Wenn die Spucke wegbleibt - Universität Bern
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Speichelproteine «Reloaded»<br />
<strong>Wenn</strong> <strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> <strong>wegbleibt</strong><br />
Mundtrockenheit (Xerostomie) ist eine Krankheit, <strong>die</strong> nach<br />
Schädigung der Speicheldrüsen auftritt und <strong>die</strong> den Verlust<br />
aller Zähne, des Geschmacksinnes sowie Probleme beim Essen,<br />
Reden und Schlafen nach sich zieht. Die Ursachen für<br />
<strong>die</strong> Schädigung der Speicheldrüsen sind <strong>die</strong> Bestrahlung von<br />
Tumoren im Mund und Rachenraum, das Sjörgren-Syndrom<br />
und Nebenwirkungen von Medikamenten. Eine ursächliche<br />
Therapie für Xerostomie gibt es nicht und auch <strong>die</strong> Symptombekämpfung<br />
ist wenig weit fortgeschritten. Die Erforschung<br />
des Speichelproteomes von Xerostomikern könnte einen<br />
therapeutischen Ansatz möglich machen.<br />
<strong>Wenn</strong> einem <strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> <strong>wegbleibt</strong>, so<br />
meint man das in der Regel nicht wörtlich,<br />
sondern im übertragenen Sinn. Die<br />
Redewendung verwenden wir, um unser<br />
Erstaunen zum Ausdruck zu bringen.<br />
<strong>Wenn</strong> <strong>die</strong> Phase des Erstaunens vorbei ist,<br />
fliesst <strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> wieder, normalerweise<br />
mit etwa einem Milliliter pro Minute.<br />
Die Xerostomie<br />
Was aber, wenn das nicht der Fall ist und<br />
<strong>die</strong> <strong>Spucke</strong> für immer weg bleibt? Mundtrockenheit,<br />
im Fachjargon als Xerostomie<br />
bekannt, kommt bei etwa 4 % der<br />
A B<br />
C D<br />
Bevölkerung vor. Patienten, <strong>die</strong> an Mundtrockenheit<br />
leiden, haben einen reduzierten<br />
Speichelfluss von unter 0,1 Milliliter<br />
pro Minute. Xerostomie tritt nach einer<br />
Schädigung der Speicheldrüsen auf.<br />
Die Ursache für <strong>die</strong> Schädigung kann<br />
zum Beispiel <strong>die</strong> Strahlenbehandlung eines<br />
Tumors im Mund- und Rachenraum<br />
(Oropharynx) sein. Mit 95 % Anteil bilden<br />
Raucher oder ehemalige Raucher mit<br />
Abstand <strong>die</strong> grösste Klientel der Onkologen,<br />
welche Tumoren an Lippen, Gaumen,<br />
Mandeln, Speiseröhre, Luftröhre, Kehlkopf,<br />
Zunge oder Speicheldrüsen behan-<br />
A: Strahlenkaries als Folge einer radiologischen Behandlung eines Tumors im Kopf-Hals-<br />
Bereich. Diese Zähne sind nicht mehr zu retten und müssen entfernt werden.<br />
(http://www.pacificprosthodontics.com/services/oncology.html).<br />
B. Der gleiche Patient nach der Entfernung seiner Zähne.<br />
C. Röntgenbild der Zähne eines Patienten mit Strahlenkaries. Deutlich sichtbar <strong>die</strong> dunklen<br />
von Karies befallen Stellen im Röntgenbild.<br />
D. Fortgeschrittene Karies bei einem Sjörgren-Syndrom-Patienten, auch <strong>die</strong>se Zähne<br />
sind nicht mehr zu retten.<br />
deln. Die Chance auf eine gewisse Erholung<br />
von der durch <strong>die</strong> Strahlentherapie<br />
induzierten Mundtrockenheit innerhalb<br />
