ablehnen, dargelegt haben, dass dieEndocannabinoidhypothese in die gleiche "Falle" gehenkönnte wie die Dopaminhypothese. Es ist nunakzeptiert, dass Drogensucht von einer Konvergenzgenetischer und umweltbezogener Parameter abhängt,die zweifellos viele Neurotransmitter in vielen Regelkreisendes Gehirns einbezieht. Allerdings, wenn einSystem Sucht erklären kann, dann könnte es das Endocannabinoidsystemsein. Es ist ein komplexes System,das wir gerade erst zu verstehen beginnen. Cannabinoidrezeptorensind die am weitesten verbreiteten Bindungsstellenim menschlichen Gehirn.Das Cannabinoidsystem scheint eine starke modulatorischeWirkung auf die retrograde Signalübermittlungauszuüben, verbunden mit einer Hemmung der synaptischenÜbertragung durch Cannabinoide, zur Hemmungder Neurotransmitterfreisetzung durch präsynaptischeCannabinoidrezeptoren. Diese starke modulatorischeWirkung auf die synaptische Übertragung hat signifikantefunktionale Implikationen und Wechselwirkungenmit den Wirkungen von missbrauchten Substanzen.Cannabinoidrezeptoren befinden sich in den meistenbiologischen Systemen, was dem Cannabinoidsystemunbegrenzte Signalmöglichkeiten von Rückmeldungeninnerhalb und möglicherweise zwischen Rezeptorfamilienerlaubt, was die Vielzahl der verhaltensbezogenenWirkungen im Zusammenhang mit dem Rauchen vonMarihuana erklären kann. In der Tat wurde vorgeschlagen,dass der Vanilloidrezeptor-1 ein Teil desCannabinoidsystems ist. Zusätzliche Unterstützung fürdie Endocannabinoidhypothese der Belohnung durch-Drogen ergibt sich durch die Wirkung von Cannabi-Tabelle 1: Probleme im Zusammenhang mit der Dopamin-Hypotheseder Belohnung• Nicht alle Studien weisen eine einzigartige Rolle fürDopamin als relevantestes System beim Drogenmissbrauchhin.• Dopamin könnte nicht an Hirnbelohnungsmechanismenbeteiligt sein, wie bisher gedacht.• Dopamin-unabhängige Mechanismen, die andereNeurotransmitter wie Glutamat, GABA, Serotonin,Endocannabinoide, Stresshormone und Dynorphineinbeziehen, sind mögliche Substrate für belohnendeWirkungen von missbrauchten Substanzen.• Belohnungszentren im Gehirn bestehen aus verschiedenenanderen Systemen und neuroanatomischen Regionenals dem mesoaccumbischen Dopaminregelkreis.• Bei der Schizophrenie verursacht ein Übermaß anDopamin einen verstärkten Zustand von Wachheitund kein Vergnügen.• Raucher und Kokainabhängige nehmen weiterhinZüge, lange nachdem die Zigaretten nicht mehrschmecken oder nachdem die Wirkungen verschwundensind.http://dericbownds.net/bom99/Ch10/Ch10.html• Abhängigkeit entsteht aus einem komplexen Musteraus pathogenetischen und umweltbezogenen Situationen.• Die Beeinflussung des Dopaminregelkreises als einpharmakologisches Ziel liefert kein Medikament fürDrogenabhängigkeit.• Es gibt keine kausale Beziehung in einem Sinn, dassDopamin einen Transmitter für Vergnügen oder Belohnungdarstellt, der durch missbrauchte Substanzengetriggert wird.• Unterschiedliche Wirkungen von missbrauchtenSubstanzen auf das komplexe Netzwerk von Genen,Hormonen, Neurotransmittern und -modulatoren unterstützennicht das Konzept eines einzigen Belohnungstransmitters.