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Wenn die Spucke wegbleibt - Universität Bern

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Speichelproteine «Reloaded»<br />

<strong>Wenn</strong> <strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> <strong>wegbleibt</strong><br />

Mundtrockenheit (Xerostomie) ist eine Krankheit, <strong>die</strong> nach<br />

Schädigung der Speicheldrüsen auftritt und <strong>die</strong> den Verlust<br />

aller Zähne, des Geschmacksinnes sowie Probleme beim Essen,<br />

Reden und Schlafen nach sich zieht. Die Ursachen für<br />

<strong>die</strong> Schädigung der Speicheldrüsen sind <strong>die</strong> Bestrahlung von<br />

Tumoren im Mund und Rachenraum, das Sjörgren-Syndrom<br />

und Nebenwirkungen von Medikamenten. Eine ursächliche<br />

Therapie für Xerostomie gibt es nicht und auch <strong>die</strong> Symptombekämpfung<br />

ist wenig weit fortgeschritten. Die Erforschung<br />

des Speichelproteomes von Xerostomikern könnte einen<br />

therapeutischen Ansatz möglich machen.<br />

<strong>Wenn</strong> einem <strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> <strong>wegbleibt</strong>, so<br />

meint man das in der Regel nicht wörtlich,<br />

sondern im übertragenen Sinn. Die<br />

Redewendung verwenden wir, um unser<br />

Erstaunen zum Ausdruck zu bringen.<br />

<strong>Wenn</strong> <strong>die</strong> Phase des Erstaunens vorbei ist,<br />

fliesst <strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> wieder, normalerweise<br />

mit etwa einem Milliliter pro Minute.<br />

Die Xerostomie<br />

Was aber, wenn das nicht der Fall ist und<br />

<strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> für immer weg bleibt? Mundtrockenheit,<br />

im Fachjargon als Xerostomie<br />

bekannt, kommt bei etwa 4 % der<br />

A B<br />

C D<br />

Bevölkerung vor. Patienten, <strong>die</strong> an Mundtrockenheit<br />

leiden, haben einen reduzierten<br />

Speichelfluss von unter 0,1 Milliliter<br />

pro Minute. Xerostomie tritt nach einer<br />

Schädigung der Speicheldrüsen auf.<br />

Die Ursache für <strong>die</strong> Schädigung kann<br />

zum Beispiel <strong>die</strong> Strahlenbehandlung eines<br />

Tumors im Mund- und Rachenraum<br />

(Oropharynx) sein. Mit 95 % Anteil bilden<br />

Raucher oder ehemalige Raucher mit<br />

Abstand <strong>die</strong> grösste Klientel der Onkologen,<br />

welche Tumoren an Lippen, Gaumen,<br />

Mandeln, Speiseröhre, Luftröhre, Kehlkopf,<br />

Zunge oder Speicheldrüsen behan-<br />

A: Strahlenkaries als Folge einer radiologischen Behandlung eines Tumors im Kopf-Hals-<br />

