Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

neuropaediatrie.online.com

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 4. Jg. A 58655

NEUROPÄDIATRIE

02

2005

in Klinik und Praxis

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Editorial

� Neue Redaktionsmitglieder

im Profi l

� Lysosomale

Speicherkrankheiten –

ein Update

� M. Fabry

Originalien / Übersichten

� M. Niemann-Pick A und B

� M. Tay-Sachs

� Enzymersatz-Therapie bei MPS

Typ I

Kasuistik

� M. Sly (MPS Typ VII)

Mitteilungen

� Verbände

� Forschung

� Industrie

� Buchbesprechung

� Kongresse

www.neuropaediatrie-online.com

This journal is indexed in Index Medicus/MEDLINE.

Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U.

Brandl, Jena · H.-J. Christen, Hannover · S. Friedrichsdorf, Sydney · Jutta Gärtner, Göttingen · F. Heinen,

München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · D. Karch, Maulbronn · A. Kohlschütter,

Hamburg · R. Korinthenberg, Freiburg · E. Mayatepek, Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B. Neubauer,

Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz · B. Schmitt, Zürich · N. Sörensen, Würzburg ·

M. Spranger, Bremen · Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle

upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn, Bielefeld · D. Uhlenbrock, Dortmund · S. Unkelbach,

Volkach/Main · T. Voit, Essen · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln · Petra Zwirner, Datteln ·

Redaktion: F. Aksu · M. Blankenburg, Datteln · S. Friedrichsdorf, Sydney · Angela M. Kaindl, Berlin


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

M. Fabry: Vor der

Behandlung weist das

Kapillarendothel zahlreicheGlykosphingolipideinschlüsse

auf.

M. Fabry: Nach der

Behandlung sind die

Einschlüsse vollständig

aus den Kapillaren

beseitigt.

Titelbild: M. Fabry:

Glomerulus vor Behandlung.

Die Pfeile weisen

auf die GL-3 Einlagerungen

hin. Claudia Rucker,

Genzyme GmbH,

Neu-Isenburg, 2005

Inhalt · Contents

Editorial · Editorial

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis:

Neue Redaktionsmitglieder stellen sich vor

F. Aksu .....................................................................................................40

Lysosomale Speicherkrankheiten – ein Update

M. Beck ...................................................................................................42

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Klinische Manifestation des Morbus Fabry bei Kindern

Clinical manifestation of Fabry disease in children

C. Whybra, M. Ries, C. Kampmann .................................................44

Intermediäre Verlaufsformen der Sphingomyelinase-

Defi zienz – Morbus Niemann-Pick Typen A und B

Intermediate forms of sphingomyelinase defi cieny

(Niemann-Pick Disease Type A and B)

E. Mengel ...............................................................................................50

Morbus Tay-Sachs – Klinische Variabilität und

neue Therapie-Ansätze

Tay-Sachs disease – Clinical variability and novel

therapeutic options

L. Arash ...................................................................................................54

Enzymersatz-Therapie bei Patienten mit Mukopolysaccharidose

Typ I

Enzyme replacement therapy in patients with Mucopolysaccharidosis

Type I

M. Bajbouj .............................................................................................58

Kasuistiken · Case reports

Kasuistische Illustration einer Mukopolysaccharidose

Typ VII (Morbus Sly)

Mucopolysaccharidosis Type VII (Sly disease): A case

report

E. Miebach .............................................................................................62

Mitteilungen · Communications

Verbände · Societies .........................................................................66

Forschung · Research .........................................................66, 68, 71

Industrie · Industry ....................................................................69, 70

Buchbesprechung · Book Review .................................................69

Kongresse · Congress announcements ......................................72

Ausblick · Preview ..............................................................................70

www.neuropaediatrie-online.com

Heft 2/2005

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)

· M. Blankenburg, Datteln · S.

Friedrichsdorf, Sydney · Angela M.

Kaindl, Berlin

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich

· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·

U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,

Hannover · S. Friedrichsdorf, Sydney

· Jutta Gärtner, Göttingen · F.

Heinen, München · G. F. Hoffmann,

Heidelberg · C. Hübner, Berlin · D.

Karch, Maulbronn · A. Kohlschütter,

Hamburg · R. Korinthenberg, Freiburg

· E. Mayatepek, Düsseldorf · P.

Meinecke, Hamburg · B. Neubauer,

Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki

· Barbara Plecko, Graz ·B. Schmitt,

Zürich · N. Sörensen, Würzburg · M.

Spranger, Bremen · Maja Steinlin,

Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu,

Vancouver · V. Straub, Newcastle

upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck ·

Ingrid Tuxhorn, Bielefeld · D. Uhlenbrock,

Dortmund · S. Unkelbach,

Volkach/Main · T. Voit, Essen · B.

Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln

· Petra Zwirner, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion: Redaktion

Neuropädiatrie, Vestische Kinderund

Jugendklinik Datteln, Postfach

1351, D-45704 Datteln, Telefon

02363/975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.com

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung:

Max Schmidt-Römhild-Verlag,

Hausadresse: Mengstraße 16, 23552

Lübeck, Großkundenadresse: 23547

Lübeck, Telefon: 0451/7031-01

Fax 0451/7031-253, E-mail:

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Erscheinungsweise: 4x jährlich

Januar, April, Juli, Oktober

Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft

€ 9,– zzgl. Versandkosten;

Jahresabonnement € 34,– zzgl.

Versandkosten (€ 3,– Inland,

€ 6,50 Ausland)

Anzeigenpreisliste:

Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

unbedingt mit der Meinung des

Herausgebers und der Redaktion

zu decken.

Für unverlangt eingesandte Beiträge

und Fotos lehnt der Verlag die

Verantwortung ab.

© 2005 Die Zeitschrift und alle

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Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung

des Verlages unzulässig

und strafbar. Das gilt insbesondere

für Vervielfältigungen, Übersetzungen,

Mikroverfi lmung und die

Einspeicherung und Bearbeitung in

elektronischen Systemen.

ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 39


Editorial

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis:

Neue Redaktionsmitglieder stellen sich vor

Nach dem Erscheinen des ersten Heftes im April 2002 bestätigte

das bisherige sehr positive Echo die Richtigkeit unserer Entscheidung,

eine solche Zeitschrift herauszugeben.

Auch im 4. Jahrgang soll »Neuropädiatrie in Klinik und Praxis«

Themen aus dem gesamten Gebiet der Neuropädiatrie und ihrer

Grenzgebiete pfl egen und einer breiten Öffentlichkeit vermitteln.

Neben Übersichtsartikeln zu wichtigen Themen werden auch Originalarbeiten

und insbesondere Fallberichte mit Fort- und Weiterbildungscharakter

veröffentlicht. Die Zeitschrift ist inzwischen auch

über das Internet zugänglich und wurde in 2004 in allen wichtigen

Datenbanken aufgelistet, z.B. in Index Medicus/ MEDLINE. Dadurch

wurde sie attraktiver für deutschsprachige Autoren, die ihre Manuskripte

auch einmal auf Deutsch publizieren wollen.

Mit Beginn des 4. Jahres haben wir die Zahl der Redaktionsmitglieder

erweitert. Nachfolgend stellen sie sich kurz vor.

Dr. med. Angela M. Kaindl

Sie hat nach einer zweisprachigen

Schulausbildung (Englisch und Deutsch)

ihr Medizinstudium in Berlin und in verschiedenen

Universitäten der USA und

Australiens absolviert.

Ab 2001 arbeitete Frau Dr. Kaindl als

Ärztin im Praktikum an der Univ.-Kinderklinik

Dresden in der Neuropädiatrie und

betreute dort in den folgenden Jahren die

Neuropädiatrische Poliklinik mit.

Im Jahre 2002 promovierte sie mit

„summa cum laude“ zum Thema „Genetic

Analysis of Mouse Proteome in Two-Dimensional

Protein Patterns of Heart and

40 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Liver“ bei Herrn Prof. Dr. Dr. Joachim Klose

am Institut für Humangenetik der Charité.

In der Dissertation kartierte sie durch

genetische Analyse polymorpher Proteine

Regulatorgene und Modifi ergene und

konnte darüber hinaus am Beispiel von

Herz-, Leber- und Gehirnproteinen zeigen,

dass in verschiedenen Geweben polymorphe

Proteine der Kontrolle verschiedener,

offensichtlich organspezifi scher regulatorischer

und modifi zierender Gen-Produkte

unterliegen. An der Dresdner Kinderklinik

war sie zusätzlich zu ihrer klinischen Tätigkeit

auch als wissenschaftliche Mitarbeiterin

in der Arbeitsgruppe von Frau

Prof. Dr. Angela Hübner tätig. Hier arbeitete

sie hauptsächlich an der Phäno- und

Genotypisierung einer neuen Form der

Core Myopathie sowie an der Einengung

des Genlokus einer neuen Form der kongenitalen

Myotonie.

Seit Ende 2003 ist Frau Dr. Kaindl als

Ärztin in Weiterbildung und als wissenschaftliche

Mitarbeiterin in der Klinik für

Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie der

Charité, Berlin, tätig. Im BMBF-Verbundprojekt

„Infl ammatorische Mechanismen

und Neurodegeneration im sich entwickelnden

Gehirn“ in der Arbeitsgruppe von

Frau Prof. Dr. Chrissanthi Ikonomidou und

Herrn Prof. Dr. Klose untersucht sie durch

Proteomanalysen entwicklungsabhängige

Proteinveränderungen des sekundär

geschädigten Mäusehirns in neonatalen

Neurodegenerationsmodellen.

Dr. med. Stefan J. Friedrichsdorf

Er hat sein Medizinstudium in der

Hansestadt Lübeck mit praktischem Jahr

in Tucson (USA), Montréal (Kanada) und

Sydney (Australien) absolviert.

1998 bis 2003 erfolgte die pädiatrische

Weiterbildung an der Vestischen Kinder-

und Jugendklinik Datteln, Universität Witten

Herdecke. Im Jahre 2000 promovierte

er zum Thema „Langerhanszell-Histiozytose

bei Kindern: Zytokinprofi l im Verlauf

und Charakterisierung intraläsionaler Zellen“

an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

der Medizinischen Universität zu

Lübeck.


2001 bis 2003 arbeitete er am Institut

für Kinderschmerztherapie und pädiatrische

Palliativmedizin der Vestischen Kinder-

und Jugendklinik Datteln als Projektmanager

für „PATE“ (Palliativmedizin, Therapie

und Evaluation in der pädiatrischen

Onkologie / Hämatologie), welches von

der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie

/ Hämatologie (GPOH) initiiert und der

Deutschen Kinderkrebsstiftung e.V. fi nanziert

wurde.

2003 bis 2005 war er als Fellowship in

Kinderschmerz- und Palliativmedizin am

Department of Pain & Palliative Care am

Children’s Hospital at Westmead in Sydney,

Australien tätig. Dort erfolgte seine Ausbildung

in der Therapie akuter und chronischer

Schmerzen von Kindern sowie in der

Symptomkontrolle in der pädiatrischen

Palliativphase. Zu den gegenwärtigen wissenschaftlichen

Projekten zählt eine klinische

Studie zu Durchbruchschmerzen bei

Kindern mit malignen Erkrankungen und

eine Cochrane-Analyse zu der Prävention

und Therapie von Obstipation bei Kindern

in der Palliativphase.

2003 bis 2005 erfolgte seine Ausbildung

in pädiatrischer klinischer Hypnose an der

„Society for Developmental and Behavioural

Pediatrics“ in den USA. Er engagierte

sich u. a. mit zahlreichen Vorträgen und

Veröffentlichungen zu Kinderschmerztherapie

und pädiatrischer Palliativversorgung

und ist Mitglied der Task Force „Paediatric

Palliative Care“ der European Association

of Palliative Care (EAPC) und Vorsitzender

des „International Advisory Council“ von

Children’s Hospital International (CHI) in

Alexandria, VA, USA.

Seit Februar 2005 ist er wieder an der

Vestischen Kinder- und Jugendklinik Datteln

tätig. Zum 1.7.2005 wurde er zum

Medical Director an der Abteilung für Pain

& Palliative Care der Children’s Hospitals

and Clinics in Minneapolis / St. Paul (Minnesota,

USA) berufen.

Dr. med. Markus Blankenburg

Nach dem Medizinstudium an der

Universität Witten/Herdecke folgte die

Ausbildung zum Neurologen an der Universitätsklinik

Lübeck von 1993 bis 1998

und anschließend zum Kinderarzt an der

Vestischen Kinderklinik Datteln, Universität

Witten/Herdecke.

In Datteln arbeitet er seit 2003 schwerpunktmäßig

als Oberarzt des Zentrums

für Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie

und Sozialpädiatrie sowie Leiter

des neurophysiologischen Labors. Weitere

Schwerpunkte bestehen in der Betreuung

von Patienten mit Schwindel und neuroophthalmologischen

Erkrankungen. Eine

Weiterbildung in Psychotherapie führt

er mit Interesse für somatische und psychogene

Symptomüberlagerungen bzw.

Mischbilder in der Kinderneurologie durch.

Wissenschaftliche Untersuchungen hat er

zu Störungen von Augenbewegungen und

Wenn Sie an einem regelmäßigen Bezug der Zeitschrift

Neuropädiatrie

in Klinik und Praxis

interessiert sind, dann bedienen Sie sich der diesem Heft

beiliegenden Bestellkarte oder rufen uns einfach an.

Abo-Service:

Telefon 04 51/70 31-2 67 Fax 04 51/70 31-2 81

visueller Raum- und Bewegungswahrnehmung

bei kortikalen Läsionen und Erkrankungen

des extrapyramidalen Systems

veröffentlicht.

Herausgeber, Schriftleitung, Wissenschaftlicher

Beirat und insbesondere auch

der Schmidt-Roemhild-Verlag wünschen

sich ein offenes Miteinander und weiterhin

eine erfolgreiche Arbeit für die kommenden

Jahre.

Datteln im April 2005

Prof. Dr. med. Fuat Aksu

Editor


Editorial

Lysosomale Speicherkrankheiten

– ein Update

Lysosomale Speicherkrankheiten waren

bis vor wenigen Jahren „exotische“ Stoffwechselstörungen,

die vorwiegend von

Biochemikern und Genetikern wissenschaftlich

bearbeitet wurden. In Lehrbüchern

werden sie bis heute stiefmütterlich

behandelt und vorwiegend so genannte

„klassische“ Formen auf wenigen Seiten

abgehandelt. Im Studenten-Unterricht

werden lysosomale Speicherkrankheiten

kaum behandelt mit dem Argument, dass

kaum ein Arzt einen solchen Patienten in

seinem Berufsleben sehen wird. Dies hat

zur Folge, dass die Diagnose einer lysosomalen

Speicherkrankheit oft sehr spät,

nach zahlreichen Besuchen bei verschiedensten

Fachärzten, gestellt wird. Der Artikel

von E. Miebach gibt dafür ein beredtes

Beispiel.

Klinisch tätige Wissenschaftler versuchten

früher, durch eine Klassifi kation

(z. B. Typ A oder B, neuropathisch oder

nicht-neuropathisch), die oft auf der

Beobachtung nur einer kleinen Zahl von

Patienten beruhte, Ordnung in das breite

Spektrum von Phänotypen zu bringen. In

den letzten Jahren hat sich jedoch das klinische

Spektrum einzelner Enzymdefekte

enorm erweitert; zum Beispiel lassen sich

viele Patienten mit einem Sphingomyelinase-Defektes

nicht immer eindeutig einem

Typ A (neurologische Form) oder Typ

B (viszerale Form) des M. Niemann-Pick

einordnen (Beitrag von E. Mengel).

Lysosomale Speicherkrankheiten konnten

bisher nur durch symptomatische

Maßnahmen behandelt werden. Lediglich

für den M. Gaucher steht seit über

42 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

10 Jahren eine Enzymersatz-Therapie zur

Verfügung. Bei der Mukopolysaccharidose

(MPS) Typ I Hurler wurde die Knochenmarks-Transplantation

in vielen Fällen erfolgreich

eingesetzt.

In den letzten Jahren hat sich ein großer

Wandel auf dem Gebiet der Speicherkrankheiten

vollzogen. Dies hat verschiedene

Gründe: Die modernen gentechnischen

Verfahren haben es ermöglicht,

jedes gewünschte Enzym in nahezu unbegrenzter

Menge zur therapeutischen

Anwendung herzustellen. Durch neue gesetzliche

Regelungen (Orphan drug – Gesetze)

zunächst in den USA, dann auch in

Europa wurden für pharmazeutische Firmen

fi nanzielle Anreize geschaffen, auch

für eine kleine Zahl von Patienten neue

Medikamente zu entwickeln [2]. So erfolgte

innerhalb einer relativ kurzen Zeit

(2001 und 2003) die Zulassung mehrerer

Enzym-Präparate: Replagal® und Fabrazyme®

für M. Fabry, Aldurazyme® für MPS

Typ I. Die MPS I ist die erste Mukopolysaccharidose,

für die eine Enzymersatz-

Therapie zur Verfügung steht. Die ersten

Ergebnisse einer solchen Therapie werden

von M. Bajbouj vorgestellt.

Im Gefolge zahlreicher klinischer Studien

wurden wertvolle Daten zum natürlichen

Verlauf verschiedener lysosomaler

Speicherkrankheiten erhoben. Die

Kenntnisse über einzelne Krankheitsbilde

wie den M. Fabry wurden auch durch internationale

Datenbanken erweitert, die

begleitend zu den neuen therapeutischen

Möglichkeiten eingerichtet wurden (3).

Diese und andere Untersuchungen haben

den Beleg dafür geliefert, dass sich die klinische

Manifestation des M. Fabry nicht

auf männliche Erwachsene beschränkt,

sondern auch Frauen ebenfalls davon

betroffen sein und selbst Kinder bereits

Symptome aufweisen können, die einer

Therapie bedürfen. C. Whybra berichtet

darüber in ihrem Artikel.

Neben der Enzymersatz-Therapie steht

seit kurzem ein anderes therapeutisches

Prinzip zur Verfügung, die Substrathemmung,

die bereits zur Behandlung leichter

Formen des M. Gaucher zugelassen wurde

[1]. Diese kann möglicherweise auch bei

bestimmten Formen der GM 2 -Gangliosidose

Anwendung fi nden (siehe Beitrag

Arash).

Grundsätzlich kann davon ausgegangen

werden, dass eine kausale Therapie in einem

möglichst frühen Lebensalter begonnen

werden sollte, so dass sich die Frage

des Neugeborenen-Screenings stellt; entsprechende

Modellversuche laufen bereits

schon in Australien [4].

Die neuen therapeutischen Möglichkeiten

werfen jedoch auch neue Fragen auf:

� Welches ist die individuell richtige Dosis,

das geeignete Infusions-Intervall ?

� Kann durch die Enzymersatz-Therapie

oder Substrat-Hemmung die Lebenserwartung

verbessert werden ?

� Wann muss mit der Therapie begonnen

werden?

� Ist ein Screening auf lysosomale Speicherkrankheiten

sinnvoll ?

Die Enzymersatz-Therapie ist mit hohen

Kosten verbunden. Durch intensive und

offene Diskussionen der Ärzte und Vertretern

der Patienten-Organisationen mit

den Kostenträgern und Gesundheitspolitikern

müssen Wege geschaffen werden,

um sowohl dem berechtigten Anspruch

des Patienten auf eine adäquate Behandlung

als auch den gegenwärtigen ökonomischen

Bedingungen gerecht zu werden.

Literatur

1. Cox T, Lachmann R, Hollak C et al. (2000) Novel

oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin

(OGT 918) to decrease substrate

biosynthesis. Lancet 355: 1481-1485

2. Haffner ME, Whitley J, Moses M. (2002) Two decades

of orphan product development. Nat Rev

Drug Discov 1: 821-825

3. Mehta A, Ricci R, Widmer U et al. (2004) Fabry

disease defi ned: baseline clinical manifestations

of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur

J Clin Invest 34: 236-242

4. Meikle PJ, Hopwood JJ. (2003) Lysosomal storage

disorders: emerging therapeutic options require

early diagnosis. Eur J Pediatr 162 Suppl 1: 34-37

Prof. Dr. Michael Beck, Mainz

Gastschriftleiter


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Originalien/Übersichten

Klinische Manifestation des Morbus Fabry

bei Kindern

C. WHYBRA 1 , M. RIES 2 , C. KAMPMANN 1

¹ Universitätskinderklinik Mainz

² Developmental and Metabolic Neurology Branch, National Institutes of Neurological

Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Zusammenfassung

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal

erbliche Erkrankung, die auf dem genetisch

bedingten Defekt des lysosomalen Enzyms

α-Galaktosidase A beruht. Der Funktionsausfall

dieses lysosomalen Enzyms führt

zur Speicherung von Sphingolipiden, vor

allem Ceramidtrihexosid, mit konsekutiver

Funktionsstörung multipler Organsysteme.