• Die Aktivierung von Dopaminleitungswegen ist nichtan der mit der Belohnung verbundenden Gehirnstimulierungenaller für Abhängigkeit relevanten Hirnregionenbeteiligt.• Studien zur elektrolytischen Schädigung oder 6-OH-Dopamin-induzierten Schädigung von Dopamin-Zellkörpern in der ventralen Region des Tegumentsund anderen Hirnregionen verringerte nicht die miteiner Belohnung verbundene Gehirnstimulierung.noiden oder Marihuana auf die Signalwege des Belohnungssystems,die der anderer missbrauchter Substanzenähnelt. Zudem übt die Gabe von Cannabinoidenoder die Verwendung von Marihuana eine Vielzahlpharmakologischer Wirkungen durch Wechselwirkungenmit verschiedenen Neurotransmittern und Neuromodulatorenaus (Tabellen 2 und 3). In Studien zurTestung der Endocannabinoidhypothese haben wir dieWechselwirkung zwischen Vanilloid- und Cannabinoidagonistenund -antagonisten in einem Mausmodell fürAversion untersucht. Wir haben auch die Wirkung von26 Cannabinoids Vol 2, No 3 30. September 2007

OnaiviTabelle 2: Rahmen für eine Endocannabinoidhypotheseder Belohnung durch Drogen (I)• Die Existenz eines physiologischen Endocannabinoid-Kontrollsystems(PEKS) mit einer zentralenRolle bei der Regulierung belohnender Wirkungenmissbrauchter Substanzen• Das PEKS ist in nahezu alle bilogischen Prozesse desmenschlichen Körpers und Gehirns verwickelt.• Das PEKS scheint eine starke modulatorische Wirkungauf die retrograde Signalübermittlung, assoziiertmit einer Hemmung der synaptischen Übertragungdurch Cannabinoide, auszuüben.• Die retrograde Signalübermittlung scheint in dieModulierung der Neurotransmitterfreisetzung durchCannabinoide und Endocannabinoide involviert zusein.• Die reichliche Verteilung von Cannabinoidrezeptorenermöglicht dem PEKS grenzenlose Signalübermittlungsmöglichkeitenvon Wechselwirkungen in undmöglicherweise zwischen Rezeptorfamilien.• Eine Missense-Mutation der menschlichen Fettsäureamidhydrolasekann mit problematischem Drogenkonsumbei empfänglichen Personen assoziiert sein.• Cannabinoide verursachen Veränderungen der Gehirnverfügbarkeitund pharmakologischen Wirkungenmissbrauchter Drogen.• Veränderungen der Endocannabinoidkonzentrationenim Gehirn von Ratten, die chronisch mit Nikotin, Ä-thanol oder Kokain behandelt wurden.• Das "Läufer-High", ein Gefühl euphorischen Wohlbefindens,das bei anspruchsvollen Trainingsläufen auftritt,stimuliert die Freisetzung von und führt zu erhöhtenKonzentrationen von Endocannabinoiden.Rimonabant auf Entzugsaversionen durch eine chronischeBehandlung mit Drogen bestimmt. Unsre Ergebnisselegen nahe, dass das Endocannabinoidsystem einwichtiger natürlicher regulatorischer Mechanismus fürdie Belohnung durch Drogen sein könnte.Das physiologische Endocannabinoid-Kontrollsystem und Belohnung, Drogenmissbrauchund SuchtDas Endocannabinoidsystem [13,14] ist als ein wichtigerSpieler und wahrscheinlich als ein allgemeinerneurobiologischer Mechanismus an der Belohnungdurch Drogen beteiligt. Es gibt starke Hinweise, dieeine Rolle für das Endocannabinoidsystem bei derModulation der dopaminergen Aktivität in den Basalganglienunterstützen [15]. Das Endocannabinoidsystemist daher an den primären belohnenden Wirkungenvon Alkohol, Opioiden, Nikotin, Kokain, Amphetaminen,Cannabinoiden und