einen oder zwei Jahren nach dem Ende<br />
der Behandlung besteht. Die ursprüngliche<br />
Leistung der Speicheldrüsen wird aber<br />
nie mehr wieder erreicht. Keine Chancen<br />
auf Besserung haben Patienten, bei denen<br />
<strong>die</strong> Speicheldrüsen selber von Tumoren<br />
geschädigt sind und chirurgisch entfernt<br />
werden mussten.<br />
Es gibt aber auch andere Ursachen für<br />
Mundtrockenheit. Bei Patienten welche<br />
am Sjörgren-Syndrom, einer chronisch<br />
rheumatischen Erkrankung leiden, tritt<br />
ebenfalls häufig Xerostomie auf. Auch<br />
Diabetes mellitus, <strong>die</strong> Parkinsonsche<br />
Krankheit oder Multiple Sklerose kann<br />
von Mundtrockenheit begleitet sein. Mehr<br />
als 400 verschiedene Medikamente sind<br />
dafür bekannt, dass sie Mundtrockenheit<br />
als Nebenwirkung verursachen können.<br />
Als prominenteste Vertreter sind<br />
hier Antidepressiva (Tricycline) zu nennen.<br />
Aber auch Betablocker, Parkinson-<br />
Mittel, Antipsychotika und Antihistaminika<br />
können Xerostomie auslösen. Eine<br />
besonders stark schädigende Nebenwirkung<br />
haben gewisse Medikamente, welche<br />
in der Chemotherapie bei Brustkrebs<br />
eingesetzt werden.<br />
Die Bedeutung des Speichels<br />
Den wenigsten von uns ist bewusst, welch<br />
wichtige Rolle der Speichel, den wir meistens<br />
gar nicht wahrnehmen, in unserem<br />
Leben spielt. Speichel ist für <strong>die</strong> Erhaltung<br />
der Zähne, der Zunge und der Mundschleimhäute<br />
essenziell. Der Speichel entfaltet<br />
seine Funktion zum einen Teil durch<br />
Befeuchtung und mechanische Reinigung<br />
und zur pH-Pufferung der Mund- und<br />
Rachenregion. Den anderen Teil seiner<br />
pflegenden Wirkung erreicht der Speichel<br />
durch <strong>die</strong> in ihm erhaltenen Proteine,<br />
wie etwa Nervenwachstumsfaktoren<br />
oder Faktoren, welche <strong>die</strong> Wundheilung<br />
beschleunigen.<br />
Man kann den menschlichen Speichel<br />
als eine Art mechanischen Selbstreinigungsmechanismus<br />
der Mundhöhle sehen.<br />
Er stellt <strong>die</strong> vorderste Frontlinie im<br />
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Kampf gegen Mikroorganismen dar, wird<br />
nicht gelagert, sondern «just in time» produziert.<br />
Dementsprechend verheerend ist<br />
sein Ausbleiben. <strong>Wenn</strong> nur wenig oder gar<br />
kein Speichel mehr fliesst, hat das weit reichende<br />
Konsequenzen für <strong>die</strong> Betroffenen.<br />
Als unmittelbare Folge treten Plaque und<br />
Karies häufiger auf, was in vielen Fällen<br />
zum Totalverlust der Zähne innerhalb kürzester<br />
Zeit führen kann.<br />
Mundtrockenheit kann also zu einem dramatischen<br />
Ansteigen der Zahnarztrechnung<br />
führen. Schwierigkeiten beim Essen,<br />
Schlucken, Sprechen, Schlafen und<br />
der Verlust des Geschmacksinns gehören<br />
zum Alltag des Xerostomikers. Die Folgen<br />
davon wiederum sind eine gewisse soziale<br />
Isolierung, wenn ein Patient nicht mehr alles<br />
essen kann und deshalb Gesellschaften,<br />
bei denen gegessen wird, immer häufiger<br />
meidet. Am unangenehmsten aber ist<br />