Die klinische Manifestation im Kindesalter

umfasst brennende Schmerzen in den

Akren, Angiokeratome, Hornhauttrübungen,

Hypohidrosis und gastrointestinale

Symptome im Sinne einer unspezifi schen

Enteropathie. Zu den Spätkomplikationen

des Erwachsenenalters zählen Kardiomyopathie,

apoplektische Insulte und Niereninsuffi

zienz. Mädchen können ebenfalls

Symptome des M. Fabry zeigen. Die klinische

Diagnose muss durch die Bestimmung

der α-Galaktosidase A-Aktivität und/oder

den Nachweis der Speichersubstanz (Ceramidtrihexosid)

verifi ziert werden. Ein

sicherer Nachweis des Konduktorinnen-

Status ist nur durch molekulargenetische

Methoden möglich. Obgleich erste klinische

Studien zur Enzymersatztherapie bei

Kindern zwar vielversprechende Ergebnisse

zeigen, sind Daten hinsichtlich Langzeit-

Therapie jedoch noch nicht erhältlich und

müssen kritisch verfolgt werden.

Schlüsselwörter

Kinder, Morbus Fabry, Angiokeratoma

corporis diffusum, Lysosomale Speicherkrankheit,

Enzymersatztherapie

Clinical manifestation of Fabry

disease in children

Abstract

Fabry disease is an X-linked disorder

of glycolipid metabolism resulting from

a defi ciency in the lysosomal enzyme αgalactosidase

A. Patients with Fabry disease

accumulate sphingolipids such as

ceramidtrihexoside, which leads to metabolic

dysfunction in a number of cell

44 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

types. Clinical manifestations in children

include neuropathic pain in the limbs, angiokeratoma,

corneal opacities, hypohidrosis

and gastrointestinal symptoms of an

unspecifi c enteropathy. Cardiomyopathy,

stroke, and renal failure are complications

of the disease in adulthood. Heterozygous

females may have an attenuated form of

the disease or may have severe complications

as observed in the classical male

phenotype. The clinical diagnosis has to be

confi rmed by demonstration of defi cient

α-galactosidase activity in leukocytes

and/or increased levels of globotriasylceramide

in plasma or urinary sediment.

Accurate diagnosis of heterozygous females

can be achieved by molecular studies.

Recent clinical studies in children with

enzyme replacement show promising initial

results, however, follow-up data concerning

long time effi cacy are not available

and have to be followed up critically.

Keywords

Children, Fabry disease, Angiokeratoma

corporis diffusum, Lysosomal storage disorder,

Enzyme replacement therapy

Einleitung

Abb. 1: Die α-Galaktosidase spaltet Galaktose von Ceramid-Trihexosid ab.

Morbus Fabry (MIM+301500) ist eine

lysosomale Speichererkrankung, welche

dem X-chromosomalen Erbgang folgt.

Die Inzidenz wird zwischen 1 : 40.000 und

1 : 117.000 geschätzt (11). Ursache dieser

Erkrankung ist eine Mutation des α-Galaktosidase-Gens

auf dem langen Arm des

X-Chromosoms (Xq22.1). Dieses Gen hat

einen Umfang von 12.000 Basenpaaren

und besteht aus 7 Exons. Aufgrund dieses

Gendefekts wird die α-Galaktosidase

entweder gar nicht oder in einer geringeren

Konzentration im Körper synthetisiert.

Möglich ist auch, dass die α-Galaktosidase

in einer inaktiven oder weniger aktiven

Form vorliegt. Die α-Galaktosidase A ist

ein für den Stoffwechsel wichtiges Enzym,

welches für den Abbau der Sphingolipide,

insbesondere Ceramidtrihexosid (CTH),

verantwortlich ist (Abb. 1). Sphingolipide

sind Substanzen, die vor allem Komponenten

von Zellmembranen darstellen.

Im Durchschnitt vererben weibliche

Patienten die Erkrankung an 50 % ihrer

Söhne, während die anderen 50 % gesund

bleiben; durchschnittlich 50 % ihrer Töch-


ter werden selbst den Gendefekt tragen

(Abb. 2). In Lehrbüchern, aber auch noch

in aktueller Literatur werden Frauen mit

Morbus Fabry nur als Trägerinnen des

Gendefektes bezeichnet mit nur geringer

klinischer Manifestation. Umfangreiche

klinische Studien haben jedoch gezeigt,

dass Frauen mit M. Fabry durchaus klinische

Symptome in unterschiedlichster

Ausprägung entwickeln können, wenn

auch die Variabiliät der klinischen Manifestation

größer ist als bei Hemizygoten

(9, 18). Anzeichen und unterschiedliche

Ausprägungen der Symptome können zu

jedem Zeitpunkt im Leben der Betroffenen

auftreten; deshalb sollte die klinische

Untersuchung bei einem Arzt das gleiche

Spektrum beinhalten wie bei männlichen

Betroffenen.

Abb. 2: Fiktiver Stammbaum einer Fabry-Familie

Aufgrund der fehlenden Aktivität der

α-Galaktosidase A kommt es zu einer

Speicherung von Ceramidtrihexosid (CTH)

z. B. auf der Innenauskleidung der Gefäße

(Endothel) oder der Oberfl ächenzellen

vieler Organe oder der glatten Muskulatur

(Epithel). Die Akkumulation von CTH führt

zu einer Reihe von klinischen Symptomen,

da es zu einer ubiquitären Schädigung von

renalem Epithel, Tubulus-Zellen, Podozyten,

Myokardzellen, Neuronen der dorsalen

Wurzelganglien und des autonomen

Nervensystems, endothelialen und glatten

Muskelzellen der Blutgefässe kommt.

Mit Fortschreiten der Erkrankung werden

Herz, Gehirn und das Gefäßsystem betroffen;

schließlich leiden die Patienten unter

Niereninsuffi zienz, Kardiomyopathie oder

Apoplex.

Obwohl die Symptome im Allgemeinen

bereits in der Kindheit auftreten, wird die

Diagnose oft nicht gestellt. Die frühesten

Symptome sind für gewöhnlich Schmerzen

in Händen und/oder Füßen bei Kindern;

sie beginnen bei Jungen zwischen

5-10 Jahren und bei Mädchen im Durchschnitt

etwas später (10).

Symptome in der Kindheit

Akroparästhesien

Bis vor kurzem waren für das Krankheitsbild

im Kindesalter keine oder nur

unzureichende Daten verfügbar. In einer

kürzlich publizierten Querschnittsstudie

hatten 65 % der Jungen und Mädchen

in der untersuchten Patientenpopulation

Akroparästhesien (13). Ablagerungen von

Ceramidtrihexosid in den dorsalen Wurzelganglien

und den assoziierten axonalen

unmyeliniserten kleinen Fasern werden als

Ursache für die neuropathischen Schmerzen

bei Morbus Fabry angenommen (4,

2). Hier gibt es verschiedene Formen: Die

Schmerz-Krisen in den Händen und Füßen

können im Kindesalter bereits begleitend

mit fi eberhaften Infekten auftreten und

männlich, M.Fabry

weiblich, M. Fabry

weiblich, gesund

männlich, gesund

dauern dann ca. 1-3 Tage an und sind

mit Paracetamol oder Ibuprofen behandelbar.

Manchmal sind die Schmerzen so

stark ausgeprägt, dass die Patienten die

Bettdecke nicht auf ihrem Körper ertragen

können. Manche Kinder haben unter

Schulsport oder anderer körperlicher Belastung

rezidivierende Schmerzen in den

Extremitäten und können nur durch Abbrechen

der Betätigung eine Besserung

erzielen. Meist sind diese Kinder in der

Schule Außenseiter, da sie nicht die gleiche

Belastbarkeit wie andere Kinder aufweisen.

Selten haben bereits Kinder (meist

nur Jungen) tägliche Schmerzen, die mit

neuropathischer Schmerzmedikation z. B.

Carbamazepin, Gabapentin etc. behandelt

werden müssen. Meist treten die Schmerzen

in den Händen und Füßen im Kindesalter

begleitend mit Knie- oder anderen

Gelenkschmerzen auf, so dass häufi g

fälschlicherweise an „Wachstumsschmerzen“

gedacht wird. Diese Neuropathie ist

mit einer verminderten Temperatursensation

assoziiert, insbesondere mit Kälte, bei

relativ guter Erhaltung der großen Fasern

wie z. B. dem Vibrationssinn. Als Erklärung

Habilitation

für die kälte-induzierten Schmerzen wurden

eine lokale Vasokonstriktion und die

mangelnde Durchblutung der kleinen Fasern

aufgrund der Ablagerung von Speichermaterial

in den kutanen Gefäßen und

Vasa vasorum vorgeschlagen (6, 15). Die

Schmerzen können so stark ausgeprägt

sein, dass die Kinder nicht mehr in der

Lage sind, alltäglichen Dingen nachzugehen,

z. B. zur Schule zu gehen. Gerade bei

sportlichen Aktivitäten und sommerlichen

Temperaturen treten vermehrt körperliche

Schwächen auf in Form vom Müdigkeit,

Abgeschlagenheit und Schmerz-Krisen.

Bereits im Kindesalter ist somit die Lebensqualität

schon eingeschränkt. Im jungen

Erwachsenenalter sind die Schmerzen

mitunter so unerträglich, dass Basisanalgetika

und/oder neuropathische Schmerz-

Medikamente nicht ausreichend sind. Hier

müssen dann unter Umständen sogar

Morphinpräparate eingesetzt werde. Gute

Erfahrungen bei den neuropathischen

Schmerzmedikamenten auch bei Kindern

wurden mit Carbamazepin (15) und Gapapentin

(12) gemacht.

Vermindertes Schwitzen

Möglicherweise aufgrund der Ablagerungen

von Sphingolipiden in die

Schweißdrüsen besteht eine Hypohidrosis

oder Anhidrosis als Ausdruck einer Störung

des autonomen Nervensystems, so

dass hohe Temperaturen oder körperliche

Anstrengung schlecht vertragen werden.

In der europäischen Untersuchung von 35

Kindern mit Morbus Fabry beklagten 93 %

der Jungen und 25 % der Mädchen bereits

eine Hypohidrosis (13). Des Weiteren wurde

eine verminderte Tränen-und Speichelsekretion

beobachtet (3).

Angiokeratome

Angiokeratome sind derart charakteristisch,

dass sie bereits im Kindesalter bei

beiden Geschlechtern zu einer frühzeitigen

Diagnose beitragen können. Die Hautveränderungen

treten gewöhnlich im 5.

bis 10. Lebensjahr auf. Hierbei fi nden sich

kleine Flecken und Knötchen von rötlichblauer

Farbe, die sich in mehr oder weniger

dicht zusammengedrängter Aussaat

auf größere Körperpartien erstrecken (Angiokeratoma

corporis diffusum). Die kleinen

rötlich-blauen leicht erhabenen Effl

oreszenzen werden im Kindesalter in der

klinischen Routineuntersuchung häufi g

übersehen, da sie nur an einzelnen Stellen

auftreten – meist zwischen Bauchnabel

und Knie (so genannter Badehosenbereich,

Abb. 3). Gewöhnlich kann das Blut aus den

Hautveränderungen nicht völlig mit dem

Glasspatel verdrängt werden. Das Angiokeratoma

corporis diffusum ist zwar sehr

charakteristisch, aber nicht beweisend für

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 45


Originalien/Übersichten

den Morbus Fabry, da es auch bei anderen

Speicherkrankheiten (Morbus Morquio B,

Morbus Schindler, Fucosidose) vorkommt.

Gelegentlich tritt das Angiokeratoma corporis

diffusum auch bei sonst gesunden

Individuen ohne Speicherkrankheit auf. In

der Hautbiospie eines einjährigen Jungen

mit unauffälligem äußeren Hauterscheinungsbild

wurden in der Hautbiospie bereits

lamelläre Strukturen, wie sie typisch

für einen Morbus Fabry sind, im vaskulären

Endothel gefunden (1).

Abb. 3: Angiokeratome im Badehosenbereich

Cornea verticillata

Augenveränderungen treten bei ca.

70-80 % aller Fabry-Patienten auf. Die

sog. Cornea verticillata besteht aus feinen,

wirbelförmig vom unteren Drittel der

Hornhaut ausgehenden Linien. Da diese

Trübung nur sehr dezent ist und außerdem

nicht das Zentrum der Hornhaut betrifft,

beeinträchtigt sie nicht das Sehvermögen.

Der besondere Stellenwert dieser Hornhautveränderung,

die sonst nur bei Einnahme

bestimmter Medikamente (Chloroquin,

Amiodaron) beobachtet wird, beruht

darauf, dass sie in aller Regel auch schon

bei kleinen Kindern zu sehen ist (73 %).

Sie gilt als pathognomonisch für diese Erkrankung.

Eine Cornea verticillata ist mit

bloßem Auge nicht zu erkennen; sie kann

nur unter der Spaltlampe nachgewiesen

werden.

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Symptome, wie Durchfall,

Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen,

stellen ein größeres Problem dar wie bisher

angenommen. Fehldiagnosen wie entzündliche

Darmerkrankungen sind keine

Seltenheit. Alle diese Magen-Darm-Beschwerden

können einzeln wie auch in

Kombination auftreten. In einigen Fällen

führen sie zu Untergewicht. Malabsorption

und mangelnde Peristaltik können möglicherweise

durch Lipid-Ablagerungen in

der Darmwand verursacht werden. Ebenfalls

durch Ablagerungen des Speichermaterials

in den autonomen Ganglienzellen

ist die Motilität beeinträchtigt. Im Kleinkindesalter

sind Durchfall im Wechsel mit

Verstopfung, Milchunverträglichkeit oder

46 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

gar Übelkeit und Erbrechen die häufi gsten

Symptome. In der Literatur wird über drei

Fälle von Kindern mit Morbus Fabry und

zusätzlicher Zöliakie berichtet (17).

Spätkomplikationen

Niere

Die Ablagerung der Sphingolipide in

der Niere führt zunächst zu keiner Beeinträchtigung

der Nierenfunktion. Erst bei

fortgeschrittener Schädigung der Nieren

werden die lebenswichtigen Funktionen

der Niere nachhaltig gestört. Erkennbar

ist dies vor allem an einer vermehrten

Ausscheidung von Eiweiß und/oder Erythrozyten

im Urin. In der Literatur gibt

es nur wenige Berichte über Proteinurie

bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus

Fabry. Bei einer an der Universitätskinderklinik

Mainz systematisch durchgeführten

Untersuchung bei 20 Kindern mit Morbus

Fabry zeigten 9 von 20 im Alter von über

10 Jahren eine Proteinurie, aber eine normale

glomeruläre Filtrationsrate. Hämaturie

konnte bei 2 Kindern über 10 Jahren

nachgewiesen werden. Mit zunehmendem

Lebensalter können die Patienten eine

chronische Niereninsuffi zienz entwickeln,

so dass eine Dialyse oder sogar eine Nierentransplantation

notwendig wird (Abb. 4).

Herz

Die kardiale Beteiligung besteht wie bei

nahezu allen anderen Speicherkrankheiten

auch in einer valvulären Verdickung.

Diese Verdickung ist vornehmlich an der

Mitralklappe und der Aortenklappe zu

entdecken. Daneben zeigt sich, dass einige

Patienten unter einem Mitralklappenprolaps

leiden. Die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen

ist begünstigt.

Alle Patienten entwickeln mit zunehmendem

Alter eine Zunahme der linksventrikulären

Masse bis hin zur Kardiomyopa-

0

[Alter]

Abb. 4: Verlauf des M. Fabry (schematisiert)

thie, wobei bei Frauen die Kardiomyopathie

ca. 10 bis 15 Jahre später auftritt als

bei Männern (8). Mit zunehmender Dicke

der Muskelmasse und mit vorranschreitender

Einschränkung der Füllung kommt

es im späteren Lebensalter zu Einschränkungen

der körperlichen Belastbarkeit, rascher

Ermüdbarkeit, zu Dyspnoe und Angina

pectoris. Zusammen führen alle diese

Erscheinungen am Herzen zu einer deutlichen

Einschränkung der Lebensqualität

und Lebenserwartung. Diese Symptome

nehmen unbehandelt mit dem Alter zu.

Neurologie

Neben den bereits berichteten schmerzvollen

Akroparästhesien zeigen sich bereits

in der Kindheit Beeinträchtigungen

der Schmerz- sowie der Temperatursensibilität

an den Extremitäten. Bei Erwachsenen

wurde diese thermale Reizschwelle

unter anderem mit einem standardisierten

Kälteintoleranz-Test gemessen, welcher

deutliche Auffälligkeiten im Vergleich zur

gesunden Kontrollgruppe zeigte (6). Wir

konnten dies bereits im Kindesalter nachweisen.

Auffällig ist in dieser Altersgruppe

ebenfalls, dass Kinder und Jugendliche

häufi ger unter Tinnitus, Kopfschmerzen

und Schwindel zu leiden scheinen. Als

Spätkomplikation aufgrund der progressiven

Sphingolipid-Ablagerungen kann es

durch den multifokalen Befall der kleinen

Blutgefäße zu einem ausgeprägten zerebrovaskulären

Bild im Sinne eines Apoplex

mit Dysarthrie, Diplopie, Konzentrationsstörungen,

Hörstörungen sowie kognitiven

Defi ziten kommen. Häufi g lassen die

MRT-Aufnahmen aufgrund der Läsionen

an eine Multiple Sklerose oder auch ein

CADASIL-Syndrom denken. Bereits im jungen

Erwachsenenalter können Apoplexe

auftreten, die meist ohne erkennbare Ursache

insbesondere unauffälligem Thrombophilie-Status

einhergehen können.

40+ 40+

Cardiale

Beteiligung

Beteiligung

ZNS-Beteiligung

Renale Beteiligung

Akroparästhesien

BefindlichkeitsBefindlichkeitsstörungenstörungen

Lebensqualität


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Originalien/Übersichten

Diagnose

Besteht nach klinischen Untersuchungen

sowie Analyse des Stammbaumes der

Verdacht auf einen Morbus Fabry, so ist

in der Regel durch die enzymatische Bestimmung

der α-Galaktosidase-A-Aktivität

eine Bestätigung oder ein Ausschluss

der klinischen Verdachtsdiagnose möglich.

Bei einem betroffenen Jungen ist die Enzymaktivität

immer reduziert oder nicht

nachweisbar. Mädchen mit Morbus Fabry

weisen häufi g eine normale Enzymaktivität

auf, daher ist eine Mutationsanalyse

unbedingt notwendig, um den klinischen

Verdacht bei Mädchen zu bestätigen bzw.

sicher auszuschließen. Die Bestimmung

des Ceramidtrihexosid in Blut und Urin

kann die Diagnostik ergänzen. Ebenfalls

kann eine Vorstellung beim Augenarzt,

Untersuchung auf eine Cornea verticillata

mittels Spaltlampe, hilfreich sein.

Enzymersatz-Therapie

Mehr als 70 Jahre nach der Erstbeschreibung

der Erkrankung wurden erste

Versuche mit von außen zugeführter α-

Galaktosidase A in den siebziger Jahren

durchgeführt. Sie wurden zu dieser Zeit

jedoch nicht weiterverfolgt, da es mit den

damaligen Methoden sehr aufwendig war,

auch nur geringe Mengen von Enzym zu

produzieren. Durch molekulargenetische

Techniken ist es heute möglich, α-Galaktosidase

A in ausreichenden Mengen für

eine klinische Anwendung bereitzustellen.