Benzodiazepinenbeteiligt, indem es Endocannabinoide freisetzt, die alsretrograde Botenstoffe klassische Transmitter wie Dopamin,Serotonin, GABA, Glutamat, Acetylcholin undNoradrenalin hemmen [13]. Zudem ist das Endocannabinoidsysteman allgemeinen Mechanismen beteiligt,die einem Rückfall zu drogensuchendem Verhalten zuTabelle 3: Rahmen für eine Endocannabinoidhypotheseder Belohnung durch Drogen (II)• Die Mechanismen der Abhängigkeit von verschiedenenSubstanzen scheinen hinsichtlich ihrer Auswirkungauf das PEKS unterschiedlich zu sein.• Die Endocannabinoidübertragung ist eine Komponentedes Gehirnbelohnungssystems und scheint eineRolle bei Abhängigkeit und Entzug von missbrauchtenSubstanzen zu spielen.• Die reduzierte Empfänglichkeit für Belohnung beiCB1-Knockout-Mäusen. Mäuse, die kein Dopaminproduzieren können (Mäuse ohne Tyrosinhydrolase),reagieren jedoch auf belohnende Reize und zeigenBelohnung ohne Dopamin an.• Übermäßige Nahrungsaufnahme, Alkoholund Zuckerkonsumist bei Mäusen ohne CB1-Rezeptorenverringert.• Die Beteiligung des Endocannabinoidsystems imneuralen Regelkreis, der Alkoholkonsum und die Motivationzum Alkoholkonsum reguliert.• Hinweise für die Existenz einer funktionalen Beziehungzwischen dem Cannabinoidund dem Opiodrezeptorsystembei der Kontrolle der Alkoholaufnahmeund der Motivation zum Alkoholkonsum.• Eine reduzierte Selbstverabreichung von Alkohol undeine verstärkte Alkoholempfindlichkeit und –Entzugssymptomatik bei CB1-Rezeptor-Knockout-Mäusen.• Das Endocannabinoidsystem moduliert die Belohnungdurch Opioide und suchterzeugende Wirkungendurch eine Wechselwirkung zwischen dem endogenenOpioidund Endocannabinoidsystem bei der Belohnungdurch Drogen.• Die Beteiligung der Endocannabinoidund Glutamatnervenübertragungin Gehirnregelkreisen, die eineBeziehung zur Belohnung und zu Erinnerungsprozessenbesitzen. Die Ausschaltung von LTP bei Mäusen,denen mGluR5-Rezeptoren fehlen, und verstärkteLTP und verbessertes Gedächtnis bei Mäusen ohneCB1-Rezeptoren.• Die Beteiligung des Endocannabinoidsystems bei derGedächtnis-bezogenen Plastizität könnte ein allgemeinerMechanismus bei der Kontrolle konditioniertenDrogensuchens durch Cannabinoide sein.Grunde liegen, indem es die motivationalen Wirkungenvon drogenbezogenen Umweltreizen und der Drogenreexpositionvermittelt [11]. Daher existiert eine Rolledes Endocannabinoidsystems bei der Auslösungund/oder der Verhinderung von erneutem drogensuchendenVerhalten [12]. Es scheint, dass die Wirkungender Störung des Endocannabinoidsystems durchmissbrauchte Drogen verbessert werden können, indemdas gestörte System durch Cannabinoidliganden wiederhergestelltwird. Es ist nicht überraschend, dassvorläufige Studien mit Cannabinoidantagonisten vielversprechend hinsichtlich der Reduzierung des Drogenkonsumssind, bei der Einstellung des Rauchensund der Reduzierung des Alkoholkonsums, und Rimonabantwurde natürlich in Europa für die Behandlungdes Übergewichts zugelassen. Es wird gehofft, dassCannabinoids Vol 2, No 3 30. September 2007 27

