Behandlung mit Erythropoietin: Anämiekorrektur oder mehr?

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Behandlung mit Erythropoietin: Anämiekorrektur oder mehr?

Behandlung mitErythropoietinAnämiekorrektur oder mehr?Dr. G. KeuschLeitender Arzt NephrologieStadtspital Waid Zürich


Erythropoietin19061957197719851986, 19871993Carnot und DeflandreKontrolle der Ec-Produktiondurch humoralen Faktor„hémopoietine“JacobsonNiere als Bildungsort des ErythropoietinsMiyakeIsolierung und Charakterisierung des Erythropoietinsaus menschlichem UrinJacobs, LinKlonierung des HuEPO GensWinearls, , EschbachKlinische Anwendung von rHuEPOMasudaNachweis von EPO-R in nicht erythropoietischen,neuralen Zellen


ErythropoietinGlykoprotein(M‘gew. 30‘500 D)165 Aminosäuren(M‘gew. 18‘400 D)? Bindung an Rezeptor4 Oligosaccharid-Seitenketten(Kohlenhydratanteil 40%)? Verantwortlich für Stabilitätund biolog. AktivitätBildungsortPeritubuläretransformierteFibroblasten inder Nierenrinde


Zielorgan des ErythropoietinsErythroide Vorläuferzellen BFU-E E und CFU-EWachstumshormonverhindert Apoptose dererythroiden ProgenitorzellenProliferation, Differenzierung, Reifung


Erythropoietin ein pleiotroper Überlebens- und WachstumsfaktorNachweis von EPO-R mRNA, , EPO-R R Protein in nichthämatopoietischen Zellen und Organen?Hirn?Endothel,, glatte Gefässmuskulatur?Kardiomyozyten?Tubuluszellenu.a.Neurotrophe, neuroprotektive, vaskulo- undkardioprotektive, nephroprotektive Wirkung


Anämiekorrektur beirenaler Anämie


Einfluss von Hämatokrit und rhEPO auf Morbiditätund Mortalität von DialysepatientenAdaptiert von: Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1642-1644


Kardiovaskuläres Risiko bei Abnahme des Hämoglobins um 1g/dlLV-DilatationDe novo HerzinsuffizienzRez. HerzinsuffizienzTodOdds Ratio1.461.281.201.14p Wert0.020.020.050.02n = 432; unabhängig von: Alter, Diabetes mellitus, IschämischeHerzerkrankung, Blutdruck, SerumalbuminFoley RF et al, Am J Kidney Dis 1996; 28:53-61


Hematocrit Level and Regression of LVHHct (%) C. Output (l/min) LVMI (g/m 2 )5185454.5170404155353.5140303125252.5Basal Month 3 Month 6110Portolés et al. AJKD 1997


Korrektur der Anämie mit rhEPO verlangsamtProgression der chronischen NiereninsuffizienzAdaptiert von: Kuriyama S et al. Nephron 1997; 77: 176-185


Anämie und Progression der chronischen NiereninsuffizienzSekundäre Analyse der RENAAL-StudieStudie:?1513 Patienten mit Typ 2 Diabetes und Niereninsuffizienz?Beobachtungszeit: 3.5 Jahre?Endpunkt: Verdoppelung des Serumkreatinins oder Progression zu ESRDHb (g/dl)< 11.211.2 – 12.412.5 – 13.8> 13.8HR4.232.542.361Gouva et al, Kidney Int 2004; 66:753-60


Protektiver Effekt von EPO bei Progression der chronischenNiereninsuffizienzEPOETINIncreased numberof red blood cellsAntiapoptoticeffects (?)Increased oxygendeliveryIncreased protectionagainst oxidative stressDecreased tubular damageDecreased interstitial fibrosisRosset J et al, J Am SocNephrol2003; 14:S173-77


Anämie, EPO-Therapieund kardiovaskuläresSystem


Anämie und Mortalität bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz1061 Patienten, NYHA III / IV, LVEF


Anämie bei chronischer HerzinsuffizienzPathogeneseHerzinsuffizienz? Renale Durchblutung? Proinfl. ZytokineAktivierung RAAS? Prox. TubuläreNa-Reabsorption? Renaler O 2-Bedarf? Erythropoiese? Eisenverfügbarkeit? Ec-Überleben(?) Erythropoietin ?? PlasmavolumenHämodilutionAnämie? Ec-VolumenModifiziert nach Katz S, EuropJ Heart Failure 2003


Treatment of Anemia in Patients with CHFProspective randomized controlled studyHb 10.0 – 11.5 g/dlNYHA III to IVLVEF < 40%• In 16 patients the anemia was corrected with Epoetins.c. (4000 IU/weekweek) ) and Iron sucrose i.v. (180 mg/everytwo weeks);Target Hb level: ??12.5 g/dlAverage length of treatment: 8.2 month• In 16 patients the Hb was not corrected.Silverberg et al. J Am Coll Cardiol 2001


Treatment of Anemia in Patients with CHF:Controlled Study in 32 patients• Four of the 16 patients in the controlgroup died and their deaths wereconsidered to be at least partiallyrelated to unrelenting CHF.• There were no deaths in the groupin which the anemia was corrected.