Mit Zulassung der Enzymersatz-Therapie

durch die Arzneimittelkommission der Europäischen

Union im August 2001 stand

erstmals eine spezifi sche Behandlungsmöglichkeit

für Patienten mit Morbus

Fabry zur Verfügung. Dieser Entwicklung

vorangegangen waren verschiedene klinische

Studien, in denen die Wirksamkeit

und das Nebenwirkungsprofi l dieser

Therapie beim Menschen gezeigt werden

konnten (5, 14). Seit 2001 besteht die

Möglichkeit für Erwachsene mit gentechnisch

hergestellter α-Galaktosidase und

gutem Erfolg behandelt zu werden. Es stehen

2 verschiedene Enzymersatzpräparate

zur Verfügung: Agalsidase beta (Fabrazyme

, Genzyme Corporation) und Agalsidase

alpha (Replagal , TKT Inc.). Vereinzelte

Berichte in der Literatur geben Auskunft

über die Behandlung ebenfalls bei Kindern

mit Morbus Fabry (7, 16).

In der Universitätskinderklinik Mainz

wurden 11 Kinder in einer offenen klinischen

Studie zur pharmakokinetischen

Evaluation und Effektivität der Enzymersatz-Therapie

mit Agalsidase alpha (Replagal®)

eingeschlossen. Die intravenösen

Infusionen über 40 Minuten wurden sehr

48 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

gut vertragen. Nebenwirkungen sind keine

aufgetreten. Im Rahmen dieser Studie

bei Kindern mit Morbus Fabry zeigten erste

Ergebnisse hinsichtlich der Schmerzen,

Proteinurie und gastrointestinaler Beteiligung

deutliche klinische Verbesserungen.

Ob auch die Spätkomplikationen dieser

Erkrankung durch die Enzymersatz-Therapie

verhindert werden kann, ist nur durch

die Erhebung von Langzeitdaten zur Sicherheit

und Wirksamkeit möglich.

Psychosoziale Aspekte

Es ist sehr wichtig, dass den betroffenen

Kindern fachkundig geholfen wird,

und dass die Kinder und Eltern gut über

die Erkrankung und die Möglichkeiten der

Krankheitsüberwachung oder ggf. Therapie

informiert werden. Dies kann auch

für Kinder eine psychologische Betreuung

oder auch der Kontakt zu anderen betroffenen

Kindern sein, um zu lernen, mit der

Erkrankung umzugehen. Da die Ausprägung

der klinischen Symptome mit jedem

Lebensjahr zunimmt und häufi g zusätzliche

Symptome hinzukommen, wird Jugendlichen

zunehmend die Einschränkung

der Lebensqualität und Einschätzung, dass

sie an einer chronischen Erkrankung leiden,

bewusster. Jugendliche sollte mit der

Unterstützung ihrer Eltern und Familie von

Fachleuten oder auch Psychologen individuell

betreut werden, damit der Umgang

mit der Erkrankung leichter wird. Älteren

Jugendlichen sollten auch im Rahmen einer

humangenetischen Beratung die Gesetzmäßigkeiten

der Vererbung ausführlich

erläutert werden.

Literatur

1. Breathnach SM, Black MM, Wallace HJ. (1980)

Anderson-Fabry disease. Characteristic ultrastructural

features in cutaneous blood vessels

in a 1-year-old boy. Br J Dermatol 103: 81-

84

2. Cable WJ, Dvorak AM, Osage JE et al. (1982)

Fabry disease: signifi cance of ultrastructural

localization of lipid inclusions in dermal nerves.

Neurology 32: 347-353

3. Cable WJ, Kolodny EH, Adams RD. (1982) Fabry

disease: impaired autonomic function. Neurology

32: 498-502

4. deVeber GA, Schwarting GA, Kolodny EH et

al. (1992) Fabry disease: immunocytochemical

characterization of neuronal involvement. Ann

Neurol 31: 409-415

5. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR et al. (2001)

Safety and effi cacy of recombinant human

alpha-galactosidase A replacement therapy in

Fabry’s disease. N Engl J Med 345: 9-16

6. Hilz MJ, Stemper B, Kolodny EH. (2000) Lower

limb cold exposure induces pain and prolonged

small fi ber dysfunction in Fabry patients. Pain

84: 361-365

7. Illsinger S, Luecke T, Langen H et al. (2003)

Enzyme replacement therapy in an adolescent

with Fabry disease. Eur J Pediatr 162: 522-523

8. Kampmann C, Baehner F, Whybra C et al. (2002)

Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease

in heterozygous females. J Am Coll Cardiol

40: 1668-1674

9. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. (2001)

Anderson-Fabry disease: clinical manifestations

and impact of disease in a cohort of 60 obligate

carrier females. J Med Genet 38: 769-775

10. Mehta A, Ricci R, Widmer U et al. (2004) Fabry

disease defi ned: baseline clinical manifestations

of 366 patients in the Fabry Outcome

Survey. Eur J Clin Invest 34: 236-242

11. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE et al. (1999)

Prevalence of lysosomal storage disorders.

JAMA 281: 249-254

12. Ries M, Mengel E, Kutschke G et al. (2003) Use

of gabapentin to reduce chronic neuropathic

pain in Fabry disease. J Inherit Metab Dis 26:

413-414

13. Ries M, Ramaswami U, Parini R et al. (2003)

The early clinical phenotype of Fabry disease: a

study on 35 European children and adolescents.

Eur J Pediatr 162: 767-772

14. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, 3rd et al.

(2001) Enzyme replacement therapy in Fabry

disease: a randomized controlled trial. JAMA

285: 2743-2749

15. Sindrup SH, Jensen TS. (1999) Effi cacy of pharmacological

treatments of neuropathic pain:

an update and effect related to mechanism of

drug action. Pain 83: 389-400

16. Tondel C, Laegreid LM, Hirth A et al. (2003)

[Intravenous enzyme substitution therapy

in children with Fabry‘s disease]. Tidsskr Nor

Laegeforen 123: 3388-3390

17. Tumer L, Ezgu FS, Hasanoglu A et al. (2004) The

co-existence of Fabry and celiac diseases: a

case report. Pediatr Nephrol 19: 679-681

18. Whybra C, Kampmann C, Willers I et al. (2001)

Anderson-Fabry disease: clinical manifestations

of disease in female heterozygotes. J Inherit

Metab Dis 24: 715-724

Zitierweise dieses Beitrages:

Neuropaediatrie 4: 44-48 (2005)

Catharina Whyba ist Stipendiatin der

Stiftung NORD (National Organization

for Rare Disorders).

Dr. Catharina Whybra

Universitätskinderklinik

Langenbeckstraße 1

D-55101 Mainz


Weiterhin das gute Gefühl

haben, das Richtige zu tun

KONTINUITÄT SCHAFFT VERTRAUEN

Lamictal ® 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg (verschreibungspflichtig). Wirkstoff: Lamotrigin. Zusammensetzung: 1 Tbl. Lamictal ® 2 mg/5 mg/25 mg/50 mg/100 mg bzw. 200 mg enthält als arzneilich wirksamen

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12 Jahre. Zusatzbehandlung bei therapierefraktären Epilepsien bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahre. Zusatztherapie bei therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären Lennox-Gastaut-Syndroms bei Kindern von

2–11 Jahren. Lamictal ® 2 mg/5 mg: Zusatztherapie bei therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären Lennox-Gastaut-Syndroms bei Kindern von 2–11 Jahren. Hinweise: Die erstmalige Anwendung bei Erwachsenen und

Kindern ab 12 Jahre sollte nur durch einen Neurologen oder einen Arzt, der mit der Behandlung von Epilepsien vertraut ist, erfolgen. Die erstmalige Anwendung bei Kindern von 2–11 Jahren sollte in Kliniken und Institutionen mit

besonderer Erfahrung in der Behandlung von Epilepsien oder in enger Zusammenarbeit mit solchen Einrichtungen erfolgen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen: Sehr häufig Hautausschlag. Bei Zusatztherapie mit Lamotrigin traten in klinischen Studien bei bis zu 10 % der Patienten Hautausschläge auf (Vergleichsgruppe ohne Lamictal ®: 5 %), die bei 2 % der mit Lamictal ®

behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie führten. Diese meist makulopapulösen Hautausschläge wurden in der Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen beobachtet und bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels

zurück. Das Risiko hierfür scheint in hohem Maß in Zusammenhang mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der für den Behandlungsbeginn empfohlenen Dosissteigerung als auch der gleichzeitigen Einnahme

von Valproinsäure zu stehen. Selten schwerwiegende lebensbedrohliche allergische Haut- und Schleimhautreaktionen (blasse Schwellung der Haut, vor allem im Gesichtsbereich (Quincke-Ödem), evtl. unter Mitbeteiligung der

Schleimhäute in Mund, Rachen, Kehlkopf und Magen-Darm-Trakt, Hautabschälung und Fieber (Stevens-Johnson-Syndrom), Syndrom der verbrühten Haut (toxische epidermale Nekrolyse)). Auch wenn diese Symptome bei den

meisten Patienten nach Absetzen des Arzneimittels zurückgehen, bleiben bei einigen Patienten irreversible Vernarbungen zurück. Fälle mit tödlichem Ausgang traten selten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen: Hautausschläge mit

verschiedenen systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödeme, Veränderungen der Blut- und Leberwerte, disseminierter intravasaler Gerinnung und Multiorganversagen. Frühe Manifestationen einer

Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) können auch ohne Hautausschlag einhergehen. Beim Auftreten o. g. Symptome sollte der Patient sofort untersucht werden und Lamictal ® sofort abgesetzt werden, es

sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelinduziert. Überempfindlichkeitsreaktionen und die selten auftretende toxische epidermale Nekrolyse können tödlich verlaufen. Weiterhin wurden folgende unerwünschte

Wirkungen beobachtet: Doppeltsehen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Magen-Darm-Beschwerden (einschließlich Erbrechen und Durchfall), Reizbarkeit,

Aggressivität, Agitiertheit, Tics (motorisch und vokal), Verwirrtheit und Halluzinationen. Lupus-ähnliche Arzneimittelreaktionen. Bewegungsstörungen, Standunsicherheit, Koordinationsstörungen (Ataxie), Störungen des

Muskeltonus und der Bewegungsabläufe (extrapyramidale Nebenwirkungen, z. B. Choreoathetose), Verschlimmerung eines vorbestehenden Parkinson-Syndroms, Anfallszunahme, Nystagmus, Tremor. Blutbildveränderungen, die

sowohl in Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch alleine auftreten können, einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose. Bei Langzeitbehandlungen

sind daher Kontrolluntersuchungen erforderlich. Erhöhung der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen, Leberversagen. Leberfunktionsstörungen treten für gewöhnlich in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen

auf, in Einzelfällen auch ohne Anzeichen einer Überempfindlichkeit. Da eine Leberschädigung zu Beginn der Behandlung mit Lamictal ® nicht ausgeschlossen werden kann, sind insbesondere zu Behandlungsbeginn regelmäßige

Untersuchungen zur Leberfunktion durchzuführen. Außerdem in klinischen Studien bei Monotherapie: Schwächegefühl, Alopezie, Juckreiz, Appetitlosigkeit. Außerdem in klinischen Studien zu bipolaren Störungen: Gelenkschmerzen,

Schmerzen, Rückenschmerzen. Da Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduktase geringfügig hemmt, ist die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit dem Folatstoffwechsel während der Langzeittherapie nicht auszuschließen.

Bei Therapie bis zu einem Jahr wurden aber keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobinkonzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Folatkonzentration in Serum und Erythrozyten beobachtet.

Bei der Grunderkrankung Epilepsie können schwere Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, zu Rhabdomyolysis, Multiorganversagen und disseminierter, intravaskulärer Koagulopathie führen, manchmal mit tödlichem Ausgang.

Ähnliche Fälle traten bei der Anwendung von Lamictal ® auf. In klinischen Studien traten unter Zusatztherapie mit Lamictal ® Todesfälle mit einer Inzidenz von 1 in 381 Patientenjahren auf. Bei Patienten, die Placebo zusätzlich

zu anderen Antiepileptika erhielten, lag die Inzidenz bei 1 in 103 Patientenjahren, somit war die Häufigkeit unter Lamictal ® mehr als 3-mal niedriger als unter Placebo. Hinweise: Die Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister

ergaben unter einer Lamictal ® Monotherapie im ersten Trimenon bislang keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko einer schwerwiegenden Missbildung im Vergleich zur Normalbevölkerung, dennoch sollte Lamictal ® in der

Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und wenn möglich in der Monotherapie verabreicht werden. Während der Stillzeit Anwendung von Lamictal ® nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für das Kind.

Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Kontrazeptivums Senkung des Lamotrigin-Spiegels. Während der wirkstofffreien Woche des oralen Kontrazeptivums (sog. „Pillen-Pause“) vorübergehender Anstieg des Lamotrigin-Spiegels. Der

behandelnde Arzt sollte daher Frauen, die während der Behandlung mit Lamictal ® mit der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums beginnen oder ein orales Kontrazeptivum absetzen, sorgfältig überwachen und gegebenenfalls die

Lamictal ® Dosis anpassen. Die Möglichkeit einer reduzierten kontrazeptiven Wirksamkeit von Hormonpräparaten kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten Patientinnen angehalten werden, Menstruations-Veränderungen

umgehend zu berichten. Falls Lamictal ® an Patienten mit bipolaren Störungen verabreicht wird, sollte geprüft werden, ob diese möglicherweise bereits Lamotrigin erhalten. Weitere Vorsichtsmaßnahmen und Hinweis für Verkehrsteilnehmer

siehe Gebrauchs- bzw. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München; Mitvertrieb: Glaxo Wellcome GmbH & Co., 23843 Bad Oldesloe; SmithKline Beecham

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Originalien/Übersichten

Intermediäre Verlaufsformen der

Sphingomyelinase-Defi zienz –

Morbus Niemann-Pick A und B

E. MENGEL

Universitätskinderklinik Mainz

Zusammenfassung

Die klassischen Krankheitsbeschreibungen

Morbus Niemann-Pick Typ A (MIM#

257200) und Morbus Niemann-Pick Typ B

(MIM#607616) nach Crooker stellen die

konträren Pole des Krankheitsspektrums

dar, welches die Sphingomyelinase-Defi zienz

kennzeichnet. Das ASM (Aktivität der

sauren Sphinggomyelinase)-Gen liegt auf

Chromosom 11p15.4–p15.1. Intermediäre

Verlaufsformen sind wesentlich häufi ger

als bisher beschrieben. In mitteleuropäischem

Patientenkollektiv ist eine intermediäre,

chronisch-neuropathische Verlaufsform

bei der Hälfte aller Patienten zu erwarten

und häufi g mit der Punktmutation

Q292K im SMPD1 (Sphingomyelin-Phosphodiesterase

1)-Gen vergesellschaftet.

Häufi gste neurologische Befunde in dieser

Patientengruppe sind leichte bis schwere,

mentale Retardierung, die gelegentlich

erst im Schulalter erkannt wird, und periphere

Neuropathie.

Auch in türkischen und arabischen

Patientenkollektiven werden häufi g intermediäre

Verlaufsformen mit charakteristischen

Mutationen beobachtet.

Eine korrekte Diagnosestellung und auch

Abgrenzung vom Morbus Niemann-Pick

Typ C (Type C1: MIM#257220 and Type

C2: MIM#607625) ist mitunter schwierig,

wird aber angesichts neuer Therapiekonzepte

von entscheidender Bedeutung. Für

die Sphingomyelinase-Defi zienz zeigt sich

im Tiermodell eine wirksame Enzymersatztherapie,

allerdings werden neurologische

Symptome nicht wesentlich beeinfl usst.

Schlüsselwörter

Morbus Niemann-Pick, Sphingomyelinase-Defi

zienz, intermediäre Verlaufsformen,

Punktmutation Q292K, SMPD1-Gen,

Diagnostik

Intermediate Forms of Sphingomyelinase

Defi ciency

(Niemann-Pick Disease Type A

and B)

Abstract

50 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Patients with sphingomyelinase-defi -

ciency (SMD; Gene map locus: 11p15.4–

p15.1) were classifi ed according to Crooker

as Niemann-Pick disease type A (MIM#

257200) or type B (MIM#607616). This

classifi cation does not refl ect the true

clinical spectrum and the high incidence

of intermediate neurological involvement

in SMD. In those patients the neurological

fi ndings are as follows: Mild – severe

mental retardation, often diagnosed in

school age, and peripheral neuropathy.

Niemann-Pick disease type C (Type C1:

MIM#257220 and Type C2: MIM#607625)

is clinically very similar to the intermediate

phenotype, but biochemically and genetically

different. In Middle Europe half the

patients show an intermediate phenotype

combined with the point mutation Q292K

at the SMPD1 (Sphingomyelin-Phosphodiesterase

1) gene. Correct biochemical and

genetic diagnosis is sometimes diffi cult, but

essential for creating new therapeutic concepts.

In the animal model with SMD it was

demonstrated that enzyme replacement

therapy is effective in correcting visceral,

but not neurological symptoms.

Keywords

Niemann-Pick disease, sphingomyelinase-defi

ciency, intermediate phenotype,

point mutation Q292K, SMPD1 gene, diagnostic

criteria

Geschichtliches

Der Morbus Niemann-Pick wurde von

Alfred Niemann und Ludwig Pick zwischen

1914 und 1921 zuerst beschrieben. Alfred

Niemann – ein Berliner Pädiater – vermutete

bei zwei Kleinkindern mit Hepatosplenomegalie

und progredienter Neurodegeneration

eine dem Morbus Gaucher ähnliche

Erkrankung und führte die Bezeichnung

„großzellige Drüsenmetamorphose“

ein (12). Der deutsche Pathologe jüdischer

Abstammung Ludwig Pick unterschied bei

diesen Kindern sowohl das Speichermateri-

al als Phospholipid als auch die schaumartigen

Speicherzellen wissenschaftlich exakt

vom seit 30 Jahren bekannten Morbus

Gaucher (15). Ludwig Pick beschrieb in den

Folgejahren in genialer Weise den Morbus

Niemann-Pick als Lipidspeichererkrankung

und benutzte zunächst die Bezeichnung

„lipoidzellige Splenomegalie Typus

Niemann“ (15). Die damals beschriebenen

Kinder waren jüdischer Abstammung sowie

osteuropäischer Herkunft und würden

nach heutigem Kenntnisstand dem Morbus

Niemann-Pick Typ A zugeordnet.

Patienten mit Verlaufsformen, die nicht

mit einer Neurodegeneration vergesellschaftet

werden, wurden erstmals in den

40er Jahren des vergangenen Jahrhunderts

beschrieben (5).

Aufgrund klinischer Gesichtspunkte

führte Crooker 1961 eine Klassifi kation des

Morbus Niemann-Pick in die Typen A-D ein

(4). Zeitweise wurde sogar eine Typeneinteilung

A-F benutzt. Sowohl die biochemische

Charakterisierung des zugrunde liegenden

Defektes (1, 14) als auch die Beschreibung

des korrespondierenden Gens (3, 11,

17) führte zu dem heutigen Verständnis,

dass der Morbus Niemann-Pick in zwei

verschiedene Entitäten eingeteilt werden

muss. Zum einen beruht der Morbus Niemann-Pick

A und B auf der unterschiedlich

ausgeprägten Defi zienz des lysosomalen

Enzyms Sphingomyelinase, zum anderen

weisen Patienten mit normaler oder nur

sekundär leicht verminderter Sphingomyelinase

einen Defekt im intrazellulären

Glykolipid- und Cholesterintransport auf.

Diese Patienten müssen dem Morbus Niemann-Pick

Typ C (NPC) zugeordnet werden.

Klinisch kann nicht unterschieden

werden, ob das zytosolische NPC1-Protein

oder das der lysosomalen Membran zugehörige

NPC2-Protein defi zient ist.

Die klassischen Verlaufsformen

der Sphingomyelinase-Defi zienz

Dem Morbus Niemann-Pick A und B

liegt ein Mangel der sauren Sphingomyelinase

zu Grunde. Die saure Sphingomyelinase

ist eine lysosomale Hydrolase. Das


Enzym spaltet das Phospholipid Sphingomyelin

in Ceramid und Phosphocholin.