Originalartikeldiese ermutigenden positiven Ergebnisse zu neuentherapeutischen Substanzen zur Behandlung der Drogenabhängigkeitführen. Das PEKS scheint daher einezentrale Rolle bei der Regulierung des neuralen Substratszu spielen, das vielen Aspekten der Drogensuchtinklusive dringendem Verlangen und Rückfall zuGrunde liegt [8]. Die Beobachtung, dass das PEKS amWiederherstellungsmodell beteiligt ist, lieferte Hinweisefür die Beteiligung des PEKS bei den neuralen Mechanismen,die einem Rückfall zu Grunde liegen.Rückfall, die Wiederaufnahme des Drogenkonsumsnach einer Zeitspanne der Drogenabstinenz, wird alseine der größten Hürden bei der Behandlung der Drogensuchtbetrachtet, und die pharmakologische Modulierungdes Endocannabinoidtonus mit Rimonabant hatin Studien mit Menschen positive Ergebnisse gebracht.Da der Nutzen der pharmakologischen Behandlung desSubstanzmissbrauchs bisher limitiert ist, gibt es ausreichendevorklinische Hinweise für die Rechtfertigungklinischer Studien zur Untersuchung der Wirksamkeitvon Medikamenten auf Cannabinoidbasis bei der Behandlungder Drogenabhängigkeit.Wechselwirkungen zwischen CB1- und CB2-Rezeptoren bei Drogenmissbrauch und SuchtDie Expression von CB1-Cannabinoidrezeptoren imGehirn und in der Peripherie ist gut untersucht, dieneuronale Expression von CB2-Rezeptoren war jedochweniger eindeutig und umstritten, und ihre Rolle beimSubstanzmissbrauch ist unbekannt. Es gibt Hinweisefür das Vorkommen funktionaler CB2-Rezeptoren inNervenzellen des Gehirns von Säugetieren [16-18].Wir untersuchten die Beteiligung von CB2-Rezeptorenbei der Alkohol-Präferenz bei Mäusen und beim Alkoholismusvon Menschen [19]. Unsere Daten wiesennach, dass CB2-Rezeptoren in Nervenzellen des Gehirnsfunktionell exprimiert werden und eine Rollebeim Substanzmissbrauch und der Abhängigkeit spielen[17-19]. Worin besteht die Natur und der Beitragvon CB2-Rezeptoren zu den Wirkungen von CB1-Rezeptoren bei den belohnenden Wirkungen des Drogenmissbrauchs?Es könnte eine mögliche Erklärungsein, dass CB2- und CB1-Rezeptoren unabhängigund/oder kooperativ in verschiedenen Nervenpopulationenarbeiten, um eine Anzahl psychologischerAktivitäten zu regulieren, die durch missbrauchteDrogen, Cannabinoide oder Marihuanakonsumbeeinflusst werden. Cannabinoidrezeptoren im Gehirnkönnten neue Ziele für die Wirkungen vonCannabinoiden bei Substanzmissbrauchstörungen sein.Experimentelle MethodenDer Test mit dem erhöhten Plus-Labyrinth (elevatedplus maze) wird verwendet, um die Leistung von Nagetierenzur Bestimmung der Angst der Tiere, die demLabyrinth ausgesetzt sind, zu messen. Das Plus-Labyrinth besteht aus zwei offenen Armen und zweigeschlossenen Armen, die durch eine zentrale Plattformverbunden sind und wie ein Plus-Zeichen (+)angeordnet sind. Der Plus-Labyrinth-Test wurde verwendet,um die mit einem Entzug von ausgewähltenDrogen mit Missbrauchpotenzial verbundene Angst zuuntersuchen. Männliche C57BI/6-Mäusen wurden nachplötzlichem Absetzen einer chronischen zweimal täglichenintraperitonealen Behandlung mit Kokain (1,0mg/kg), Diazapam (1,0 mg/kg), Äthanol (8%) undMethanandamid (10 mg/kg) hinsichtlich ihres Verhaltensim Plus-Labyrinth-Test beurteilt. In einer separatenGruppe von Mäusen wurde die Fähigkeit von Rimonabant(3 mg/kg) 30 Minuten vor der Behandlung,die Entzugsaversionen zu blockieren, bestimmt.Capsaicin, das