Controlled Study – The effect of treatment ofanemia on the Hb level12.910.310.9 10.8


Controlled Study – The effect of treatment ofanemia on the LVEF31362823


Controlled Study – The effect of treatment ofanemia on the NYHA Class3.83.53.92.2


Controlled Study – The effect of treatment ofanemia on the number of days of hospitalizations1416103


Controlled Study – The effect of treatment ofanemia on the serum creatinine1.7 1.71.81.4


Protektiver Effekt von EPO beim infarzierten HerzWirkung von EPO auf Myoblasten in vitro und Infarktgrösse invivo nach hypoxischer SchädigungApoptotischer Zelltod bei Myoblasten nachoxidativem Stress und HypoxieInfarktgrösse nach Ligatur des Ramuscircumflexus sin. beim KaninchencontrolEPOParsa CJ et al, J Clin Invest 2003, 112:999


Stimulation von endothelialen Progenitorzellen durchErythropoietinEndotheliale ProgenitorzellenErythropoietin und endotheliale Progenitorzellen bei Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz und AnämieBahlmann FH et al, Kidney Int 2003, 64: 1648-52


Kultivierte endotheliale Progenitorzellen vor und nach6 Wochen Therapie mit ErythropoietinVor TherapieNach 6 Wochen BehandlungBahlmann FH et al, Kidney Int 2003, 64: 1648-52


Neuroprotektion durch Erythropoietin• EPO im Gehirn exprimiert von Astrozyten und Neuronen• EPO-Rezeptorauf Neuronen, Astrozyten und Endothelzellen? Überlebensfaktor (schützt Neurone vor Absterben)? EndothelzellproliferationKörpereigene Schutzreaktion bei Hypoxie/IschämieMarti H et al, Physiol Sci 2000; 15:225-9


Neuroprotektive Effekte in vivo(exp. Tiermodelle)Protektiver Effekt von Erythropoietin bei zerebraler IschämieMarti H et al, Physiol Sci 2000; 15:225-9• Traumatische Schädigung des Rückenmarks• Schutz- und Reparaturfunktionen der Neuronenin der Retina (diabet(diabet. Retinopathie ?)• Diabetische NeuropathieJelkmann W, Ann Hematol 2004; 83:673-86


EPO-Therapiebeim akuten SchlaganfallNeuroprotektive Wirkung von EPO?Prospektive,randomisierte, , placebokontrollierteDoppelblindstudie bei 40 Patienten mit akutemischämischem Infarkt im Mediastromgebiet.?Therapie mit rHuEPO (n=21)• Innerhalb der ersten 8h nach Symptombeginn• 3.3 x 10‘000 IU an 3 konsektutiven Tagen• Serum-EPOEPO-Spiegel3 Std. nach Infusion: 5148 mU/ml• EPO-Spiegelim Liquor: : 17 mU/ml (60-100fach erhöht)?Verlaufsparameter• Rückbildung der neurolog. . Ausfälle (Scandinavian(SSS, NIH SSS)• Grad der Selbständigkeit nach 30 d (Barthel Index, Rankin Scale)• Infarktgrösse (MRI-Untersuchung am Tag 1, 13, 18)• Bestimmung von S100? im SerumEhrenreich H et al, Mol Med 2002; 8:495-505


Erythropoietin for Human StrokeFunktionelle ErhohlungBarthel IndexEhrenreich H et al, Mol Med 2002; 8:495-505


Erythropoietin for Human StrokeInfarktgrösseVerlauf von S100 ?DWI = diffusion weighted MRIEhrenreich H et al, Mol Med 2002; 8:495-505


Zielorgane von Erythropoietin (EPO)Stimulation der ErythropoieseAngiogenese(Stimulation vonendothelialenProgenitorzellen)EPOTumorwachstum ?NephroprotektionNeurotrophieNeuroprotektionKardioprotektion

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