Xerostomie in der Nacht. Wer kennt nicht<br />
das Gefühl, wenn man mit offenem Mund<br />
schläft und am Morgen mit knochentrockenem<br />
Mund erwacht. Das Gefühl hat<br />
ein Xerostomiker gleich vier bis fünf Mal<br />
jede Nacht. So oft nämlich muss der Patient<br />
seinen Schlaf unterbrechen, um seine<br />
Mundschleimhäute zu befeuchten. Diese<br />
Schlafunterbrüche führen zu einer Abnahme<br />
der allgemeinen Lebensqualität.<br />
Das Tonsillar-Karzinom<br />
des Vaters …<br />
Mundtrockenheit ist eine Krankheit, von<br />
der ich noch nie etwas gehört hatte, bis<br />
zu dem Tag, als ich zusammen mit meinem<br />
Vater beim Onkologen in der Tumor-<br />
Sprechstunde sass. Nur wenige Wochen<br />
zuvor hatte mein Vater seinen Hausarzt<br />
wegen leichter Halsschmerzen aufgesucht.<br />
Eine Bagatelle, wie er zunächst<br />
dachte. Umso tiefer sass der Schock bei<br />
der ganzen Familie, als wir uns mit der<br />
Diagnose Tonsillar-Karzinom konfrontiert<br />
sahen. Die Behandlung wurde unverzüglich<br />
aufgenommen. Der Tumor wurde<br />
während sechs Wochen, täglich zwei Minuten<br />
lang, mit Dosen hochenergetischer<br />
Strahlung beschossen.<br />
Parallel zum Therapiebeginn startete<br />
ich eine Literatur-Recherche in Sachen<br />
Tonsillar-Karzinom, dessen Behandlung<br />
und Folgeschäden der Behandlung. In<br />
der medizinischen Fachliteratur fiel mir<br />
besonders <strong>die</strong> Xerostomie auf, <strong>die</strong> als<br />
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Ohrspeicheldrüse<br />
(Glandula parotis)<br />
Ausführungsgang der Parotis<br />
(Ductus parotideus)<br />
Kaumuskel<br />
(M. masseter)<br />
Wangenmuskel<br />
(M. buccinator)<br />
kleine Ausführgänge<br />
der Unterzungenspeicheldrüse<br />
Caruncula sublingualis<br />
Unterzungenspeicheldrüse<br />
(Glandula sublingualis)<br />
Mundbodenmuskel<br />
(M. mylohyoideus)<br />
Zungenbein (Os hyoideum)<br />
Unterkieferspeicheldrüse<br />
(Glandula submandibularis)<br />
Kopfdreher<br />
(M. sternocleidomastoideus)<br />
Abb. 1: Die grossen Speicheldrüsen des Mundes.<br />
Langzeitfolge der angewendeten Strahlen-<br />
Behandlungen erwähnt wurde. Es dauerte<br />
denn auch nicht lange, bis ich <strong>die</strong>ses<br />
Krankheitsbild bei meinem Vater entstehen<br />
sah. Er brauchte nun wesentlich mehr<br />
Zeit beim Essen als früher, führte ständig<br />
eine Flasche mit Wasser mit sich, um seinen<br />
Mund befeuchten zu können. In der<br />
Nacht erwachte er regelmässig, wobei<br />
seine Zunge fast am Gaumen klebte. Natürlich<br />
begannen wir, uns nach einer Therapie<br />
umzusehen oder nach einer Möglichkeit,<br />
<strong>die</strong> Mundtrockenheit zu lindern.<br />
Die Resultate <strong>die</strong>ser Suche lassen sich sehr<br />
einfach zusammenfassen. Es gab und gibt<br />
nichts, was man gegen <strong>die</strong> nächtliche Xerostomie<br />
machen kann. Wohl gibt es einige<br />
Speichelersatzprodukte, welche aber<br />
ausnahmslos in den Mund gesprüht werden<br />
müssen. Das lindert das Problem tags-<br />
über und nur kurzfristig. Das Problem der<br />
nächtlichen Mundtrockenheit ist mit einem<br />
sprühbaren Ersatzspeichel nicht<br />