Sphingomyelin ist als Zwitterion Bestandteil

der Plasmamembran und subzellulärer

Organellen. Große Mengen werden im

Myelin und in Erythrozyten gefunden. Bei

Patienten mit Morbus Niemann-Pick A

und B akkumuliert Sphingomyelin in diversen

Zellen und Geweben (16).

Die Typen A und B des Morbus Niemann-Pick

spiegeln die beiden Pole des

klinischen Spektrums der Sphingomyelinase-Defi

zienz wider. Der genetische Defekt

und die daraus resultierende Restaktivität

bestimmen die klinische Ausprägung

(16). Während beim Typ A lediglich geringe

oder gar keine Restaktivität gemessen

wird, kann eine deutliche Restaktivität bei

Typ B das Auftreten von neurologischen

Symptomen verhindern.

Die klinische Manifestation und der

Verlauf des Morbus Niemann-Pick Typ A

sind relativ uniform. Schwangerschaft und

Geburt sind typischerweise unauffällig.

Gelegentlich wird in der Neugeborenenzeit

ein Ikterus prolongatus beobachtet.

In der Regel wird eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie

bereits in den ersten 3

Lebensmonaten bemerkt. Da Hepatosplenomegalie

und häufi g auch Lymphadenopathie

an maligne Grunderkrankungen

denken lassen, wird häufi g in der differentialdiagnostischen

Abklärung eine

Knochenmarkspunktion durchgeführt. Die

Knochenmarksuntersuchung zeigt dann

die charakteristischen Niemann-Pick-

Schaumzellen (Abb. 1).

Als erstes neurologisches Symptom

lässt sich eine muskuläre Hypotonie feststellen.

Den Eltern fällt auf, dass das Kind

in seiner motorischen Entwicklung hinter

Abb. 1: Knochenmarksausstrich bei Sphingomyelinase-Defi zienz

Gleichaltrigen zurückbleibt und dass immer

mehr Probleme beim Füttern oder

Stillen auftreten. Wiederholtes Erbrechen

und chronische Obstipation sind häufi ge

Komplikationen. Wachstum und Gewichtszunahme

bleiben nun deutlich hinter

Gleichaltrigen zurück. Bronchitiden und

Aspirationspneumonien können bereits

im 1. Lebensjahr den Verlauf erschweren.

Im Röntgenbild zeigt sich eine fein-noduläre,

interstitielle Zeichnungsvermehrung.

Sehr auffallend ist der große aufgetrie-

Originalien/Übersichten

Abb. 2: Retikuläre Zeichnungsvermehrung der Lungen bei Sphingomyelinase-Defi zienz

bene Bauch und im Kontrast dazu dünne,

zerbrechlich wirkende Extremitäten.

Die Haut der Patienten mit Niemann-Pick

Typ A ist braun-gelblich oder ockerfarben.

Xanthome können im Gesicht oder den

oberen Extremitäten beobachtet werden.

Der weitere Krankheitsverlauf ist geprägt

durch eine progressive Neurodegeneration.

Die muskuläre Hypotonie nimmt zu

und die Kinder verlieren schnell bereits

erlernte Fähigkeiten (z. B. freies Sitzen).

Motorische und mentale Fähigkeiten sind

von der Neurodegeneration gleichermaßen

betroffen. Die Kinder versterben zumeist

im 3. Lebensjahr (16).

Im Gegensatz zum stereotypen Morbus

Niemann-Pick Typ A sind die klinische

Manifestation und der Verlauf beim Typ B

weitaus heterogener. Bei den meisten Patienten

wird im Kindesalter, gelegentlich

schon im Säuglingsalter, eine Vergrößerung

von Milz und/oder Leber festgestellt

(16). Zum Zeitpunkt der Diagnose kann radiologisch

fast immer eine Lungenbeteiligung

in Form einer fein-nodulären, interstitiellen

Zeichnungsvermehrung festgestellt werden

(Abb. 2). Gelegentlich wird die Diagnose erst

im Erwachsenalter gestellt.

Mit zunehmendem Wachstum fällt die

Hepatosplenomegalie weniger auf. Bei einigen

Patienten nimmt in der 2. Lebensdekade

nicht nur die relative Milzgröße

bezogen auf das Körpergewicht, sondern

auch das absolute Milzvolumen ab. Vermutlich

spielen hier fi brotische Umbauprozesse

eine Rolle.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 51


Originalien/Übersichten

Eine Beeinträchtigung der Lebensqualität

erfahren die Patienten durch zunehmende

Atemnot. Zunächst bemerken die

Patienten eine Belastungsdyspnoe und

-zyanose, die durch reduzierte Sauerstoffdiffusion

aufgrund alveolärer Infi ltration

verursacht wird. Schwerste Bronchopneumonien

mit pulmonaler Insuffi zienz und

Cor pulmonale sind gefürchtete, limitierende

Komplikationen (10). Gleichzeitige

Leberinsuffi zienz, bemerkbar durch portale

Hypertension, Aszites und Gerinnungsstörungen,

kann den Verlauf zusätzlich

zuspitzen (22).

Intermediäre Verlaufsformen

Über Patienten mit intermediärer, chronisch-neurologischer

Beteiligung wurde

bisher nur als Einzelfälle berichtet (6, 7,

20). Prospektive, systematische Untersuchungen

an größeren Patientengruppen

wurden bisher nur durchgeführt, um die

viszerale Beteiligung zu beschreiben (26).

Ansonsten liegen zahlreiche Fallberichte

(2, 13, 24) und genetisch ausgerichtete

Publikationen mit retrospektiven, nicht

systematisch erfassten, klinischen Daten

vor (18, 19). Offensichtlich korreliert die

neurologische Beteiligung nicht direkt mit

der viszeralen Beteiligung. Einige Patienten

mit intermediärer Verlaufsform weisen

deutlich geringere viszerale Veränderungen

auf als Patienten mit klassischem

Morbus Niemann-Pick B. Auch Milz- und

Lebergröße sowie Erhöhung der Chitotriosidase-Aktivität

und Lysozym-Serumkonzentration

unterscheiden sich nicht. Dies

führt zur Annahme, dass unterschiedliche

Pathomechanismen die Ausprägung der

ZNS-Beteiligung und der viszeralen Beteiligung

steuern.

Die viszerale Beteiligung bei Patienten

mit intermediärer, chronisch-neuropathischer

Beteiligung ist initial sehr ausgeprägt

und führt bereits im Säuglings-

oder Vorschulalter zur Diagnosestellung.

Anders als bei den Patienten mit Morbus

Niemann-Pick B ist der Verlauf in einigen

Fällen aber nicht kontinuierlich progredient.

Einige Patienten zeigten in der 2.

Lebensdekade sogar eine abnehmende

Milzgröße (9). Diese ungewöhnlichen Verläufe

können nur schwer erklärt werden.

Möglicherweise ist das Ungleichgewicht

zwischen residualer Enzymaktivität und

viszeraler Substratentstehung (vermehrter,

altersabhängiger Sphingomyelin-Umsatz)

bei diesen Patienten im Säuglings-

und Vorschulalter größer als im Schulalter

und in der Adoleszenz. Auffallend ist, dass

bei Patienten mit intermediärem Phänotyp

sehr häufi g ein so genannter „macula

halo“ gefunden wird (Abb. 3). Dies beschreibt

einen grau-schimmendern Ring

52 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Abb. 3: „Macula halo“ bei Sphingomyelinase-Defi zienz

in Form eines Heiligenscheins als retinale

Infi ltration (8).

Genetische und ethnische

Besonderheiten

Morbus Niemann-Pick Typen A und B

werden autosomal rezessiv vererbt. Das

ASM (Acid sphingomyelinase)-Gen liegt

auf Chromosom 11p15.4–p15.1. Bisher

wurden rund 20 Mutationen im sphingomyelin-Phosphodiesterase-1-Gen

(SMPD1) beschrieben. Bei Ashkenazi-Juden

besteht eine hohe Inzidenz von Typ A

(etwa 1:40.000). In nicht jüdischen Populationen

überwiegt der Typ B.

Bisherige genetisch-epidemiologische

Untersuchungen gingen davon aus, dass

in der mitteleuropäischen Bevölkerung

am häufi gsten diejenigen Mutationen

gefunden werden, die entweder in der

Maghreb-Bevölkerung ( R608) (19) oder

in der jüdischen Bevölkerung gehäuft vorkommen

(R496L, L302P und fsP330) (16).

Überraschenderweise wurde im Mainzer

Patientenkollektiv die Mutation Q292K

im SMPD1-Gen am häufi gsten nachgewiesen

und macht 32 % aller gefunden

Mutationen in unabhängigen Familien

aus. Ausnahmsweise wurde diese Mutation

bei Patienten mit intermediärer, nicht

klassifi zierbarer Verlaufsform gefun-

den. Compound-heterozygote Patienten

Q292K/„Typ-A-Mutation“ weisen einen

langsam progredienten, neurodegenerativen

Verlauf auf. Die Kinder verlernen

das Laufen wieder vor dem Erreichen des

Schulalters, was sie vorher mit Mühe erlernt

haben. Klinisch erinnert der Verlauf

an die spätinfantile Verlaufsform des Morbus

Niemann-Pick C. Hier ist sehr sorgfältig

auf korrekte, biochemische und, wenn

möglich, genetische Diagnosestellung zu

achten.

Dahingegen wird bei Patienten mit homozygoter

Mutation Q292K ein leichterer

Verlauf gesehen. Im Vordergrund stehen

leichte mentale Retardierung bzw. Lernbehinderung

und Zeichen der peripheren

Neuropathie.

Die Mutation W391G wurde homozygot

erstmals bei Patienten einer Familie

mit serbischer Abstammung gefunden (7,

21). Inzwischen haben wir in Mainz zwei

weitere, unabhängige Patienten mit dieser

Mutation diagnostiziert. Leitbefunde

sind moderate Hepatosplenomegalie und

geringe, nur im Röntgenbild darstellbare,

klinisch kaum feststellbare Lungenbeteiligung,

„macula-halo“ sowie in der 2. Lebensdekade

beginnende Schulprobleme

und Ataxie. Klinisch und elektrophysiologisch

besteht eine periphere Neuropathie.

Bisher wurde diese Mutation ausschließ-


lich bei Patienten serbischer Abstammung

gefunden (persönliche Mitteilungen Marie

Vanier, Lyon).

Weitere Beschreibungen von Patienten

mit intermediären Verläufen sind aus

der Türkei und Saudi-Arabien bekannt

(19). Hier werden auch charakteristische

Mutationen gefunden. In der Türkei sind

dies: L137P und L549P; in Saudi-Arabien:

H421Y und K576N. Patienten mit der

Mutation L137P haben eine eher geringe

viszerale Beteiligung, entwickeln aber

im Schulalter eine Lernbehinderung. Bei

den anderen 3 Mutationen, die in Nahost

gehäuft gefunden werden, besteht eine

ausgeprägte viszerale Beteiligung sowie

eine langsam progrediente Neurodegeneration.

Man könnte diese als attenuierte

Verlaufsformen des Morbus Niemann-Pick

A bezeichnen.

Diagnosestellung, Therapie und

Ausblick

Mit Hilfe der Aktivitätsbestimmung

der Chitotriosidase ist ein Screening auf

Morbus Gaucher und Morbus Niemann-

Pick möglich. Beide Erkrankungen weisen

60-1000fach erhöhte Werte auf. Patienten

mit Morbus Gaucher haben signifi kant

höhere Akitivitäten (25).

Sowohl in Mitteleuropa als auch in Osteuropa

und im Nahen Osten (ausgenommen

Israel ) sind intermediäre Verlaufsformen

der Sphingomyelinase-Defi zienz mit

chronisch-neuropathischer Beteiligung

häufi ger als die klassischen Verlaufsformen.

Diese Verlaufsformen müssen sehr

sorgfältig vom Morbus Niemann-Pick

Typ C abgegrenzt werden. Die besondere

Schwierigkeit besteht darin, dass bei Patienten

mit der Mutation Q292K die Enzymaktivitätsbestimmung

mit dem herkömmlichen,

künstlichen Substrat normal

ausfällt (9). Dringend ist zu empfehlen,

diese Patienten in spezialisierten Zentren

vorzustellen.

Weitere detaillierte, neurologische und

genetische Diagnostik ist notwendig, um

Entscheidungen über sich abzeichnende

Therapieansätze wie Knochenmarkstransplantation,

Enzymersatztherapie oder

Substratinhibitation treffen zu können.

Knochenmarktransplanationen bei Patienten

mit intermediärer Verlaufsform

scheinen die neurologische Symptomatik

eher zu verschlechtern (23). Bei der Enzymersatztherapie

ist, wie beim Morbus

Gaucher mit chronisch-neuropathischer

Verlaufsform, die offene und unbeantwortete

Frage, ob eine Wirksamkeit auch auf

neurologische Symptome trotz der Blut-

Hirn-Schranke vorliegt. Eine Verbesserung

der Lebensqualität und möglicherweise

auch der Mortalität dürfte erreichbar sein,

weil diese Patienten nicht an den neurologischen

Komplikationen versterben.

Substratinhibitation mit einem Glykolipidsynthesehemmer,

wie sie beim

Morbus Gaucher zugelassen ist und wie

sie zurzeit in Studien beim Morbus Niemann-Pick

C sowie der Late-onset-Tay-

Sachs- Erkrankung untersucht wird, ist

bei der Sphingomyelinase-Defi zienz nicht

denkbar. Allgemein wird angenommen,

dass das Substrat Sphingomyelin für die

Pathologie verantwortlich ist und dass die

sekundäre Speicherung von Glykolipiden

nur eine untergeordnete Rolle spielt. Allerdings

hatte man dies auch beim Morbus

Niemann-Pick C angenommen.

Literatur

1. Brady RO, Kanfer JN, Mock MB et al. (1966) The

metabolism of sphingomyelin. II. Evidence of an

enzymatic defi ciency in Niemann-Pick diseae.

Proc Natl Acad Sci U S A 55: 366-369

2. Candoni A, Grimaz S, Doretto P et al. (2001)

Sea-blue histiocytosis secondary to Niemann-

Pick disease type B: a case report. Ann Hematol

80: 620-622

3. Carstea ED, Polymeropoulos MH, Parker CC et

al. (1993) Linkage of Niemann-Pick disease type

C to human chromosome 18. Proc Natl Acad Sci

USA 90: 2002-2004

4. Crocker AC (1961) The cerebral defect in Tay-

Sachs disease and Niemann-Pick disease. J

Neurochem 7: 69-80

5. Dusendschon A (1946) Deux cas familiaux de

maladie de Niemann-Pick chez adult. Doktorarbeit,

Medizinische Fakultät Genf

6. Elleder M, Nevoral J, Spicakova V et al. (1986)

A new variant of sphingomyelinase defi ciency

(Niemann-Pick): visceromegaly, minimal neurological

lesions and low in vivo degradation

rate of sphingomyelin. J Inherit Metab Dis 9:

357-366

7. Ferlinz K, Hurwitz R, Weiler M et al. (1995) Molecular

analysis of the acid sphingomyelinase

defi ciency in a family with an intermediate

form of Niemann-Pick disease. Am J Hum Genet

56: 1343-1349

8. Hammersen G, Oppermann HC, Harms E et al.

(1979) Oculo-neural involvement in an enzymatically

proven case of Niemann-Pick disease

type B. Eur J Pediatr 132: 77-84

9. Harzer K, Rolfs A, Bauer P et al. (2003) Niemann-Pick

Disease Type A and B are Clinically

but also Enzymatically Heterogeneous: Pitfall

in the Laboratory Diagnosis of Sphingomyelinase

Defi ciency Associated with the Mutation

Q292 K. Neuropediatrics 34: 301-306

10. Minai OA, Sullivan EJ, Stoller JK. (2000) Pulmonary

involvement in Niemann-Pick disease:

case report and literature review. Respir Med

94: 1241-1251

11. Naureckiene S, Sleat DE, Lackland H et al.

(2000) Identifi cation of HE1 as the second gene

of Niemann-Pick C disease. Science 290: 2298-

2301

12. Niemann A (1914) Ein unbehandeltes Krankheitsbild.

Jahrb Kinderheilkd 79

13. Obenberger J, Seidl Z, Pavlu H et al. (1999) MRI

in an unusually protracted neuronopathic vari-

Originalien/Übersichten

ant of acid sphingomyelinase defi ciency. Neuroradiology

41: 182-184

14. Pentchev PG, Comly ME, Kruth HS et al. (1985)

A defect in cholesterol esterifi cation in Niemann-Pick

disease (type C) patients. Proc Natl

Acad Sci USA 82: 8247-8251

15. Pick L. (1927) Über die lipoidzellige Splenohepatomegalie

Typus Niemann-Pick als Stoffwechselerkrankung.

Med Klin 23: 1483

16. Schuchman EH, Desnick, R. J. (2001) Niemann-

Pick disease types A and B: acid sphingomyelinase

defi ciencies. In: Scriver CR, Beaudet AL,

Valle D, Sly WS (eds) The metabolic and molekular

bases of inherited disease. McGraw Hill,

New York

17. Schuchman EH, Suchi M, Takahashi T et al.

(1991) Human acid sphingomyelinase. Isolation,

nucleotide sequence and expression of the

full-length and alternatively spliced cDNAs. J

Biol Chem 266: 8531-8539

18. Sikora J, Pavlu-Pereira H, Elleder M et al. (2003)

Seven novel acid sphingomyelinase gene mutations

in Niemann-Pick type A and B patients.

Ann Hum Genet 67: 63-70

19. Simonaro CM, Desnick RJ, McGovern MM et al.

(2002) The demographics and distribution of

type B Niemann-Pick disease: novel mutations

lead to new genotype/phenotype correlations.

Am J Hum Genet 71: 1413-1419

20. Sogawa H, Horino K, Nakamura F et al. (1978)

Chronic Niemann-Pick disease with sphingomyelinase

defi ciency in two brothers with

mental retardation. Eur J Pediatr 128: 235-240

21. Sperl W, Bart G, Vanier MT et al. (1994) A family

with visceral course of Niemann-Pick disease,

maculax halo syndrome and low sphingomyelin

degradation rate. J Inherit Metab Dis 17: 93-

103

22. Takahashi T, Akiyama K, Tomihara M et al.

(1997) Heterogeneity of liver disorder in type

B Niemann-Pick disease. Hum Pathol 28: 385-

388

23. Victor S, Coulter JB, Besley GT et al. (2003)

Niemann-Pick disease: sixteen-year follow-up

of allogeneic bone marrow transplantation in

a type B variant. J Inherit Metab Dis 26: 775-

785

24. Volders P, Van Hove J, Lories RJ et al. (2002) Niemann-Pick

disease type B: an unusual clinical

presentation with multiple vertebral fractures.

Am J Med Genet 109: 42-51

25. Wajner A, Michelin K, Burin MG et al. (2004)

Biochemical characterization of chitotriosidase

enzyme: comparison between normal individuals

and patients with Gaucher and with Niemann-Pick

diseases. Clin Biochem 37: 893-897

26. Wasserstein MP, Larkin AE, Glass RB et al. (2003)

Growth restriction in children with type B Niemann-Pick

disease. J Pediatr 142: 424-428

Zitierweise dieses Beitrages:

Neuropaediatrie 4: 50-53 (2005)

Dr. Eugen Mengel

Universitätskinderklinik

Langenbeckstrasse 1

D-55101 Mainz

Mengel@kinder.klinik.uni-mainz.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 53


Originalien/Übersichten

Morbus Tay-Sachs

Klinische Variabilität und neue Therapie-Ansätze

L. ARASH

Universitätskinderklinik Mainz

Zusammenfassung

Die Defi zienz des lysosomalen Enzyms

Hexosaminidase A manifestiert sich vorwiegend

als infantile Form einer GM 2 -

Gangliosidose, die als klassische Form des

M. Tay-Sachs bekannt ist. Seltener sind

juvenile und adulte Formen, bei denen

Symptome ähnlich einer spinalen Muskelatrophie

oder einer Psychose vorherrschend

sein können. Es stehen Tiermodelle

des M. Tay-Sachs zur Verfügung, die für

experimentelle Studien zu neuen Therapieformen

wie der Enzymersatz-Therapie

oder der Substrat-Inhibition geeignet

sind.