Bereich. Diese Zähne sind nicht mehr zu retten und müssen entfernt werden.<br />

(http://www.pacificprosthodontics.com/services/oncology.html).<br />

B. Der gleiche Patient nach der Entfernung seiner Zähne.<br />

C. Röntgenbild der Zähne eines Patienten mit Strahlenkaries. Deutlich sichtbar <strong>die</strong> dunklen<br />

von Karies befallen Stellen im Röntgenbild.<br />

D. Fortgeschrittene Karies bei einem Sjörgren-Syndrom-Patienten, auch <strong>die</strong>se Zähne<br />

sind nicht mehr zu retten.<br />

deln. Die Chance auf eine gewisse Erholung<br />

von der durch <strong>die</strong> Strahlentherapie<br />

induzierten Mundtrockenheit innerhalb<br />

einen oder zwei Jahren nach dem Ende<br />

der Behandlung besteht. Die ursprüngliche<br />

Leistung der Speicheldrüsen wird aber<br />

nie mehr wieder erreicht. Keine Chancen<br />

auf Besserung haben Patienten, bei denen<br />

<strong>die</strong> Speicheldrüsen selber von Tumoren<br />

geschädigt sind und chirurgisch entfernt<br />

werden mussten.<br />

Es gibt aber auch andere Ursachen für<br />

Mundtrockenheit. Bei Patienten welche<br />

am Sjörgren-Syndrom, einer chronisch<br />

rheumatischen Erkrankung leiden, tritt<br />

ebenfalls häufig Xerostomie auf. Auch<br />

Diabetes mellitus, <strong>die</strong> Parkinsonsche<br />

Krankheit oder Multiple Sklerose kann<br />

von Mundtrockenheit begleitet sein. Mehr<br />

als 400 verschiedene Medikamente sind<br />

dafür bekannt, dass sie Mundtrockenheit<br />

als Nebenwirkung verursachen können.<br />

Als prominenteste Vertreter sind<br />

hier Antidepressiva (Tricycline) zu nennen.<br />

Aber auch Betablocker, Parkinson-<br />

Mittel, Antipsychotika und Antihistaminika<br />

können Xerostomie auslösen. Eine<br />

besonders stark schädigende Nebenwirkung<br />

haben gewisse Medikamente, welche<br />

in der Chemotherapie bei Brustkrebs<br />

eingesetzt werden.<br />

Die Bedeutung des Speichels<br />

Den wenigsten von uns ist bewusst, welch<br />

wichtige Rolle der Speichel, den wir meistens<br />

gar nicht wahrnehmen, in unserem<br />

Leben spielt. Speichel ist für <strong>die</strong> Erhaltung<br />

der Zähne, der Zunge und der Mundschleimhäute<br />

essenziell. Der Speichel entfaltet<br />

seine Funktion zum einen Teil durch<br />

Befeuchtung und mechanische Reinigung<br />

und zur pH-Pufferung der Mund- und<br />

Rachenregion. Den anderen Teil seiner<br />

pflegenden Wirkung erreicht der Speichel<br />

durch <strong>die</strong> in ihm erhaltenen Proteine,<br />

wie etwa Nervenwachstumsfaktoren<br />

oder Faktoren, welche <strong>die</strong> Wundheilung<br />

beschleunigen.<br />

Man kann den menschlichen Speichel<br />

als eine Art mechanischen Selbstreinigungsmechanismus<br />

der Mundhöhle sehen.<br />