mal ansatzweise gelöst. Ich begann mir<br />
zu überlegen, wie man einem Xerostomiker<br />
des Nachts helfen könnte, durchzuschlafen<br />
und damit seinen allgemeinen<br />
Zustand und den Zustand seiner Zähne<br />
und der Mundhöhle auf einem guten Niveau<br />
zu halten.<br />
… gibt Anlass<br />
zu einem Research Proposal<br />
Ich sprach mit Patienten, Ärzten und Apothekern.<br />
Dabei machte ich aus der Not eine<br />
Tugend, denn jeder Chemiedoktorand verfasst<br />
im zweiten Jahr seiner Dissertation<br />
ein Research Proposal nach den Richtlinien<br />
des schweizerischen Nationalfonds.<br />
Gewissermassen als Training für das<br />
Leben nach dem Studium. Das Proposal<br />
Proteomik<br />
Die Proteomik erforscht <strong>die</strong> Summe aller Proteine (Eiweisse), das Proteom, einer<br />
Zelle, eines Zelltyps, eines Gewebes oder Organs. Proteine spielen in den Zellen<br />
aller Lebewesen eine zentrale Rolle. Das Proteom kann als dynamisches Gegenstück<br />
zum statischen Genom gesehen werden, der Summe aller Gene eines<br />
Lebewesens.
Abb. 2: Ca. 100 Proteine aus menschlichem Speichel, in einem 2-D Elektropherogramm. Die<br />
Proteine werden mit einem Rutheniumfarbstoff eingefärbt und bei 473 nm Laserlicht sichtbar<br />
gemacht. (Bild: A. Lamanda)<br />
stiess allgemein auf positive Resonanz,<br />
was mich wiederum ermutigte, es meinem<br />
Kollegen Michael Dixon von der Disetronic<br />
Medical Systems (heute Roche)<br />
zu präsentieren. Wir begannen eine angeregte<br />
Diskussion, und in <strong>die</strong>ser Zeit entstanden<br />
viele neue Ideen, wie man einem<br />
Xerostomiker den Speichel des Nachts<br />
verabreichen könnte. Die Antwort liegt<br />
eigentlich auf der Hand. Man müsste einen<br />
Ersatzspeichel, welchen man in einem<br />
kleinen Behälter bei sich trägt, mittels<br />
einer Pumpe in kleinsten Mengen der<br />
Mundhöhle zuführen. Doch wie sollte das<br />
funktionieren?<br />
Zum Geschäft der Disetronic gehört es,<br />
Pumpen zu konstruieren, welche kleine<br />
Mengen proteinhaltiger Flüssigkeit in genau<br />
reproduzierbaren Mengen dosiert abgeben<br />
können. Das Prinzip könnte man<br />
doch auch bei der Behandlung von Xerostomie<br />
anwenden, dachten wir. Im Unterschied<br />
zur Insulinförderung würde <strong>die</strong><br />
Speichelförderung wesentlich weniger<br />
präzise funktionieren müssen. Probleme<br />
bereitete uns vor allem das Mundstück.<br />
Uns schwebte eine Art Zahnimplantat<br />
vor. Das Ende des Speichelförderschlauches<br />
sollte in den Mund geführt werden<br />
und dessen Ende am implantierten Zahn<br />
befestigt werden. Wir sprachen mit einem<br />
befreundeten Ingenieur, welcher früher<br />
Zahnimplantate entwickelt hatte. Dieser<br />
winkte ab und meinte, eine Art Implantat,<br />
an welches man das Endstück des Pumpenschlauches<br />
anbringen könne, wäre bei<br />
den kontrollierenden Behören kaum durch<br />
den Auflagen- und Vorschriften-Dschungel<br />
zu bringen, nicht zu Sprechen von den<br />
Gefahren für den Patienten, welcher das<br />
besagte Stück bei Nacht verschlucken<br />
könnte. Als nächstes dachten wir an eine<br />