Schlüsselwörter

Tay-Sachs, GM 2 -Gangliosidose, Tiermodell,

Lysosomale Speicherkrankheit, Substrat-Hemmung

Tay-Sachs Disease – Clinical Variability

and Novel Therapeutic

Options

Abstract

The infantile form of the GM -Gangli-

2

osidosis Tay-Sachs disease represents the

most common clinical manifestation of a

hexosaminidase A defi ciency. The juvenile

and adult forms are less common and

spinal muscle atrophy or psychosis may

be the leading symptom. There are animal

models of Tay-Sachs disease which enable

experimental studies of new therapeutic

options such as enzyme replacement therapy

or substrate deprivation.

Keywords

Tay-Sachs, GM 2 -Gangliosidosis, animal

model, lysosomal storage disease, substrate

deprivation

Allgemeines

Die Tay-Sachs-Erkrankung (MIM#272

800) ist eine GM 2 -Gangliosidose, eine lysosomale

Speichererkrankung, die durch

Ablagerung von GM 2 -Gangliosiden in Ner-

54 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

venzellen von Zerebellum, (Hypo)Thalamus,

Hirnstamm, Retina und Rückenmark hervorgerufen

wird. Die Erkrankung beruht

auf einem Mangel des Enzyms Hexosaminidase

A (HexA). Es handelt sich dabei

um eine autosomal-rezessiv vererbte

Krankheit.

Sie kommt panethisch vor und ist jedoch

besonders häufi g bei Ashkenazi-

Juden (Prävalenz ca. 1:4.100). Bei nicht

jüdischen Amerikanern beträgt die Prävalenzrate

1:320.000 (2).

1881 beschrieb der britische Ophthalmologe

Warren Tay die „infantile amaurotic

idiocy“ bei einem 1-jährigen, mental

und physisch retardierten Kind mit einem

kirschroten Fleck der Retina. Beinahe zeitgleich,

1887, beschrieb der amerikanische

Neurologe Bernard Sachs ein Kind mit einer

gestörten zerebralen Entwicklung und

einem kirschroten Fleck der Retina und

1898 auch bei dessen Schwester. Im Jahre

1910 zeigte er die Ablagerungen von Lipiden

im Gehirn und in der Retina. 1930

identifi zierte der deutsche Ernst Klenk das

Speichermaterial im Hirngewebe von diesem

Patienten als eine neue Gruppe saurer

Glykosphingolipide. 1962-1969 erfolgte

die weitere Identifi zierung des Speichermaterials

und der Isoenzyme. Die adulte

Form dieser Erkrankung wurde erst in den

80er Jahren beschrieben (2).

Klinisches Bild

Das klinische Spektrum der Erkrankung

reicht von der rasch progredienten klassisch-infantilen

Form bis zur juvenil-adulten

langsam progredienten Form (2).

Infantile Form

Die klassisch-infantile Form präsentiert

sich in der Regel nach unauffälliger Perinatalzeit

mit einer zunehmenden globalen

muskulären Schwäche zwischen dem 3.-5.

Lebensmonat. Häufi g beobachten Eltern

als erstes Symptom eine übermäßige Reaktion

auf akustische Reize mit plötzlicher

Überstreckung der Extremitäten und

Muskelkloni. Im weiteren Verlauf kommt

es zur progredienten Schwäche und Hypotonie

mit mangelnder Kopfkontrolle und

Stillstand der statomotorischen Entwicklung.

Die Kinder kommen nicht zum Sitzen

oder Krabbeln. In einigen Fällen wird der

Ophthalmologe aufgesucht, weil das Kind

unwillkürliche Augenbewegungen und

Sehstörungen aufweist (1). Dabei wird

häufi g der kirschrote Fleck am Augenhintergrund

entdeckt, was die Diagnose Tay-

Sachs neben einigen wenigen anderen

Erkrankungen wahrscheinlich macht. Ca.

im 8.-10. Lebensmonat schreitet die Erkrankung

rasant fort mit unwillkürlichen

Bewegungen, Dystonie und geringerer

Ansprechbarkeit auf die Umgebung. Die

visuelle Wahrnehmung beschränkt sich

auf die Unterscheidung zwischen hell und

dunkel. Häufi g haben die Kinder gegen

Ende des 1. Lebensjahres Krampfanfälle.

Anfangs sind die EEG-Veränderungen diskret.

Im weiteren Verlauf kommt es jedoch

zur zunehmenden Verschlechterung mit

Nachweis von Krampfpotentialen. Mitte

des 2. Lebensjahres kann es zur Ausbildung

eines Makrozephalus kommen, der

als Folge einer reaktiven Gliose auftritt

und von einem Hydrozephalus internus

zu unterscheiden ist. In der Endphase der

Erkrankung weisen die Patienten zunehmend

Schluckstörungen auf und vermehrt

Krampfanfälle bis hin zu völligem Fehlen

einer Reaktion auf ihre Umgebung. Der

Tod tritt meist zwischen dem 2.-4. Lebenjahr

aufgrund einer Pneumonie (Aspirationspneumonie)

ein.

Late-onset-Form

Diese Verlaufsform der Erkrankung

kann noch einmal in eine subakut-juvenile

Form und eine chronisch-adulte Form unterteilt

werden, wobei fl ießende Übergänge

existieren. Die juvenile Form beginnt im

Kindesalter und kann innerhalb von 5-15

Jahren zu progressiver Visusminderung,

Spastik, Dystonie, Krampfanfällen und

abnehmender Wahrnehmung der äußeren

Umgebung führen.

Chronisch-adulte Form

Sie präsentiert sich anfangs durch zerebelläre

Symptome wie Ataxie, Intentionstremor

und Dysmetrie sowie durch

Störungen im Bereich des Vorderhorns

mit proximaler Muskelschwäche und Atrophie.

Des Weiteren können auch neuropsychiatrische

Symptome auftreten.

Die Patienten haben Schwierigkeiten,


eine Treppe zu steigen. Aufgrund von

Schwäche und Ataxie kommt es häufi g

zu Fallneigung. Die Patienten zeigen eine

vermehrte Schwäche der Schultermuskulatur.

Ebenfalls können Schluckstörungen

auftreten. Augenhintergrund und Visus

sind häufi g normal. Das Auftreten einer

supranukleären Ophthalmoplegie wurde

jedoch beobachtet (3). Psychosen und depressive

Episoden können auftreten. Auch

postpartale Depression wurde beobachtet

(4). Die Intelligenz bleibt normal, nur

in einigen Fällen wurden eine kognitive

Teilleistungs-Schwäche oder eine progrediente

Demenz beobachtet.

Biochemie/Molekulargenetik/

Pathogenese

Die Tay-Sachs-Krankheit gehört zu den

GM -Gangliosidosen. Biochemisch liegt ihr

2

eine fehlende Hydrolysierung von GM - 2

Gangliosiden in Lysosomen zugrunde, die

sich vor allem in Neuronen ablagern (2).

Verantwortlich dafür ist ein Mangel des

Isoenzyms A der Beta-N-Acetylhexosaminidase.

Das Isoenzym A besteht aus 2 nichtidentischen

Untereinheiten, der Untereinheit

α und der Untereinheit β. Die Tay-

Sachs-Krankheit wird durch eine Mutation

im so genannten HexA-Gen verursacht,

das für die Kodierung der α-Untereinheit

verantwortlich ist. Das 35 kb lange HexA-

Gen liegt auf dem Chromosom 15q23-24.

Dabei gibt es auch zwei unterschiedliche

Formen. Das sind einmal die B-Variante

mit Mangel an Hexosaminidase A und

die B1-Variante mit einer mutierten Form

der Hexosaminidase A, die keine Katalyse

von negativ geladenen Substanzen, sprich

den GM -Gangliosiden durchführen kann,

2

jedoch in der Lage ist, neutrale Substanzen

zu katalysieren. Die β-Untereinheit

wird von dem HexB-Gen kodiert, das auf

Chromosom 5 liegt. Mutationen auf diesem

Gen führen zu Morbus Sandhoff (Typ

O der GM -Gangliosidose). Dabei kommt

2

es zu einem Mangel des Isoenzyms B, das

aus 2 β-Untereinheiten besteht. Somit ist

nachzuvollziehen, dass beim Morbus Tay-

Sachs ein Mangel des Isoenzyms A, jedoch

normale Konzentrationen für Isoenzym B

vorhanden sind, beim Morbus Sandhoff es

jedoch zu einem Mangel beider Isoenzyme

A und B kommt. Um das Erkrankungsbild

zu vervollständigen, ist noch die Mutation

des GM -Aktivator-Proteins zu nennen,

2

das für eine physiologische Metabolisierung

der GM -Ganglioside durch die Iso-

2

enzyme notwendig ist und dessen Mangel

ebenfalls zum klinischen Bild einer GM - 2

Gangliosidose führt. Dieses klinische Bild

wird als die AB-Variante genannt, wobei

die Patienten keinen Mangel der Isoenzyme

A und B aufweisen.

Durch die Ablagerung der GM 2 -Ganglioside

kommt es zur Neurodegeneration,

insbesondere im Bereich der grauen Substanz,

in der Ganglioside gehäuft vorkommen.

Dieser Neuronenuntergang führt zur

Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten,

wodurch es zu einer reaktiven Gliose in

den Zellen kommt. Myerowitz und Mitarbeiter

postulieren dagegen eine entzündliche

Reaktion, die diese Neurodegeneration

bewirke (6). Die Neurodegeneration

zeigt sich im oben genannten klinischen

Bild der zunehmenden psychomotorischen

Störung mit Übererregbarkeit und

Dystonie.

Im Bereich des HexA-Gens kann es zu

vielen verschiedenen Mutationen kommen.

Die Mehrheit der Mutationen bewirkt die

Ausprägung einer schweren Verlaufsform

und ist somit mit der klassisch-infantilen

Form der Tay-Sachs-Erkrankung assoziiert.

Die milderen Mutationen befi nden

sich außerhalb des aktiven Zentrums des

Gens, wodurch das entstehende Enzym

zwar vorhanden, aber weniger stabil ist

bzw. der Transport in die Lysosomen gestört

sein kann. Dies verursacht die Ausprägung

der Late-onset-Formen der Erkrankung

(7).

Drei Mutationen zeigen die höchste

Prävalenz bei Ashkenazi-Juden: Eine Insertion

in Exon 11, eine a G->C Transversion

und eine Punktmutation im Exon 7. Die

Insertion macht ca. 80 % der Tay-Sachs-

Allele bei den Ashkenazi aus. Unter den

Ashkenazi-Juden in Nordamerika und Israel

besteht eine Häufi gkeit von 0,033 der

Heterozygoten für HEXA-Mutationen.

In nicht-jüdischen Populationen besteht

eine Häufi gkeit von 0,006 für HEXA-

Mutationen. Die häufi gste Mutation unter

den nicht-jüdischen Populationen ist eine

Mutation im Intron 9. Sie kommt am häufi

gsten bei Personen von den britischen

Inseln vor. Eine Deletion am 5’-Ende des

HEXA-Gens liegt bei 80 % der französischkanadischen

Patienten vor. Aufgrund der

breitfl ächigen Heterozygoten-Screening-

Kampagnen ist die Inzidenz der Erkrankung

in den letzten 20-30 Jahren unter

den Ashkenazi-Juden um 90 % gesunken.

Diagnose

In den meisten Fällen sind es die Eltern,

die als erste spüren, dass mit ihrem

Kind etwas nicht stimmt. Beispielsweise,

wenn Kinder eine Überreaktion auf akustisch-taktile

Reize zeigen oder in ihrer

Entwicklung mit gleichaltrigen Kindern

nicht mithalten. Eine Untersuchung durch

den Ophthalmologen führt häufi g zu einer

schnellen Diagnose, da Tay-Sachs eines

der ersten Differentialdiagnosen ist,

wenn ein kirschroter Fleck am Augenhin-

Originalien/Übersichten

tergrund gesehen werden kann. Bei Lateonset-Patienten

ist zu beachten, dass

die Elektromyographie insbesondere bei

vorderhornbefall Denervierungszeichen

mit Reinnervationsptenzialen aufweisen

kann. Die Sensibilität und die Nervenleitgeschwindigkeit

sind meist normal (7).

Die Diagnose wird durch die Messung

der Enzymaktivitäten in Leukozyten oder

Serum gestellt. Eine Pränataldiagnose ist

biochemisch oder molekularbiologisch

möglich (wenn die Mutation(en) bei dem

Index-Patienten bekannt ist/sind).

Tiermodelle

GM 2 -Gangliosidosen kommen natürlich

in Hunden, Katzen, Yorkshire Schweinen

und Muntjac-Hirschen vor. Gentechnisch

erzeugte Maus-Modelle zeigen zwar biochemische

und neuropathologische Zeichen

der Tay-Sachs-Erkrankung, jedoch

nicht alle klinischen Zeichen. In einer der

jüngsten Studien konnte gezeigt werden,

dass 50 % der Mäuse mit einem HexA-

Mangel im Laufe ihres Lebens das klinische

Bild entwickeln (10).

Therapie

Knochenmarktransplantation

Eine Knochenmarktransplantation

konnte keinen therapeutischen Effekt bei

Morbus Tay-Sachs erzielen. Bei GM 2 -Gangliosidose-Katzen

konnten zwar verlängerte

Lebensspanne und eine Verbesserung der

neurologischen Symptome beobachtet

werden. Es wurde jedoch keine Verminderung

der Gangliosid-Ablagerungen gemessen,

so dass man eine Verbesserung der

entzündlichen Reaktion in den degenerierenden

Neuronen durch die neu transplantierten

Makrophagen vermutet (7).

Enzymersatztherapie

Der Erfolg, den die Enzymersatztherapie

bei Morbus Gaucher, Morbus Fabry und

Mukolpolysaccharidose I zeigte, konnte

bei den Gangliosidosen aufgrund der

Unpassierbarkeit der Blut-Hirn-Schranke

für das Enzym nicht erzielt werden. Auch

intrathekale Gaben des Enzyms bei zwei

Tay-Sachs-Patienten konnte keine Verminderung

der Gangliosid-Ablagerungen

bewirken, und es konnte keine erhöhte

Enzym-Aktivität gemessen werden (8).

Substrat-Inhibition

Bei der Substrat-Inhibition wird der

erste Schritt in der Glykosphingolipid-Biosynthese

gehemmt. Damit kann eine Reduktion

der Ablagerungen erzielt werden

bis auf Mengen, die von einer Restaktivität

des Enzyms noch metabolisiert werden

könnte. Dazu wurden verschiedene Expe-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 55


Originalien/Übersichten

rimente am Tiermodell durchgeführt: Jeyakumar

und Mitarbeiter konnten zum Beispiel

zeigen, dass Mäuse mit M. Sandhoff

(Typ O der GM 2 -Gangliosidose) unter der

Behandlung mit dem Substrat-Inhibitor

N-butyldeoxynojirimycin eine längere Lebenserwartung

aufwiesen; im Gehirn war

im Vergleich zu den unbehandelten Tieren

weniger Speichermaterial nachweisbar

(9). Eine Therapie mit dieser Substanz

könnte besonders für die Late-onset-Form

der Erkrankung eine neue Hoffnung für

die Patienten, die noch eine Restaktivität

des Enzyms besitzen, sein. Diesbezüglich

werden bereits klinische Studien durchgeführt.

Andere unterstützende Therapien

Late-onset-Patienten sollten auf regelmäßiges

Training ihrer Muskulatur achten.

Bei Patienten mit Fallneigung können

Gehhilfen und Knieschützer hilfreich sein.

Physiotherapie ist bei diesen Patienten

unerlässlich. Bei Patienten, die psychiatrische

Symptome entwickeln, ist besonders

darauf zu achten, dass die meisten Neuroleptika

keinen oder einen negativen Effekt

auf die Symptome haben (5). Eine akute

Psychose kann man mit einer Kombination

aus Lithium-Präparat und Lorazepam

in den Griff bekommen. Mit Carbamazepin,

Lorazepam und Valproat können

Langzeittherapien durchgeführt werden.

Fazit

Die Tay-Sachs-Erkrankung ist eines

der am meisten bekannten lysosomalen

Speichererkrankungen. Dennoch

werden diese Patienten häufi g sehr

spät diagnostiziert. Gerade bei Patienten

mit Late-onset-Formen sind Fehldiagnosen

einschließlich der Amyotrophen

Lateralsklerose, spinaler Muskelatrophie

und der Friedreich-Ataxie keine

Seltenheit.

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist nach

vorausgegangener genetischer Beratung

möglich. Auch in Anbetracht neuer sich

in Entwicklung befi ndender Therapien ist

eine frühe Diagnosestellung von großer

56 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Bedeutung, da damit der Wettlauf mit

der Zeit zugunsten des Patienten genutzt

werden könnte.

Literatur

1. Brady RO (1978) Ophthalmologic aspects of lipid

storage diseases. Ophthalmology 85: 1007-1013

2. Gravel RA, Kaback MM, Sandhoff K et al. (2001)

GM Gangliosidoses. In: Scriver CR, Beaudet Al,

2

Sly WS (eds.) The metabolic and molecular bases

of inherited disease. 8th ed, pp. 3827-76. Mc

Graw Hill New York

3. Harding AE, Young EP, Schon F (1987) Adult onset

supranuclear ophthalmoplegia, cerebellar ataxia

and neurogenic proximal muscle weakness in a

brother and sister: another hexosaminidase A defi

ciency syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry

50: 687-690

4. Lichtenberg P, Navon R, Wertman E et al. (1988)

Postpartum psychosis in adult GM gangliosido-

2

sis. A case report. Br J Psychiatry 153: 387-389

5. Mannor I, Hermesh H, Munity H et al. (1997)

Neuroleptic malignant syndrome with gangliosidosis

type II. Biol Psychiatr 141: 1222-1224

6. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H et al. (2002)

Molecular pathophysiology in Tay-Sachs and

Sandhoff diseases as revealed by gene expression

profi ling. Hum Mol Genet 11: 1343-1350

7. Neudorfer O, Kolodny EH. (2004) Late-onset

Tay-Sachs disease. Isr Med Assoc J 6:

107-111

8. Von Specht BU, Geiger B, Arnon R et al. (1979)

Enzyme replacement in Tay-Sachs disease. Neurology

29: 848-854

9. Jeyakumar M, Butters TD, Cortina-Borja M et al.

(1999) Delayed symptom onset and increased

life expectancy in Sandhoff disease mice treated

with N-butyldeoxynojirimycin. Proc Natl Acad

Sci USA 96: 6388-6393

10. Jeyakumar M, Smith D, Eliott-Smith E et al.

(2002). An inducible mouse model of late-onset

Tay-Sachs disease. Neurobiol Dis 10: 201-210.

Zitierweise dieses Beitrages:

Neuropaediatrie 4: 54-56 (2005)

Leila Arash

Universitätskinderklinik

Langenbeckstrasse 1

D-55101 Mainz

Arash@kinder.klinik.uni-mainz.de

Beilagenhinweis

Dieser Ausgabe liegt eine Beilage der Firma SHS Gesellschaft für

Klinische Ernährung mbH, Heilbronn bei.

Wir bitten unsere Leser um freundliche Nutzung und Beachtung!