Er stellt <strong>die</strong> vorderste Frontlinie im<br />

UNIPRESS121/JUNI 2004<br />

23


Kampf gegen Mikroorganismen dar, wird<br />

nicht gelagert, sondern «just in time» produziert.<br />

Dementsprechend verheerend ist<br />

sein Ausbleiben. <strong>Wenn</strong> nur wenig oder gar<br />

kein Speichel mehr fliesst, hat das weit reichende<br />

Konsequenzen für <strong>die</strong> Betroffenen.<br />

Als unmittelbare Folge treten Plaque und<br />

Karies häufiger auf, was in vielen Fällen<br />

zum Totalverlust der Zähne innerhalb kürzester<br />

Zeit führen kann.<br />

Mundtrockenheit kann also zu einem dramatischen<br />

Ansteigen der Zahnarztrechnung<br />

führen. Schwierigkeiten beim Essen,<br />

Schlucken, Sprechen, Schlafen und<br />

der Verlust des Geschmacksinns gehören<br />

zum Alltag des Xerostomikers. Die Folgen<br />

davon wiederum sind eine gewisse soziale<br />

Isolierung, wenn ein Patient nicht mehr alles<br />

essen kann und deshalb Gesellschaften,<br />

bei denen gegessen wird, immer häufiger<br />

meidet. Am unangenehmsten aber ist<br />

Xerostomie in der Nacht. Wer kennt nicht<br />

das Gefühl, wenn man mit offenem Mund<br />

schläft und am Morgen mit knochentrockenem<br />

Mund erwacht. Das Gefühl hat<br />

ein Xerostomiker gleich vier bis fünf Mal<br />

jede Nacht. So oft nämlich muss der Patient<br />

seinen Schlaf unterbrechen, um seine<br />

Mundschleimhäute zu befeuchten. Diese<br />

Schlafunterbrüche führen zu einer Abnahme<br />

der allgemeinen Lebensqualität.<br />

Das Tonsillar-Karzinom<br />

des Vaters …<br />

Mundtrockenheit ist eine Krankheit, von<br />

der ich noch nie etwas gehört hatte, bis<br />

zu dem Tag, als ich zusammen mit meinem<br />

Vater beim Onkologen in der Tumor-<br />

Sprechstunde sass. Nur wenige Wochen<br />

zuvor hatte mein Vater seinen Hausarzt<br />

wegen leichter Halsschmerzen aufgesucht.<br />

Eine Bagatelle, wie er zunächst<br />

dachte. Umso tiefer sass der Schock bei<br />

der ganzen Familie, als wir uns mit der<br />

Diagnose Tonsillar-Karzinom konfrontiert<br />

sahen. Die Behandlung wurde unverzüglich<br />

aufgenommen. Der Tumor wurde<br />

während sechs Wochen, täglich zwei Minuten<br />

lang, mit Dosen hochenergetischer<br />

Strahlung beschossen.<br />

Parallel zum Therapiebeginn startete<br />

ich eine Literatur-Recherche in Sachen<br />

Tonsillar-Karzinom, dessen Behandlung<br />

und Folgeschäden der Behandlung. In<br />

der medizinischen Fachliteratur fiel mir<br />

besonders <strong>die</strong> Xerostomie auf, <strong>die</strong> als<br />

24 UNIPRESS121/JUNI 2004<br />

Ohrspeicheldrüse<br />

(Glandula parotis)<br />

Ausführungsgang der Parotis<br />

(Ductus parotideus)<br />

Kaumuskel<br />

(M. masseter)<br />

Wangenmuskel<br />

(M. buccinator)<br />