Art Kinderschnuller und zuletzt diskutierten<br />
wir ein Mundstück ähnlich einem<br />
Zahnschutz für Boxer, aus welchem der<br />
Speichel in <strong>die</strong> Mundhöhle laufen sollte.<br />
Heute sind wir überzeugt, <strong>die</strong>ses Problem<br />
nach einigen Versuchen an Patienten lösen<br />
zu können.<br />
Die Zukunft des Projekts<br />
Das nächste Problem, das angegangen<br />
werden müsste, wäre eine genaue Bestandesaufnahme<br />
der Speichelproteine von<br />
gesunden Menschen, auch wären von Pa-<br />
Abb. 3: Detailansicht eines Spot train, eines Zuges aus Speichelproteinen in einem 2-D<br />
Elektropherogramm. Die hohe Auflösung der 2-D Gel-Elektrophorese ermöglicht neue Erkenntnisse<br />
über <strong>die</strong> Proteinzusammensetzung von menschlichem Speichel. (Bild: A. Lamanda)<br />
tienten ätiologisch verschiedene Xerostomie-Typen<br />
zu erstellen. Man müsste das<br />
Proteom darstellen und <strong>die</strong> Proteine identifizieren,<br />
welche dem Xerostomiker fehlen.<br />
Hier betreten wir nun mein fachliches<br />
Spielfeld, <strong>die</strong> Proteomik (siehe Kasten S.<br />
24). An der <strong>Universität</strong> <strong>Bern</strong> habe ich,<br />
während meiner Dissertation, das nötige<br />
Rüstzeug erhalten, um eine so komplexe<br />
Aufgabe in Angriff nehmen zu können.<br />
Speichel enthält fast ausschliesslich wasserlösliche<br />
Proteine, was <strong>die</strong> Proteom-Analyse<br />
im Vergleich zu menschlichem Gewebe,<br />
welches viele fettlösliche Membranproteine<br />
enthält, wesentlich einfacher<br />
macht. Speichelproben lassen sich sehr<br />
einfach und schnell gewinnen. Die ersten<br />
Vorversuche führte ich mit meiner eigenen<br />
<strong>Spucke</strong> durch, wobei es mir gelang,<br />
aus 30 Millionstel Liter meines Speichels<br />
300 Proteine in einem zweidimensionalen<br />
Elektropherogramm darzustellen. Das Resultat<br />
lässt sich durchaus sehen, wenn<br />
man bedenkt, dass kaum mehr als 400<br />
verschieden Proteine im Speichel vermutet<br />
werden. Abb. 2 zeigt einen Ausschnitt<br />
aus einem 2-D Elektropherogram mit ca.<br />
100 Proteinen und Abb. 3 eine vergrösserte<br />
Detailansicht von 8 Proteinen.<br />
Es scheint, als liessen sich <strong>die</strong> meisten<br />
technischen Probleme innerhalb einer vertretbaren<br />
Frist lösen. Ob sich ein Produkt,<br />
wie wir es uns vorstellen, tatsächlich und<br />
markttauglich umsetzen lässt, wird gegenwärtig<br />
abgeklärt. Gerd Grenner, Chief<br />
technology officer von Roche Diagnostics,<br />
nannte das Unternehmen interessant, aber<br />
«nicht mainstream». Am Ende <strong>die</strong>ser genaueren<br />
Abklärung werden wir wissen, ob<br />
ein Venture-Projekt mit Roche zustande<br />
kommt oder ob wir uns nach anderen Investoren<br />
umsehen müssen oder wollen. In<br />
der Zwischenzeit bleibt den Xerostomikern<br />
nichts anderes übrig, als eine peinlich<br />
genaue Zahnhygiene einzuhalten und<br />
ihren Schlaf mehrmals jede Nacht zu unterbrechen.<br />
Dr. phil.-nat. Andreas Lamanda<br />
Departement für Chemie und Biochemie<br />
(andreas.lamanda@ibc.unibe.ch)<br />
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