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Wirkstoff: Natriumvalproat. Zusammensetzung: Ergenyl ® Chrono 300:1

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enthält: 4 ml Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung

von generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen

und tonisch-klonischen Anfällen, fokalen und sekundär generalisierten

Anfällen. Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen,

z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen

Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen

auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen. Hinweis:

Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen Mittel erster

Wahl; es sollte nur unter besonderer Vorsicht, nach strenger Nutzen-Risiko-

Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden. Ergenyl ®

vial kann bei Patienten mit einer Epilepsie eingesetzt werden, die bisher

mit oralen Gaben von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln zufriedenstellend

behandelt werden und bei denen die weitere orale Verabreichung

vorübergehend nicht möglich ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegen valproinsäurehaltige Arzneimittel oder sonstige Bestandteile der

Arzneimittel, Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese

sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen,

Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie

bei Geschwistern, hepatischer Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen,

Ergenyl ® vial Zusätzlich: insulinabhängiger Diabetes Mellitus.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit: Das Risiko der Entwicklung

einer Fehlbildung der Wirbelsäule und/oder des Rückenmarks

beim werdenden Kind ist bei der Einnahme von Ergenyl während der Frühschwangerschaft

erhöht. Daneben kommen andere Fehlbildungen vor,

deren Entstehungsrisiko sich bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Mittel

gegen Anfallsleiden noch erhöht. Selten wurden Entwicklungsverzögerungen

bei Kindern, die von Müttern geboren wurden, die an einer Epilepsie litten,

beobachtet. Eine Differenzierung, ob genetische, soziale, Umweltfaktoren,

die mütterliche Epilepsie oder die antiepileptische Behandlung diesen

Entwicklungsverzögerungen zu Grunde liegen, ist nicht möglich. Nebenwirkungen:

Störungen der Blutgerinnung und des blutbildenden und lymphatischen

Systems: Häufig: Thrombozytopenien. Häufig: Leukopenien, die

sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von

Valproinsäure vollständig zurückbilden. Gelegentlich: Periphere Ödeme

und Blutungen. Sehr selten kann eine Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenien oder Anämie

führen. Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen

bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation

hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhöhter Blutungsneigung

kommen. Störungen der immunologischen Reaktion: Selten: Lupus

erythematodes und Vaskulitiden. Allergische Reaktionen wurden berichtet

(s. auch Dermatologische Störungen), Metabolische Störungen: Sehr häufig

kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne

Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch

erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen

neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen

erfolgen. Dosisabhängig häufig Gewichtszunahme oder

-abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit. Selten wurde ein

nach Absetzen von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln reversibles Fanconi-

Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie)

in der Literatur berichtet, der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Psychiatrische Störungen: Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit,

besonders zu Beginn der Behandlung. Halluzinationen wurden

beobachtet. Störungen des zentralen Nervensystems: Dosisabhängig häufig:

Schläfrigkeit, Tremor oder Parästhesien. Gelegentlich: Kopfschmerzen,

Spastizität und Ataxie, besonders zu Beginn der Behandlung. Ebenfalls

gelegentlich Fälle von Stupor bis hin zum transienten Koma, die zum Teil

mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik

sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels

zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie

(insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung

auf. Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht

geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei

wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie

mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels

beschrieben. Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie

mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien

mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer

kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend

geklärt wurde. Einzelfälle von Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler

Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren. Über

das Auftreten eines reversiblen Parkinson-Syndroms unter Valproinsäure

wurde berichtet. Bei einer Langzeittherapie mit Ergenyl ® zusammen mit

anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer

Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle,

Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen

(choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen

im EEG. Otologische/vestibuläre Störungen. Über Tinnitus

sowie über reversiblen oder irreversiblen Hörverlust wurde berichtet, wobei

ein kausaler Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln

jedoch nicht gesichert ist. Störungen im Gastrointestinaltrakt: Häufig:

Diarrhö und gelegentlich Hypersalivation, besonders zu Beginn der Behandlung,

sowie häufig Übelkeit und Magenschmerzen, die sich gewöhnlich

trotz Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Sehr selten ist über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise

mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Hepatobiliäre Störungen: Gelegentlich

kommen dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich

verlaufende) Leberfunktionsstörungen vor, denen können unspezifische

Symptome wie Schwächegefühl und Übelkeit vorausgehen. Bei Kindern,

besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das

Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht. Dermatologische Störungen:

Dosisabhängig häufig vorübergehender Haarausfall. Seltene Fälle von

Erythema multiforme, allergische Reaktionen wurden berichtet. Daneben

wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-

Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom)

berichtet. Endokrine Störungen: Selten: Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö.

Selten: Erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien. Allgemein:

Gelegentlich: Geschmacksstörungen. Bei Kindern wurde von Enuresis berichtet.

Bei intravenöser Anwendung kann Übelkeit oder Schwindel auftreten,

diese Symptome verschwinden jedoch spontan innerhalb weniger Minuten.

Selten: Entzündungen am Injektionsort. Bei versehentlicher intraarterieller

oder perivenöser Applikation ist mit Gewebeschäden zu rechnen.

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Originalien/Übersichten

Enzymersatz-Therapie bei Patienten mit

Mukopolysaccharidose Typ I

M. BAJBOUJ

Universitätskinderklinik Mainz

Zusammenfassung

Mukopolysaccharidose (MPS) Typ I beruht

auf einer Defi zienz des lysosomalen

Enzyms α-Iduronidase und verursacht eine

Störung im Abbau der Glykosaminoglykane

Heparan- und Dermatan-Sulfat. Das klinische

Spektrum dieser Erkrankung ist breit

und reicht von schweren Verlaufsformen,

welche bereits in den ersten Lebensjahren

zum Tod führen können, bis zu Verläufen

mit einer nahezu normalen Lebenserwartung.

Der Morbus Hurler (MIM#607015)

stellt die schwerste Verlaufsform dar, am

anderen Ende des klinischen Spektrums

steht der Morbus Scheie (MIM#607016)

mit einer insgesamt geringer ausgeprägten

Symptomatik. Unlängst wurde das

Präparat Aldurazyme® (rekombinante α-

Iduronidase) in den USA und in Europa

zugelassen. In der Phase-III-Studie, die

zur Zulassung des Medikaments geführt

hat, waren 45 Patienten eingeschlossen.

Man beobachtete unter Enzymersatztherapie

Verbesserungen der Lungenfunktion

und des Gehvermögens sowie eine Reduktion

des Lebervolumens und der Glykosaminoglykan-Ausscheidung

im Urin.

Die Knochenmarkstransplantation erwies

sich in der Vergangenheit als erfolgreiche

Behandlungsmöglickeit bei früh diagnostizierten

Patienten mit MPS IH.

Schlüsselwörter

Mukopolysaccharidose Typ I, Enzymersatztherapie,

α-Iduronidase, Morbus Hurler,

Morbus Scheie

Enzyme Replacement Therapy in

MPS I Patients with Mucopolysaccharidosis

Typ I

Abstract

Mucopolysaccharidosis type I is caused

by a defi ciency of the lysosomal enzyme

α-Iduronidase and is associated with a

disturbance in the catabolism of glycosamonoglycans

heparan and dermatan sulphate.

The clinical presentation can range

from a disorder that is fatal in the fi rst

58 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

years of life to a condition compatible

with a normal life span. Hurler syndrome

(MIM#607015) is the most severe form

of MPS I; patients with Scheie syndrome

(MIM#607016) have less involvement

overall and a potentially normal life span.

Regulatory agencies in the USA and in Europe

have recently approved Aldurazyme®

(recombinant α-Iduronidase) as an enzyme-replacement

therapy (ERT) for MPS

I. In a phase III randomized, placebo-controlled

clinical trial 45 children and adults

with MPS I were involved. Improvements

in pulmonary function, gait, liver volume,

and urinary glycosaminoglycan excretion

were observed. Bone marrow transplants

have proven to be a successful treatment

in the early course of the disease for those

with Hurler syndrome.

Keywords

Mucopolysaccharidosis Type I, Enzyme

replacement therapy, α-Iduronidase,

Hurler disease, Scheie disease

Einleitung

Das Krankheitsbild der Mukopolysaccharidosen

ist schon sehr lange bekannt,

auch wenn sie in den frühen klinischen

Fallstudien nicht als solche bezeichnet

wurden (4). Meist waren es Skelettveränderungen,

auffallende Gesichtszüge sowie

die Tatsache einer familiären Häufung, die

beschrieben wurden (4). Erst 1952 gelang

der Nachweis einer vermehrten Speicherung

von Mukopolysacchariden bei einem

Patienten mit Mukopolysaccharidose

(MPS) Typ I H (M. Hurler). Die Ära des Enzymnachweises

begann Anfang der 70er

Jahre (4). Umfangreiche molekularbiologische

Untersuchungen erweiterten die

Erkenntnissse über den Mechanismus der

zugrunde liegenden Störung lysosomaler

Enzyme.

Mukopolysaccharidosen sind bis heute

von großem wissenschaftlichen Interesse.

Insbesondere neue therapeutische Möglichkeiten

wie die Knochenmarktransplantantion,

Gentherapie und nicht zuletzt die

Enzymersatztherapie halten Betroffene

und Forscher in Atem. Als im Juni 2003

die Enzymersatztherapie für Patienten mit

Mukopolysaccharidose Typ I zugelassen

wurde, war dies ein wichtiger Schritt auf

dem Gebiet der kausalen Therapiemöglichkeiten

der Mukopolysaccharidosen (7).

Im Folgenden wird auf das Krankheitsbild

und die Entwicklung der Enzymersatztherapie

bei Patienten mit Mukopolysaccharidose

Typ I eingegangen.

Mukopolysaccharidose Typ I

Die MPS Typ I beruht auf einem Defekt

der α-Iduronidase, welcher in einem gestörten

Abbau der Glukosaminoglykane

Dermatan- und Heparansulfat resultiert.

Sie wird autosomal rezessiv vererbt. Das

α-L-Iduronidase (IDUA)-Gen liegt auf

Chromosom 4p16.3.

Die klinische Variabilität der Symptome

ist sehr groß. Morbus Hurler und

Morbus Scheie stellen die zwei Enden des

klinischen Spektrums dar. Zwischen diesen

beiden Verlaufsformen existieren alle

Übergänge mit unterschiedlicher Ausprägung

der Symptome an den verschiedenen

Organsystemen. Patienten, die sich zwischen

dem typischen Bild eines M. Hurler

und M. Scheie bewegen, werden unter

dem Begriff des Hurler-Scheie-Phänotyps

zusammengefasst. Eine Unterscheidung

zwischen M. Hurler und M. Scheie ist

aufgrund biochemischer Analysen nicht

möglich; die Einteilung richtet sich lediglich

nach dem klinischen Bild. Auch durch

genetische Untersuchungen kann keine

eindeutige Aussage über den Krankheitsverlauf

gemacht werden.

Morbus Hurler (MIM#607015)

Gertrud Hurler beschrieb 1919 erstmals

dieses Krankheitsbild (4). Bereits im Laufe

der ersten Lebensjahre kommt es durch die

unzureichende Degradation von Speichermaterial

zu einer deutlichen Veränderung

des körperlichen Erscheinungsbildes: Ein

Neugeborenes mit Morbus Hurler zeigt

zunächst ein unauffälliges Äußeres, meist

bestehen Inguinal- oder Umbilikalhernien.

Im Verlauf vergröbern sich die Gesichts-


züge zunehmend. Charakteristisch ist eine

fl ache Nasenwurzel, eine Makroglossie

und typische Skelettveränderungen im

Sinne einer Dysostosis multiplex. Meist

ist schon makroskopisch eine beidseitige

Hornhauttrübung feststellbar. Durch zunehmende

Hepatosplenomegalie wölbt

sich das Abdomen vor. Durch Einlagerungen

von Speichermaterial ins Bindegewebe

verdickt sich die Haut und an den Gelenken

bilden sich Kontrakturen aus (Abb.

1). Die Vergröberung des Handskelletts mit

distaler Zuspitzung der Phalangen (sog.

Zuckerhutphalangen) läßt allein schon die

Verdachtsdiagnose eine MPS zu.

Die Manifestation im Bereich der Atemwege

äußert sich durch häufi ge respiratorische

Infekte, rezidivierende Otitiden und

obstruktive Schlafapnoen. Durch Ablagerung

von Speichersubstanz in Sinneszellen

des Ohrs können die Kinder schwerhörig

oder sogar taub werden. Ungefähr nach

dem dritten Lebensjahr wachsen die Kinder

nicht mehr wesentlich, sie erreichen

in der Regel eine Endgröße von etwa 120

cm. Die Kinder sind psychomotorisch entwicklungsretardiert.

Einige können nur ein

paar Worte sprechen, andere lernen sogar

ein wenig lesen. Der Tod tritt häufi g in der

ersten Lebensdekade aufgrund kardiorespiratorischen

Versagens ein.

Abb. 1: 5-jährige Patientin mit Morbus Hurler

Morbus Scheie (MIM#607016)

Diese Mukopolysaccharidose, die 1962

von dem amerikanischen Augenarzt Scheie

als eine besondere Form des α-Iduronidase-Defekts

beschrieben wurde, weist denselben

Enzymdefekt auf (4). Patienten mit

Morbus Scheie erreichen im Gegensatz

zum M. Hurler eine fast normale Körpergröße

und sind zumeist normal intelligent.

Typische Dysmorphiezeichen sind vergröberte

Gesichtszüge, Hornhauttrübung und

Gelenkkontrakturen (Abb. 2). Fast pathognomonisch

ist ein Karpaltunnelsyndrom

im frühen Erwachsenenalter. Im späteren

Leben manifestiert sich die Erkrankung

durch zunehmende Myokardverdickung

am Herzen. Es kommt zu Stenosen und

Insuffi zienzen der Herzklappen.

Abb. 2: Erwachsener Patient mit Morbus

Scheie

Enzymersatztherapie

Die erste klinische Studie, die sich mit

Enzymersatztherapie befasst hat, wurde

1997 von der Firma BioMarin Pharmaceutical

Inc. (Novato, CA, USA) initiiert. In

Originalien/Übersichten

dieser Phase I/II Studie wurden insgesamt

10 Patienten im Alter zwischen 5 und 22

Jahren behandelt. Das Patientenkollektiv

umfasste sowohl Hurler- als auch Scheie-

Patienten. Das Enzympräparat wurde wöchentlich

über eine intravenöse Infusion

über 3-4 Stunden appliziert. Nach einem

Jahr Behandlung mit Enzymersatztherapie

wurden die ersten Ergebnisse publiziert.

Die Ergebnisse lassen sich folgenderweise

zusammenfassen: Bereits nach 6 Wochen

kam es zu einer signifi kanten Reduktion

und zum Teil sogar zu einer Normalisierung

der Lebergröße. Ebenso wurde eine

Reduktion des Milzvolumens beobachtet.

Die Mukopolysaccharid-Ausscheidung im

Urin zeigte bereits nach wenigen Wochen

eine rapide Abnahme. Die Beweglichkeit

im Schulter-, Ellenbogen- und Kniegelenk

verbesserte sich. Mittels regelmäßig

durchgeführter Schlafl abor-Untersuchungen

konnte im Verlauf eine Abnahme der

Schlafapnoe-Phasen beobachtet werden.

Bei vielen Patienten konnte eine Zunahme

des Körpergewichts und auch der Körperlänge

erzielt werden; besonders eindrückliche

Ergebnisse zeigten sich bezüglich

der Wachstumsgeschwindigkeit bei den

präpubertalen Patienten (3).

An der plazebo-kontrollierten, doppelblind

durchgeführten multizentrischen

Phase-III-Studie nahmen im Jahr 2001

insgesamt 45 Patienten im Alter zwischen

6 und 43 Jahren in Behandlungszentren in

den USA, Kanada, England und Deutschland

(Kinderklinik Mainz, Abb. 3) teil. Der

Großteil der eingeschlossenen Studienteilnehmer

waren Hurler-Scheie-Patienten.

Diese Studie, in der die Sicherheit und die

Wirksamkeit des Präparates Aldurazyme®

geprüft wurde, dauerte 26 Wochen an und

wurde gemeinsam von den Firmen BioMarin

und Genzyme initiiert (7). Im Anschluss

an die plazebo-kontrollierte Studie erhielten

alle Patienten das Verum-Präparat.

Beeindruckend war insbesondere die Zunahme

der Vitalkapazität der Lunge (p =

0,02) unter Enzymersatztherapie. Im Verlauf

wurde die Gehstrecke gemessen, die

die Patienten in einem bestimmten Zeitraum

zurücklegten (6-Minuten-Gehtest).

Die Gehstrecken nahmen signifi kant zu

(p = 0,07), was auf eine Verbesserung der

körperlichen Belastbarkeit schließen lässt.

Darüber hinaus nahmen das Lebervolumen

(p = 0,001) und die Glykosaminglykan-Ausscheidung

(p < 0,001) signifi kant

ab. Die Gelenkbeweglichkeit im Schultergelenk

sowie die Schlafapnoen zeigten

eine deutliche Verbesserung bei Patienten,

die in der Baseline-Untersuchung eine Beeinträchtigung

diesbezüglich zeigten. Die

Auswertung standardisierter Fragebögen

zeigte eine Verbesserung der Lebensqualität.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 59


Originalien/Übersichten

Abb. 3: 7-jährige Patientin während Enzymersatztherapie

In tierexperimentellen Studien an Hunden,

die den klinischen Studien vorangegangen

waren, wurde beobachtet, dass

das den Hunden verabreichte Enzym nicht

die Blut–Hirn–Schranke überschritt und

auch das Speichermaterial in Knochen

nicht erreichte (2). So nahm auch in den

Phase I- bis III-Studien die Enzymersatztherapie

keinen Einfl uss auf die neurologische

Symptomatik oder die Knochenbeteiligung

der Patienten.

Derzeit wird anhand weiterer Tiermodelle

untersucht, ob Patienten mit MPS

Typ I von einer intrathekalen Applikation

der α-Iduronidase profi tieren könnten

(Vortrag von E. Kakkis auf dem 8. Internationalen

MPS-Symposium, 10.-13. Juni

2004, Mainz).

Das Enzympräparat Aldurazyme ® wurde

im Juni 2003 in Europa zugelassen, in den

USA bereits im April 2003. Somit können

nun alle Patienten, bei denen das Medikament

indiziert ist, therapiert werden. Insbesondere

für Patienten mit einer starken

neurologischen Beteiligung muss zusammen

mit dem behandelnden Arzt sorgfältig

überdacht werden, welchen Nutzen der

Patient von der Therapie haben könnte.

Darüber hinaus wird seit März 2003 eine

Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit

und Sicherheit des Medikaments für Pati-

60 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

enten, die jünger als 5 Jahre alt sind, zeigen

soll. Weltweit nehmen zurzeit ca. 20

Kinder daran teil.

Auch werden derzeit Daten gesammelt,

die Aufschluss geben sollen, in welchem

Maße Patienten, für die eine Knochenmarkstransplantation

vorgesehen ist, zusätzlich

von einer Enzymersatztherapie

profi tieren.

Knochenmark-/

Stammzelltransplantation

Die Knochenmarktransplantation bzw.

Stammzelltransplantation stellt eine weitere

Form der kausalen Therapiemöglichkeit

bei Patienten mit MPS Typ I dar. 1981

erhielt im Westminster Hospital London

erstmals ein Patient mit Morbus Hurler

eine Knochenmarktransplantation (1).

Bei der Indikationsstellung sind mehrere

Faktoren zu bedenken: So ist die Stammzelltransplantation

mit einer erheblichen

Morbidität und Mortalität verbunden,

sei es aufgrund Graft-versus-host-Reaktionen

oder des mit der Behandlung

verbundenen Infektionsrisikos. Die einzelnen

Krankheitssymptome sprechen

unterschiedlich auf die Transplantation

an. Hinsichtlich der Hepatosplenomegalie,

der Hornhauttrübung und Gelenkkontrak-

turen zeigten sich häufi g Verbesserungen,

während sich Skelettveränderungen wie

bei der Enzymersatztherapie kaum beeinfl

ussen ließen. Im Gegensatz zu Patienten,

die mit Enzymersatz therapiert werden,

sah man unter transplantierten Patienten

eine Verbesserung der neurokognitiven

Fähigkeiten (5, 6).

Literatur

1. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ et al. (1981)

Reversal of clinical features of Hurler’s disease

and biochemical improvement after treatment

by bone-marrow transplantation. Lancet 2: 709-

712

2. Kakkis ED, McEntee MF, Schmidtchen A et al.

(1996) Long-term and high-dose trials of enzyme

replacement therapy in the canine model of

mucopolysaccharidosis I. Biochem Mol Med 58:

156-167

3. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE et al. (2001) Enzyme-Replacement

Therapy in Mucopolysaccharidosis

I. N Engl J Med 344: 182-188

4. Kircher SG, Bajbouj M, Miebach E, Beck M (2004)

Mukopolysaccharidosen – Ein Leifaden für Ärzte

und Eltern. UNI-MED-Verlag, Bremen, London,

Boston.