kleine Ausführgänge<br />

der Unterzungenspeicheldrüse<br />

Caruncula sublingualis<br />

Unterzungenspeicheldrüse<br />

(Glandula sublingualis)<br />

Mundbodenmuskel<br />

(M. mylohyoideus)<br />

Zungenbein (Os hyoideum)<br />

Unterkieferspeicheldrüse<br />

(Glandula submandibularis)<br />

Kopfdreher<br />

(M. sternocleidomastoideus)<br />

Abb. 1: Die grossen Speicheldrüsen des Mundes.<br />

Langzeitfolge der angewendeten Strahlen-<br />

Behandlungen erwähnt wurde. Es dauerte<br />

denn auch nicht lange, bis ich <strong>die</strong>ses<br />

Krankheitsbild bei meinem Vater entstehen<br />

sah. Er brauchte nun wesentlich mehr<br />

Zeit beim Essen als früher, führte ständig<br />

eine Flasche mit Wasser mit sich, um seinen<br />

Mund befeuchten zu können. In der<br />

Nacht erwachte er regelmässig, wobei<br />

seine Zunge fast am Gaumen klebte. Natürlich<br />

begannen wir, uns nach einer Therapie<br />

umzusehen oder nach einer Möglichkeit,<br />

<strong>die</strong> Mundtrockenheit zu lindern.<br />

Die Resultate <strong>die</strong>ser Suche lassen sich sehr<br />

einfach zusammenfassen. Es gab und gibt<br />

nichts, was man gegen <strong>die</strong> nächtliche Xerostomie<br />

machen kann. Wohl gibt es einige<br />

Speichelersatzprodukte, welche aber<br />

ausnahmslos in den Mund gesprüht werden<br />

müssen. Das lindert das Problem tags-<br />

über und nur kurzfristig. Das Problem der<br />

nächtlichen Mundtrockenheit ist mit einem<br />

sprühbaren Ersatzspeichel nicht<br />

mal ansatzweise gelöst. Ich begann mir<br />

zu überlegen, wie man einem Xerostomiker<br />

des Nachts helfen könnte, durchzuschlafen<br />

und damit seinen allgemeinen<br />

Zustand und den Zustand seiner Zähne<br />

und der Mundhöhle auf einem guten Niveau<br />

zu halten.<br />

… gibt Anlass<br />

zu einem Research Proposal<br />

Ich sprach mit Patienten, Ärzten und Apothekern.<br />

Dabei machte ich aus der Not eine<br />

Tugend, denn jeder Chemiedoktorand verfasst<br />

im zweiten Jahr seiner Dissertation<br />

ein Research Proposal nach den Richtlinien<br />

des schweizerischen Nationalfonds.<br />

Gewissermassen als Training für das<br />

Leben nach dem Studium. Das Proposal<br />

Proteomik<br />

Die Proteomik erforscht <strong>die</strong> Summe aller Proteine (Eiweisse), das Proteom, einer<br />

Zelle, eines Zelltyps, eines Gewebes oder Organs. Proteine spielen in den Zellen<br />

aller Lebewesen eine zentrale Rolle. Das Proteom kann als dynamisches Gegenstück<br />

zum statischen Genom gesehen werden, der Summe aller Gene eines<br />

Lebewesens.


Abb. 2: Ca. 100 Proteine aus menschlichem Speichel, in einem 2-D Elektropherogramm. Die<br />

Proteine werden mit einem Rutheniumfarbstoff eingefärbt und bei 473 nm Laserlicht sichtbar<br />