Cannabinoidrezeptoren und Vanilloidrezeptorenaktiviert, wurde verwendet, um dieBeteiligung des Endocannabinoidsystems bei seinenbelohnenden Wirkungen bei Mäusen zu untersuchen.Die Wechselwirkung zwischen dem Vanilloid- unddem Cannabinoidsystem wurde durch die Verwendungihrer selektiven Agonisten und Antagonisten untersucht(Daten nicht gezeigt). Die Daten wurden mittels Varianzanalyse,gefolgt von Dunnetts t-Test für multipleVergleiche, analysiert. Das Signifikanzniveau wurdemit p

Onaivi54Open ArmsTime Spent32*1***0V A ASR SRC C E E D DSRSRSRAbbildung 1: Antagonismus der Entzugsaversion von einer Drogenmissbrauchsbehandlung von Rimonabant im Plus-Labyrinth-Test. Veränderung der Entzugsaversionen bei Mäusen nach chronischer Applikation von Kokain (1,0 mg/kg) C, Diazepam (1,0mg/kg) D, Äthanol (8% w/v) E, Methanandamid (10 mg/kg) A, durch Rimonabant (SR, 3 mg/kg). V ist die Trägersubstanz 1:1:18,Emulphor, Äthanol (75%) und Wasser.von Gehirnsdispositionen von missbrauchten Drogenerhalten wurden, die gut mit Verhaltensänderungen beiMäusen korrelierte [22].SchlussfolgerungenDie Beziehung zwischen der Aktivierung von Cannabinoid-und Vanilloidrezeptoren zeigt, dass die Wechselwirkungzwischen missbrauchten Substanzen mitdem Endocannabinoidsystem von elementarer Bedeutungbei der Gewöhnung ist und eine neurale Basis derBelohnung darstellt. Rimonabant blockierte das mitAversionen verbundene Verhalten in den offenen Armendes Plus-Labyrinths, die durch einen Entzug vonmissbrauchten Drogen ausgelöst worden waren. DieErgebnisse legen nahe, dass das PEKS einen wichtigennatürlichen regulatorischen Mechanismus für Belohnungim Gehirn darstellt und auch zur Reduzierungaversiver Konsequenzen missbrauchter Drogen beiträgt.Es ist eine gute Sache, dass Kontroversen einAntrieb für wissenschaftliche Untersuchungen darstellt.Daher erfordert es noch viel mehr Forschung, um dieNatur und Neurobiologie des Endocannabinoidsystemsin Gesundheit und bei Krankheit besser zu verstehen.Am Ende könnte das ewige Glück nicht Dopamin,sondern Endocannabinoide sein - das Marihuana desGehirns und des Körpers und darüber hinaus [13].DanksagungenDiese Arbeit wäre nicht möglich gewesen ohne dieUnterstützung des Zentrums für Forschung des Kollegsfür Wissenschaft und Gesundheit der William-Paterson-Universität, dem Dr. DeYoung-Studentenstipendiat für die Unterhaltung von Tieren zuForschungszwecken und dem Provost-Büro für dieÜberlassung der Zeit. Ich danke meinen Kollegen imInstitut für Biologie, besonders dem Leiter, Dr. Gardner,und Norman Schanz im Mäuselabor. Ich möchtemich für die Hilfe und Unterstützung bei Dr. PatriciaTagliaferro und meinem Mitarbeiter Dr. Hiroki Ishigurobedanken. Ich möchte auch den Drs. John McPartland,Richard Rothman, Mike Baumann und WilliamFreed für konstruktive Kommentare danken. GroßerDank gebührt Dr. George Uhl, dem Leiter des Zweigsfür molekulare Neurobiologie beim NIDA-NIH, andem ich ein Gastwissenschaftler bin.Literaturliste1. Spanagel R, Weiss F. The dopamine hypothesisof reward: past and current status. Trends Neurosci.1999; 22: 521-527.Cannabinoids Vol 2, No 3 30. September 2007 29

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