5. Peters C, Shapiro EG, Anderson J et al. (1998)

Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically

identical sibling and HLA-haploidentical

related donor bone marrow transplantation in

fi fty-four children. The Storage Disease Collaborative

Study Group. Blood 91: 2601-2608

6. Staba SL, Escolar ML, Poe M et al. (2004) Cordblood

transplants from unrelated donors in patients

with Hurler‘s syndrome. N Engl J Med 350:

1960-1969

7. Wraith JE, Clarke LA, Beck M et al. (2004) Enzyme

replacement therapy for mucopolysaccharidosis

I: A randomized, double-blinded, placebo-controlled,

multinational study of recombinant human

alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr

144: 581-588

Zitierweise dieses Beitrages:

Neuropaediatrie 4: 58-60 (2005)

Dr. Manal Bajbouj

Universitätskinderklinik Mainz

Langenbeckstraße 1

D-55101 Mainz

bajbouj@kinder.klinik.uni-mainz.de


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Epilepsie

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1 Ritter et al. Epilepsia 2001; 42 (Suppl. 7): S. 212-213

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Natriumdodecylsulfat, E171, Farbstoffzubereitung (enth.: E172, ger. Wasser, Schellack, SDA 3A Alkohol, N-Butylalkohol, Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)cellulose, Propylenglycol,

Ammoniumhydroxid, Dimeticon-Siliciumdioxid). Anw.geb.: Monotherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. neu diagn. Epilepsie od. zur Umstellung auf Monotherapie. Zusatztherapie b.

Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. fokalen epilept. Anfällen mit od. ohne sek. generalisier., primär general. ton.-klon. Anfällen u. epilept. Anfällen b. Lennox-Gastaut-Syndr.. Gegenanz.: Überempfindl.

gg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Kdr. unter 2 Jahren; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom; Schwangersch., Stillzeit. Vorsicht bei: Eingeschr. Nierenfunkt.

(Kreatinin-Clearance < 60ml/min); Nephrolithiasis und diesbezügl. Prädisposition; eingeschr. Leberfunkt.; Gewichtsverlust. Metabol. Azidose: Bei Kindern sowie je nach klin. Beding. angemess.

Abklärung einschl. d. Serum-Bicarbonatspiegel. Wenn sich eine metabol. Azidose entwickelt od. fortbesteht, Verring. d. Dosis od. d. Beendigung d. Bhdlg. in Betr. ziehen (Dosis

ausschleichen). Stimmungsschwank./ Depression: Erhöh. Inzidenz v. Stimmungsschwank. u. Depression beob.; in e. Studie zu bipol. Stör. Suizid e. Pat.. Nebenwirk.: Sehr häufig: Müdigk.,

Schwindel, Ataxie, Sprach-/Sprechstörg., Parästhesie, Nystagm., Benommenh., Nervosität, psychomot. Verlangsamung, Gedächtnisstörg., Verwirrtheit, Appetitlosigk., Ängstlichk., Konzentrat.-

/Aufmerksamk.störg., Depress., Übelk., Gewichtsverl., Kopfschm., Doppelbilder u. and. Sehstörg.. Häufig: Psychose, psychot. Sympt. u. aggr. Verhalt., Geschmacksveränd.,

Erregung/ Agitation, kogn. Probl., Stimmungsschwank., emot. Labilität, Koordinat.störg., Gangstörg., Apathie, abd. Beschw., Asthenie, Stimmungsprobl., Leukopenie, Nephrolithiasis,

Tremor. Selten: Oligohidrosis, metabol. Azidose. Sehr selten: Hypospadie beim Neugebor. nach Anwendg. währ. Schwangersch.; kausaler Zus.hang bisher nicht gesichert; thromboembol.

Ereign.; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom (kann begleitet sein v. supraziliärem Ödem mit Vorverlagerung v. Linse u. Iris); Hepatitis u. Leberversagen b. Pat., die m. einer

Vielzahl v. Arzneim. behandelt wurden. Einzelfälle: bullöse Haut- u. Schleimhautreakt. (einschl. Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndr. u. tox. epiderm. Nekrolyse),

wobei Mehrzahl d. Fälle b. Pat. auftr., d. weit. Arzneim. einnahmen, d. auch m. bullösen Haut- u. Schleimhautreakt. in Zus.hang stehen. Außerd: Berichte üb. erhöh. Leberfunktionswerte.

Sehr selten in Studien Suizidgedanken, -versuche u. Suizid. Kdr. ab 2 Jahren: Über die o.g. NW wurden zusätzl. folg. NW beob.: Hyperkinesien, Halluz., Verhaltensauffälligk., verstärkt.

Stand d. Inform.: 07/04. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, Neuss.

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ab

2 Jahren


Kasuistiken

Kasuistische Illustration einer

Mukopolysaccharidose VII (Morbus Sly)

E. MIEBACH

Universitätskinderklinik Mainz

Zusammenfassung

Die Mukopolysaccharidose VII (Morbus

Sly) ist eine lysosomale Speichererkrankung,

die auf dem Defekt des lysosomalen

Enzyms ß-Glukuronidase beruht. Das

klinische Spektrum dieser Erkrankung ist

sehr breit. Häufi g manifestiert sie sich in

Form eines letalen Hydrops fetalis. Neben

schweren Verlaufsformen – ähnlich der

Mukopolysaccharidose I Hurler – fi nden

sich Beschreibungen von nur mild betroffenen

Patienten, die keine Beeinträchtigung

ihrer geistigen Entwicklung und ihrer

Lebenserwartung aufweisen. Aufgrund

der Seltenheit dieser Erkrankung und ihrer

großen phänotypischen Variabilität ist die

Diagnosestellung schwierig. Wir beschreiben

einen Patienten, bei dem die Diagnose

einer Mukopolysaccharidose VII erst im

Alter von 8 Jahren gestellt wurde.

Schlüsselwörter

Mukopolysaccharidose, ß-Glukuronidase,

Hydrops fetalis, Morbus Sly

Mucopolysaccharidosis Type VII

(Sly disease): A Case Report

Abstract

Mucopolysaccharidosis Type VII is a lysosomal

storage disorder, caused by the

defi ciency of the lysosomal enzyme ßglucuronidase.

Clinical presentations of

this disease are heterogeneous. A frequent

clinical manifestation is a hydrops fetalis.

Apart from patients with severe clinical

manifestations, similar to MPS type I Hurler,

there are also mildly affected patients

without mental impairment and normal

life span.

Diagnosis is often diffi cult due to the

rarity of the disorder and high clinical variability.

We describe one male patient, who

was diagnosed only at the age of 8 years.

Keywords

Mucopolysaccharidosis, ß-Glucuronidase,

Hydrops fetalis, Sly disease

Einleitung

62 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Mukopolysaccharidosen (MPS) stellen

eine Gruppe lysosomaler Speichererkrankungen

dar. Bei diesen Erkrankungen besteht

eine große genetische und klinische

Heterogenität: Ein identischer Enzymdefekt

kann zu einer milden Verlaufsform

mit normaler Lebenserwartung als auch

zu einem schweren letalen Hydrops fetalis

führen. Außerdem ist bekannt, dass Mutationen

unterschiedlicher Gene zu einem

einheitlichen Phänotyp führen können.

Bei Patienten mit Mukopolysaccharidosen

können verschiedene Organsysteme

betroffen sein: Neben dem Sklettsystem,

dem Nervensystem, der Haut und den Sinnesorganen

sind auch das kardiopulmonale

System und die inneren Organe in den

Speicherprozess einbezogen.

Bislang sind sieben Hauptformen der

Mukopolysaccharidosen bekannt, die auf

unterschiedlichen lysosomalen Enzymdefekten

beruhen (5): MPS I, II, III, IV, VI, VII

und IX (Tab. 1). Die Mukopolysaccharidose

VII (Morbus Sly, MIM+253220) wurde

1976 erstmals durch den amerikanischen

Syndrom Eponym Enzymdefekt

Genetiker William Sly beschrieben. Sie

beruht auf einem Defekt der ß-Glukuronidase.

Der biochemische Nachweis des

Enzymdefektes kann im Fall von MPS VII

aus Serum und Hautfi broblasten erbracht

werden. Im Urin werden die Glykosaminoglykane

Chondroitinsulfat, Heparansulfat

und Dermatansulfat vermehrt ausgeschieden.

Bei MPS VII handelt es sich um eine

sehr seltene Form der Mukopolysaccharidosen

(Tab. 2). Sie wird autosomal rezessiv

vererbt. Das Gen liegt auf Chromosom

7q21.1-q21.

In der gesamten Weltliteratur wurden

bislang nur wenige Fälle beschrieben. Die

Erkrankung manifestiert sich in den meisten

Fällen in Form eines letalen nicht-immunologischen

Hydrops fetalis (1, 8, 12).

Die Mukopolysaccharidose VII zeigt ein

sehr breites klinisches Spektrum. Neben

schweren Verlaufsformen (ähnlich der

Mukopolysaccharidose I Hurler) wurden

auch Patienten mit nur geringer Skelett-

und Organbeteiligung und normaler

geistiger Entwicklung sowie normaler Lebenserwartung

beschrieben. Einige Fall-

MPS I H M. Hurler Alpha-L-Iduronidase

MPS I S M. Scheie Alpha-L-Iduronidase

MPS II A M. Hunter (schwer) Iduronat-Sulfatase

MPS II B M. Hunter (leicht) Iduronat-Sulfatase

MPS III A M. Sanfi lippo A Sulfamidase

MPS III B M. Sanfi lippo B N-Azetyl-Alpha-Glukosaminidase

MPS III C M. Sanfi lippo C N-Azetyl-Transferase

MPS III M. Sanfi lippo D N-Azetylglukosamin-6-Sulfatase

MPS IV A M. Morquio A N-Azetylgalaktosamin-6-Sulfatase

MPS IV B M. Morquio B Beta-Galaktosidase

MPS VI A M. Maroteaux-Lamy A Arylsulfatase B

MPS VI B M. Maroteaux-Lamy B Arylsulfatase B

MPS VII M. Sly Beta-Glukuronidase

MPS IX Kein Eponym Hyaluronidase-1

Tab. 1: Die Enzymdefekte der Mukopolysaccharidosen


eschreibungen berichten auch über Patienten

mit M. Sly, die vergleichsweise mild

betroffen sind. Sie zeigen eine normale

geistige Entwicklung; Skelettveränderungen

und Organomegalie sind nur gering

ausgeprägt (2, 6).

Wir berichten über einen inzwischen 8

Jahre alten Patienten, bei dem in der Universitätskinderklinik

Mainz die Stoffwechselerkrankung

Mukopolysaccharidose Typ

VII diagnostiziert wurde.

Kasuistik

D. B. ist das 3. Kind nicht-konsanguiner

und gesunder Eltern. Die vorangegangenen

Geschwisterkinder sind gesund. Eine

genetische Pränataldiagnostik mittels

Amniozentese in der 16. Schwangerschaftswoche

hatte einen Normalbefund

ergeben. In der 24. Schwangerschaftswoche

war sonografi sch ein massiver Hydrops

fetalis festgestellt worden. Daraufhin

durchgeführte fetale Blutuntersuchungen

ergaben keinen Anhalt für eine pränatal

abgelaufene Infektion oder einen immunologischen

Prozess.

D. B. wurde termingerecht spontan

entbunden, das Geburtsgewicht betrug

3.250 g. Postnatal wurden die Diagnose

eines neonatalen Hydrops mit Aszites und

einer neonatalen Cholestase gestellt. Eine

Gallengangsatresie wurde ausgeschlossen.

In einer im Alter von 8 Monaten durchgeführten

Leberbiopsie wurde eine cholestatische

Hepatopathie nachgewiesen.

Außerdem sah man auffällige Zellen im

Biopsat, die als Schaumzellen interpretiert

wurden. Zu diesem Zeitpunkt wurde

erstmals der Verdacht auf eine Stoffwechselerkrankung

geäußert. Im Alter von 14

Monaten war der Patient noch ikterisch,

hatte eine ausgeprägte Hepatosplenomagalie,

beidseitige Leistenhernien, eine

Schallleitungs- und Schallempfi ndungsstörung.

Nach Diagnosestellung eines M.

Perthes erfolgte eine beidseitige Umstellungsosteotomie.

Über mehrere Jahre bestand die Diagnose

einer Lipidspeichererkrankung. Wir

sahen das Kind erstmals im Alter von 7

Jahren in unserer Klinik mit einer deutlichen

Retardierung der psychomotorischen

Entwicklung und einer Sprachentwicklungsstörung.

Der Junge war kleinwüchsig

und hatte einen Makropzephalus. Die

Gesichtszüge waren nur leicht vergröbert;

die typische Fazies einer Mukopolysaccharidose

zeigte sich nur angedeutet. Weiterhin

bestanden eine Hepatosplenomegalie,

eine leichte Kyphose im BWS-Bereich,

Kontrakturen der Knie-, Hand- und Ellenbogengelenke

und beidseitige diskrete

Hornhauttrübungen. Radiologisch wurde

eine Dysostosis multiplex nachgewiesen.

Syndrom Prävalenz

MPS I 1:145.000

MPS II 1:156.000

MPS III 1:66.000

MPS IV 1:263.000

MPS VI 1:455.000

MPS VII einzelne Fälle

MPS IX einzelne Fälle

Tab. 2: Prävalenzen der Mukopolysaccharidosen

in Deutschland

Die laborchemischen Befunde (Leberfunktionswerte,

Bilirubin, Gesamteiweiß,

Immunglobuline, Fette und Cholesterin)

waren normwertig.

In der Urin-Untersuchung zeigte sich

eine vermehrte Ausscheidung von Glykosaminoglykanen.

In der Elektrophorese war

Chondroitinsulfat nachweisbar. Die enzymatische

Analyse im Serum ergab eine

Defi zienz der ß-Glukuronidase, das Referenzenzym

war im Normbereich. Somit

wurde die Verdachtsdiagnose einer Mukopolysaccharidose

enzymatisch gesichert.

Der Enzymdefekt wurde in Fibroblasten

bestätigt.

Diskussion

Aufgrund ihres großen phänotypischen

Spektrums gestattet sich die klinische Diagnose

der Mukopolysaccharidose VII (Morbus

Sly) als sehr schwierig. Man vermutet,

dass diese Erkrankung wegen ihrer Seltenheit

und ihrer großen klinischen Variabilität

unterdiagnostiziert ist. Insbesondere

beim Vorliegen eines nicht-immunologischen

Hydrops fetalis und einer unklaren

Hepatopathie sollte man differnzialdiagnsotisch

an Morbus Sly denken.

Eine effektive Heilung der MPS VII ist

derzeit nicht möglich. Bislang werden Patienten

mit MPS VII symptomatisch therapiert.

Für MPS VII bestehen verschiedene

Therapieansätze. Einzelberichten zufolge

scheint die Therapieform einer allogenen

Knochenmarktransplantation zu einer

Milderung des Krankheitsverlaufs zu führen

(16). Die Enzymersatztherapie (EET)

stellt eine weitere Therapiemöglichkeit

dar. Für Mukopolysaccharidose I wurde ein

Enzympräparat bereits 2003 zugelassen

(siehe Beitrag von M. Bajbouj). Klinische

Studien für weitere Formen der Mukopolysaccharidosen

(z. B. MPS II und VI) werden

derzeit durchgeführt.

Dank der Gentechnologie ist die Herstellung

eines Enzympräparates, auch für

MPS VII, möglich. Dennoch ist die Zulassung

einer Enzymersatztherapie derzeit für

MPS VII nicht realistisch. Diese Erkrankung

Kasuistiken

ist so selten, dass die Herstellung dieser

Therapieform für die geringe Anzahl von

Patienten kommerziell nicht realisierbar

scheint. Des Weiteren fi nden sich für die

Durchführung klinischer Studien zu wenig

Patienten.

Verschiedene Tiermodelle mit ß-Glukuronidase-Defi

zienz wurden bereits mit Enzymersatztherapie

behandelt. Sie lieferten

einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung

der Enzymersatztherapie auch für andere

lysosomale Speichererkrankungen, wie z.

B. für den M. Gaucher. Mit Enzym behandelte

Maus-Modelle zeigten eine Verringerung

der Speichersubstanz in verschiedenen

Geweben (10, 11). Zusätzlich zeigte

die Therapie einen Einfl uss auf das Wachstum

und die Lebensdauer im Tiermodell

(14). Es lässt sich noch nicht abschätzen,

welchen Einfl uss die EET auf die Knochenveränderung

und die geistige Entwicklung

bei Patienten mit MPS VII haben würde.

Eine weitere Therapiemöglichkeit liegt

prinzipiell in der Gentherapie. Die Gene

einer Vielzahl von lysosomalen Enzymen

konnten inzwischen lokalisiert werden.

Der Genort für die ß-Glukuronidase liegt

auf dem Chromosom 7 (7q21.1-q22). Invitro-Versuche

an Tiermodellen wurden

bereits durchgeführt und lieferten erfolgversprechende

Ergebnisse (3, 4, 9, 15).

Für MPS VII existiert ein natürliches

murines Tiermodell (Genotyp gus mps /gusmps

). Diese Maus eignet sich zur Analyse

des natürlichen Krankheitsverlaufs und ist

ein hervorragendes Tiermodell, um die Effekte

potentieller Therapien, insbesondere

der Gentherapie, zu untersuchen (7, 13).

Literatur:

1. Cheng Y, Verp MS, Knutel T et al. (2003) Mucopolysaccharidosis

type VII as a cause of recurrent

non-immune hydrops fetalis. J Perinat

Med 31: 535-537

2. de Kremer RD, Givogri I, Argarana CE et al.

(1992) Mucopolysaccharidosis type VII (betaglucuronidase

defi ciency): a chronic variant

with an oligosymptomatic severe skeletal dysplasia.

Am J Med Genet 44: 145-152

3. Ghodsi A, Stein C, Derksen T et al. (1998) Extensive

beta-glucuronidase activity in murine

central nervous system after adenovirus-mediated

gene transfer to brain. Hum Gene Ther 9:

2331-2340

4. Hennig AK, Levy B, Ogilvie JM et al. (2003)

Intravitreal gene therapy reduces lysosomal

storage in specifi c areas of the CNS in mucopolysaccharidosis

VII mice. J Neurosci 23: 3302-

3307

5. Kircher SG, Bajbouj M, Miebach E, Beck, M

(2004) Mukopolysaccharidosen – Ein Leifaden

für Ärzte und Eltern. UNI-MED-Verlag, Bremen,

London, Boston

6. Lee JE, Falk RE, Ng WG et al. (1985) Beta-glucuronidase

defi ciency. A heterogeneous mucopolysaccharidosis.

Am J Dis Child 139: 57-59

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 63


Originalien/Übersichten

7. Levy B, Galvin N, Vogler C et al. (1996) Neuropathology

of murine mucopolysaccharidosis

type VII. Acta Neuropathol (Berl) 92: 562-568

8. Lissens W, Dedobbeleer G, Foulon W et al. (1991)

Beta-glucuronidase defi ciency as a cause of

prenatally diagnosed non-immune hydrops fetalis.

Prenat Diagn 11: 405-410

9. Ohashi T, Watabe K, Uehara K et al. (1997) Adenovirus-mediated

gene transfer and expression

of human beta-glucuronidase gene in the liver,

spleen, and central nervous system in mucopolysaccharidosis

type VII mice. Proc Natl Acad

Sci USA 94: 1287-1292

10. Sands MS, Vogler C, Torrey A et al. (1997) Murine

mucopolysaccharidosis type VII: long term

therapeutic effects of enzyme replacement and

enzyme replacement followed by bone marrow

transplantation. J Clin Invest 99: 1596-1605

11. Sly WS. (2002) Enzyme replacement therapy:

from concept to clinical practice. Acta Paediatr

Suppl 91: 71-78

Hinweise für die Autoren

I. Allgemeines

Die Zeitschrift „Neuropädiatrie in Klinik und

Praxis“ veröffentlicht sowohl von dem Herausgeber

angeforderte als auch unaufgefordert

eingereichte Manuskripte über alle Themen der

Neurologie des Kindes- und Jugendalters und

ihrer Grenzgebiete. Die Publikationssprache ist

deutsch. Die Manuskripte dürfen andernorts

nicht publiziert oder zur Drucklegung angeboten

sein.

Die Zeitschrift und alle in ihr erhaltenen

Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung außerhalb der

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strafbar. Dies gilt ins be sondere für Vervielfältigungen,

Übersetzungen, Mikroverfi lmungen

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Den Autoren stehen 25 Sonderdrucke ihrer

Arbeiten kostenfrei zur Verfügung.