gemacht. (Bild: A. Lamanda)<br />

stiess allgemein auf positive Resonanz,<br />

was mich wiederum ermutigte, es meinem<br />

Kollegen Michael Dixon von der Disetronic<br />

Medical Systems (heute Roche)<br />

zu präsentieren. Wir begannen eine angeregte<br />

Diskussion, und in <strong>die</strong>ser Zeit entstanden<br />

viele neue Ideen, wie man einem<br />

Xerostomiker den Speichel des Nachts<br />

verabreichen könnte. Die Antwort liegt<br />

eigentlich auf der Hand. Man müsste einen<br />

Ersatzspeichel, welchen man in einem<br />

kleinen Behälter bei sich trägt, mittels<br />

einer Pumpe in kleinsten Mengen der<br />

Mundhöhle zuführen. Doch wie sollte das<br />

funktionieren?<br />

Zum Geschäft der Disetronic gehört es,<br />

Pumpen zu konstruieren, welche kleine<br />

Mengen proteinhaltiger Flüssigkeit in genau<br />

reproduzierbaren Mengen dosiert abgeben<br />

können. Das Prinzip könnte man<br />

doch auch bei der Behandlung von Xerostomie<br />

anwenden, dachten wir. Im Unterschied<br />

zur Insulinförderung würde <strong>die</strong><br />

Speichelförderung wesentlich weniger<br />

präzise funktionieren müssen. Probleme<br />

bereitete uns vor allem das Mundstück.<br />

Uns schwebte eine Art Zahnimplantat<br />

vor. Das Ende des Speichelförderschlauches<br />

sollte in den Mund geführt werden<br />

und dessen Ende am implantierten Zahn<br />

befestigt werden. Wir sprachen mit einem<br />

befreundeten Ingenieur, welcher früher<br />

Zahnimplantate entwickelt hatte. Dieser<br />

winkte ab und meinte, eine Art Implantat,<br />

an welches man das Endstück des Pumpenschlauches<br />

anbringen könne, wäre bei<br />

den kontrollierenden Behören kaum durch<br />

den Auflagen- und Vorschriften-Dschungel<br />

zu bringen, nicht zu Sprechen von den<br />

Gefahren für den Patienten, welcher das<br />

besagte Stück bei Nacht verschlucken<br />

könnte. Als nächstes dachten wir an eine<br />

Art Kinderschnuller und zuletzt diskutierten<br />

wir ein Mundstück ähnlich einem<br />

Zahnschutz für Boxer, aus welchem der<br />

Speichel in <strong>die</strong> Mundhöhle laufen sollte.<br />

Heute sind wir überzeugt, <strong>die</strong>ses Problem<br />

nach einigen Versuchen an Patienten lösen<br />

zu können.<br />

Die Zukunft des Projekts<br />

Das nächste Problem, das angegangen<br />

werden müsste, wäre eine genaue Bestandesaufnahme<br />

der Speichelproteine von<br />

gesunden Menschen, auch wären von Pa-<br />

Abb. 3: Detailansicht eines Spot train, eines Zuges aus Speichelproteinen in einem 2-D<br />

Elektropherogramm. Die hohe Auflösung der 2-D Gel-Elektrophorese ermöglicht neue Erkenntnisse<br />

über <strong>die</strong> Proteinzusammensetzung von menschlichem Speichel. (Bild: A. Lamanda)<br />

tienten ätiologisch verschiedene Xerostomie-Typen<br />

zu erstellen. Man müsste das<br />

Proteom darstellen und <strong>die</strong> Proteine identifizieren,<br />

welche dem Xerostomiker fehlen.<br />

Hier betreten wir nun mein fachliches<br />

Spielfeld, <strong>die</strong> Proteomik (siehe Kasten S.<br />

24). An der <strong>Universität</strong> <strong>Bern</strong> habe ich,<br />

während meiner Dissertation, das nötige<br />

Rüstzeug erhalten, um eine so komplexe<br />

Aufgabe in Angriff nehmen zu können.<br />

Speichel enthält fast ausschliesslich wasserlösliche<br />

Proteine, was <strong>die</strong> Proteom-Analyse<br />

im Vergleich zu menschlichem Gewebe,<br />

welches viele fettlösliche Membranproteine<br />

enthält, wesentlich einfacher<br />

macht. Speichelproben lassen sich sehr<br />

einfach und schnell gewinnen. Die ersten<br />

Vorversuche führte ich mit meiner eigenen<br />

<strong>Spucke</strong> durch, wobei es mir gelang,<br />

aus 30 Millionstel Liter meines Speichels<br />

300 Proteine in einem zweidimensionalen<br />

Elektropherogramm darzustellen. Das Resultat<br />

lässt sich durchaus sehen, wenn<br />

man bedenkt, dass kaum mehr als 400<br />

verschieden Proteine im Speichel vermutet<br />

werden. Abb. 2 zeigt einen Ausschnitt<br />

aus einem 2-D Elektropherogram mit ca.<br />

100 Proteinen und Abb. 3 eine vergrösserte<br />

Detailansicht von 8 Proteinen.<br />

Es scheint, als liessen sich <strong>die</strong> meisten<br />

technischen Probleme innerhalb einer vertretbaren<br />

Frist lösen. Ob sich ein Produkt,<br />

wie wir es uns vorstellen, tatsächlich und<br />

markttauglich umsetzen lässt, wird gegenwärtig<br />

abgeklärt. Gerd Grenner, Chief<br />

technology officer von Roche Diagnostics,<br />

nannte das Unternehmen interessant, aber<br />

«nicht mainstream». Am Ende <strong>die</strong>ser genaueren<br />

Abklärung werden wir wissen, ob<br />

ein Venture-Projekt mit Roche zustande<br />

kommt oder ob wir uns nach anderen Investoren<br />

umsehen müssen oder wollen. In<br />

der Zwischenzeit bleibt den Xerostomikern<br />

nichts anderes übrig, als eine peinlich<br />

genaue Zahnhygiene einzuhalten und<br />

ihren Schlaf mehrmals jede Nacht zu unterbrechen.<br />

Dr. phil.-nat. Andreas Lamanda<br />

Departement für Chemie und Biochemie<br />

(andreas.lamanda@ibc.unibe.ch)<br />

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