II. Redaktionsanschrift

Alle Manuskripte (u.a. in Form einer Diskette

im System Microsoft Word), einschl. Tabellen,

Fotos und andere Bildvorlagen sind in dreifacher

Ausfertigung zu richten an

Herrn Prof. Dr. Fuat Aksu

Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln

Zentrum für Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie

und Sozialpädiatrie

Postfach 1351, D- 45704 Datteln

Email: neuropaediatrie@

schmidt-roemhild.com

64 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

12. Vervoort R, Gitzelmann R, Bosshard N et al.

(1998) Low beta-glucuronidase enzyme activity

and mutations in the human beta-glucuronidase

gene in mild mucopolysaccharidosis type

VII, pseudodefi ciency and a heterozygote. Hum

Genet 102: 69-78

13. Vogler C, Barker J, Sands MS et al. (2001) Murine

mucopolysaccharidosis VII: impact of therapies

on the phenotype, clinical course, and pathology

in a model of a lysosomal storage disease.

Pediatr Dev Pathol 4: 421-433

14. Vogler C, Sands MS, Levy B et al. (1996) Enzyme

replacement with recombinant beta-glucuronidase

in murine mucopolysaccharidosis

type VII: impact of therapy during the fi rst six

weeks of life on subsequent lysosomal storage,

growth, and survival. Pediatr Res 39: 1050-1054

15. Watson GL, Sayles JN, Chen C et al. (1998)

Treatment of lysosomal storage disease in MPS

VII mice using a recombinant adeno-associated

virus. Gene Ther 5: 1642-1649

III. Gestaltung der Manuskripte

Manuskripte werden nur akzeptiert, wenn

sie der folgenden Gliederung entsprechen:

Titelblatt: Titel des Manuskriptes, Namen der

Autoren (mit Initialen der Vornamen), Klinik/Institutsangaben

und ggf. Danksagungen.

Zusammenfassung: In deutscher und englischer

Sprache mit Schlüsselwörtern und Key

words. Titel des Manuskriptes in englischer

Sprache.

Text bei Originalarbeiten und Kasuistiken:

Einleitung, Patienten/Methodik, Ergebnisse,

Diskussion, Literatur, Ad ressen der Autoren,

Email, Telefon- und Fax-Verbindung des federführenden

Autors, Tabellen und Legenden

zu den Abbildungen.

Abbildungen und Tabellen: Die Abbildungen

sind arabisch zu nummerieren und vom Text getrennt

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Blättern aufzuführen. Alle Abbildungsvorlagen

sind auf der Rückseite mit dem Namen

des Erst-Autors sowie „oben“ und „unten“ zu

bezeichnen. Der Autor ist verantwortlich, dass

die Reproduktion von Abbildungen, auf denen

ein Patient erkennbar ist, vom Dargestellten

bzw. dessen gesetzlichem Vertreter genehmigt

worden ist. Auch die Tabellen sind arabisch zu

nummerieren. Jede Tabelle muss eine kurze erklärende

Unterschrift enthalten.

IV. Texterstellung

Der gesamte Text, einschl. Literaturverzeichnis,

Tabellen und Abbildungslegenden, ist auf

DIN-A4-Papier, einseitig geschrieben, 1- oder

2-zeilig mit maximal 30 Zeilen je Seite, einzureichen.

Der linke Rand soll 3 cm betragen.

Die im Text zitierten Arbeiten sind nach dem

16. Yamada Y, Kato K, Sukegawa K et al. (1998)

Treatment of MPS VII (Sly disease) by allogenic

BMT in a female with homozygous A619V mutation.

Bone Marrow Transplant 21: 629-634

Zitierweise dieses Beitrages:

Neuropaediatrie 4: 62-64 (2005)

Dr. E. Miebach

Universitätskinderklinik Mainz

Langenbeckstrasse 1

D-55101 Mainz

Miebach@kinder.klinik.uni-mainz.de

jeweils ersten Autorennamen alphabetisch anzuordnen

und arabisch durchzunumerieren. Im

Text sind nur die Zitatnummern in Klammern

zu verwenden.

Beispiele für das Zitieren:

Zeitschriften:

Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al. (2001) Epilepsiechirurgie

im Kindes- und Jugendalter.

Monatsschr Kinderheilkd 149: 1180-1189

Bücher:

Gross-Selbeck G, Boenigk HE (2000) Diagnostische

und therapeutische Prinzipien bei Epilepsien

im Kindesalter. Leitlinien Kinderheilkunde

und Jugendmedizin. Urban & Fischer, München,

Jena

Buchbeiträge:

Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting surgical

outcome in epilepsy: how good are we? In:

Schmidt D, Schachter SC (eds) Epilepsy problems

solving in clinical practice. Martin Dunitz,

London, pp 399-410

V. Manuskripte auf Diskette

und/oder CD

Verwenden Sie möglichst weit verbreitete

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Word). Speichern Sie Tabellen, Abbildungen

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Aufl ösungen zu speichern:

Graustufenbilder: 150 dpi, Farbbilder: 300 dpi,

Strich: 1000 dpi.


Timox ® 60 mg/ml Suspension, -150 mg, -300 mg, -600 mg Wirkstoff: Oxcarbazepin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1ml Timox ® 60 mg/ml Suspension enthält 60 mg Oxcarbazepin. 1 Filmtablette Timox ® 150 mg / 300 mg / 600 mg enthält 150 mg / 300 mg / 600 mg

Oxcarbazepin. Sonstige Bestandteile: Timox ® 60 mg/ml Suspension: Propyl(4-hydroxybenzoat) (E216), Saccharin-Natrium, Sorbinsäure (E200), Macrogolstearat 400, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218), Mirabellen-Zitronen-Aroma, Ascorbinsäure (E300), mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Propylenglykol, Sorbitol 70%

nichtkristallisierend, gereinigtes Wasser. Ein Bestandteil des Aromas ist Ethanol. Timox ® 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten: hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Crospovidon, Magnesium(sterat, palmitat, oleat), Macrogol 6000, Eisenoxidhydrat (E172), Talkum, Titandioxid (E171).

Anwendungsgebiete: Timox ® wird zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewendet. Timox ® wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegen Oxcarbazepin oder einen der anderen Inhaltsstoffe. Hinweise: Patienten mit oder ohne Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin sollten darüber informiert werden, dass bei Behandlung mit Timox ® Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können. Grundsätzlich sollte Timox ® bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion

abgesetzt werden. Serumnatriumspiegel unter 125 mmol / l wurden beobachtet, sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Therapie erforderlich. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen oder gleichzeitiger Behandlung mit den Natriumspiegel-senkenden Arzneimitteln

oder nichtsteroidalen Antirheumatika sowie im Falle einer Flüssigkeitsretention sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Timox ® klinische Zeichen einer Hyponatriämie

auftreten. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden. Patienten mit Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen sollten sorgfältig überwacht werden. Einzelfälle von Hepatitis wurden berichtet. Bei Verdacht auf Leberschädigung

sollte das Absetzen von Timox ® in Betracht gezogen werden. Bei Behandlung mit Timox ® werden zusätzliche, nicht-hormonale Verhütungsmethoden empfohlen. Die sedativen Wirkungen von Timox ® und Alkohol bei gleichzeitiger Einnahme können sich addieren. Wenige Hinweise,

dass Oxcarbazepin-Gabe während der Schwangerschaft zu Fehlbildungen (z.B. Lippen-Kiefer-Gaumenspalte) führen kann. Notwendigkeit einer Behandlung mit Timox ® während der Schwangerschaft muß sorgfältig gegen das mögliche Risiko fötaler Missbildungen abgewogen

werden, besonders in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft. Hier sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Monotherapie anstreben. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. In den letzten Wochen

der Schwangerschaft und beim Neugeborenen sollte Vitamin K1 gegeben werden. Während der Behandlung mit Timox ® darf nicht gestillt werden. Die körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen können unter Timox ® beeinträchtigt sein.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen, Akne, Alopezie, Exanthem, Hyponatriämie, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie,

Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Verstimmungen, gefühlsmäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. In Einzelfällen: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes,

Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie, Hepatitis, Thrombozytopenie, Angioödem, Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen, Arrhythmien. Dosierung: Erwachsene: Nach individuellem Dosisaufbau

(Dosissteigerung max. 600 mg/Woche) Erhaltungsdosis 600 mg - 2400 mg / Tag; Kinder: Anfangsdosis 8 - 10 mg / kg / Tag, (Dosissteigerung max. 10 mg / kg / Tag / Woche) Erhaltungsdosis ca. 30 - 46 mg / kg / Tag. Tagesdosen auf zwei Einzelgaben verteilen. Weitere Hinweise

siehe Fachinformation. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Timox ® 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten: Originalpackungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Filmtabletten. Kl

Bei fokalen Epilepsien mit /ohne

sekundärer Generalisierung.

• Starke Wirksamkeit

• Schnelle Wirksamkeit

Ein starkes Timox ® –

für ein starkes Leben!


Mitteilungen

Verbände

Deutsche Gesellschaft für klinische Neurophysiologie und

funktionelle Bildgebung – DGKN

Die DGKN verleiht 2006 den

Richard-Jung-Preis.

Der Preis soll an einen Wissenschaftler

verliehen werden, der ein Thema der

theoretischen oder klinischen Neurophysiologie

längere Zeit verfolgt und kritisch

bearbeitet werden: Der Preis ist mit EUR

4.000,– dotiert.

Wissenschaftler, die sich um den

Richard-Jung-Preis bewerben möchten,

werden aufgefordert, ihre Bewerbungsunteralgen

(Originalarbeiten, Lebenslauf und

formloses Bewerbungsschreiben) an den

1. Sekretär der DGKN, Herrn Prof. Dr. D.

Klaus, Klinikum Darmstadt, Heidelberger

Landstr. 379, 64297 Darmstadt-Eberstad

bis zum 30.11.2005 einzureichen.

Forschung

NCL-Netz

Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen

(NCL) sind die häufi gste Gruppe neurodegenerativer

Erkrankungen des Kindes- und

Jugendalters. Ihre Inzidenz liegt bei 1:30

000 Lebendgeborene. Diese Krankheiten

unterliegen, mit Ausnahme einer adulten

Form, autosomal rezessiver Vererbung. Die

Hauptsymptome sind Erblindung, Demenz,

motorische Ausfälle und therapieresistente

Epilepsie. Die Krankheit führt unweigerlich

zum frühen Tod der Patienten.

Charakteristisch ist das Vorkommen von

sogenanntem Ceroid-Lipofuszin, einem in

den verschiedensten Geweben auffi ndbaren

intrazellulären, lysosomalen Speichermaterial.

Die Zelldegeneration beschränkt

sich jedoch nur auf Nervenzellen. Der

entscheidende Pathomechanismus, der

zum Untergang ausschließlich neuronaler

Zellen führt, sowie Therapiemöglichkeiten

sind bis heute unbekannt.

Das neu gegründete NCL-Netz hat zum

Ziel, die Erforschung und Behandlung der

bisher unheilbaren NCL-Erkrankungen zu

fördern. Es gilt, Patienten, Ärzte und Wissenschaftler

miteinander zu vernetzen

und so Patienten zu klinischen Studien

und Grundlagenforschungsprojekten zu

vermitteln.

Außerdem versteht sich das NCL-Netz

als zentrale ärztliche Informationsstelle für

66 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Die DGKN vergibt Stipendien für

junge Wissenschaftler.

Die DGKN gewährt jungen Wissenschaftlern

zwei Stipendien in der Höhe

bis zu EUR 9.000,–. Gefördert werden

Forschungsaufenthalte in ausländischen

Labors von bis zu 3 Monaten Dauer. Der

Bewerber sollen nicht älter als 35 Jahre

sein. Die Anträge sollen sich thematisch

auf das von der DGKN vertretene Methodenspektrum

beziehen und in einem Umgang

von maximal 10 Seiten eingereicht

werden.

Die Antragsteller sollten Aktivitäten innerhalb

der DGKN nachweisen können.

Die Stipendiaten werden dazu eingeladen,

nach Abschluss ihrer Forschungspro-

Patienten, Angehörige, behandelnde Ärzte

und Kliniken bei Fragen im Zusammenhang

mit den NCL-Krankheiten. Als ständigen

Ansprechpartner kann man sich jederzeit

an die Ärzte der NCL-Sprechstunde der

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des

Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf

wenden. Weitere Informationen fi nden Sie

auch unter www.ncl-netz.de.

jekte über die Ergebnisse eine zusammenfassende

Publikation in der Zeitschrift „Klinische

Neurophysiologie“ einzureichen.

Die Anträge sollen eine Kostenaufstellung

enthalten und zusammen mit einem

kurzen wissenschaftlichen Werdegang

und einem aktuellen Literaturverzeichnis

(letzte 3 Jahre) in dreifacher Ausfertigung

an den

1. Sekretär der DGKN, Herrn Prof. Dr. D.

Klaus, Klinikum Darmstadt, Heidelberger

Landstr. 379, 64297 Darmstadt-Eberstadt

bis zum 31.08.2005 geschickt werden.

Dr. med. Angela Schulz, Prof. Dr. med.

A. Kohlschütter, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,

Martinistr. 52 , D-20246

Hamburg , Tel.: 040-42803-3714 , Fax:

040-42803-5137, Email: an.schulz@uke.

uni-hamburg.de


ADHS braucht

stabile Wirkung

über den ganzen Tag

Das Therapieprinzip mit CONCERTA ®

STABILE GANZTAGESWIRKUNG BEI NUR EINMAL TÄGLICHER EINNAHME

Effektive Symptomkontrolle über den gesamten Tag 1

Bessere Compliance durch Einmalgabe 2

Keine Stigmatisierung durch Medikamenteneinnahme in Schule und Freizeit 3

1 Pelham et al. Pediatrics 2001;107(2);e105; 2 Swanson J. CNS drugs 2003;17(2):117-131; 3 Wolraich et al. Pediatrics 2001;108:883-892

CONCERTA ® und ADHS

im Internet:

www.mehr-vom-tag.de

CONCERTA ® 18 mg/- 36 mg/- 54 mg Retardtabletten. Wirkstoff: Methylphenidat-Hydrochlorid. Zusammensetz.: 1 Retardtbl. CONCERTA 18 mg/- 36 mg/- 54 mg enth. 18 mg/- 36 mg/- 54 mg Methylphenidat-

Hydrochlorid. Sonst. Bestandt.: E 321, Celluloseacetat, Hypromell., Phosphorsäure 85 %, Poloxamer 188, Macrogol 400, 200000 u. 7000000, Povidon K 29-32, Natrium-Cl, Stearinsäure, Bernsteinsäure, E 172, Lactose-

Monohydr., E 171, Triacetin, Carnaubawachs, 2-Propanol, Propylenglyk., ger. Wasser. Anw.-geb.: B. Kdrn. (üb. 6 J.) u. Jugendl. m. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störg. (ADHS) als Teil e. umfass. Bhdlgs.progr., wenn

sich and. Maßn. allein als unzureich. erwiesen haben. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Methylphenidat od. sonst. Bestandt.; ausgepr. Angst u. Anspanng.; Glaukom; diagnostiz. od. i. d. Familienanamn. aufgetr. Tourette-Syndr.;

Komb. m. nichtselekt., irrevers. Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern bzw. i. d. ersten 14 Tagen n. Abs. e. MAO-Hemmers; Hyperthyreose; schwere Angina pect.; Herzrhythm.störg.; schwere Hypertonie; gegenwärt. schwere Depress.,

Anorexia nerv., psychot. Sympt. od. Suizidneigung; bek. AM- od. Alkoholabhängk.; Schwangersch. u. Stillzeit; Kinder unter 6 J.; Vorsicht b.: vorbesteh. schwerer Stenose i. Bereich d. Gastroint.traktes, Dysphagie od. Pat. m. großen

Schwierigk., Tabl. zu schlucken; motor. u. verb. Tics (auch in Familienanamn.); früherer AM- od. Alkoholabh. od. Psychose; Hypertonie; Krampfanfälle/-anormales EEG (treten Krampfanfälle auf, AM absetzen); Pat., deren

Grunderkr. durch Erhöhg. d. Blutdr. od. d. Herzfrequenz verschlimm. werden könnte; Nieren- od. Leberinsuff.; Sehstörg.; normale Erschöpfungszustände. Bhdlg. b. Pat. m. nicht erwart. Wachstum/Gewichtszun. unterbr..

Nebenwirk.: Sehr häufig: Kopfschm., Appetitlosigk., Schlaflosigk. u. Magenbeschw.. Häufig: Symptomverstärk. e. ADHS, Asthenie, Hypertonie, Übelk. u./od. Erbr., Dyspepsie, Gewichtsverl., Benommenh., Muskelzucken (Tics),

Schläfrigk., Ängstlichk., Depressionen, emot. Labilit., Feindseligk., Nervosität, Exanth.. Gelegentl.: Brustschm., Fieber, versehentl. Verletzg., Unwohlsein, Schmerzen, Migräne, Tachyk., Diarrh., Stuhlinkontin., gesteig. Appet.,

Muskelkrämpfe i. d. Beinen, Hyperkinesie, Sprechstörg., Schwindel, anorm. Träumen, Apath., Verwirrth., Halluzin., Schlafstörg., anorm. Denken, Suizidversuch, vermehrt. Husten, Nasenbluten, Haarausf., Pruritus, Urtikaria, Diplopie,

veränd. Miktionsfreq., Hämaturie, Harndrang. Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie, Arrhythm., Palpitat., verschwomm. Sehen, Akkommod.störg., Mundtrockenh., abnorm. Leberfunkt.prüf., Hepatitis, Arthralg., Konvulsionen,

Agitierth., Psychose, Wachstumsverzög./Gew.verlust.. NW m. and. Methylphenidat-Formulier. (zusätzl. zu o.g. Reakt.): Häufig: Fieber. Selten: Ang. pect., mäßige Wachstumsverzög. währ. d. Langzeitanw. b. Kdrn.. Sehr selten:

Hyperaktivität, Krampfanfälle, Muskelkr., choreoath. Beweg., Exazerb. von Tics, Tourette-Syndr., malig. neurolept. Syndr. (MNS - Berichte spärl. dok.), exog. Psych. (teilw.

m. visuellen u. taktilen Halluz.), vorüberg. depress. Gemütslage, zerebr. Arteriitis u./od. Gefäßverschl., hepat. Koma, thrombozytop. Purpura, exfoliat. Dermat., Eryth. multif.,

Anämie. Verschlimmerung v. Verhalt.- u. Denkstörg. b. psychot. Pat. mögl.; Herabsetzung Krampfschwelle b. Pat. m. Krampfanf. i. d. Anamn. u. b. Pat. m. anorm. EEG

ohne Krampfanf., sehr selten auch bei Pat. ohne Krampfanf. u. ohne pathol. EEG-Befund. NW unt. Einnahm. von nicht verformb. Retardformul.: selten Obstrukt. b. Pat.

m. bek. Stenose. Stand d. Inform.: 02/04. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, 41457 Neuss.


Mitteilungen

Forschung

Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. /

Desitin – Jungforscherpreis 2006

1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten

der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie,

die einen unmittelbaren Bezug zu klinischen

Problemen aufweisen.

Förderer ist ausschließlich die Firma

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg.

2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei die

Forschungsarbeit auch im Ausland durchgeführt sein kann.

Bei den Bewerbern/Bewerberinnen muss zumindest ein/e

Co-Autor/in Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft für

Neuropädiatrie e.V. sein. Der/Die Bewerber/Bewerberin

darf zum Stichtag der Einreichung das 36. Lebensjahr noch

nicht erreicht haben.

3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.

4. Das Gutachergremium besteht aus dem Tagungs-Präsidenten

2006 (Herrn Prof. Dr. med. Dieter Karch, Maulbronn),

dem Tagungs-Präsidenten 2007 (Herrn Prof. Dr. med. Franz

Staudt, Passau) und dem Tagungs-Präsidenten 2005 (Herrn

Prof. Dr. med. Dieter Wenzel, Erlangen) der Gesellschaft für

Neuropädiatrie e.V., Frau Prof. Dr. med. Sylvia Stöckler-Ipsiroglu

(Wien), Herrn Prof. Dr. med. Eugen Boltshauser (Zürich)

und Herrn Prof. Dr. med. Christoph Hübner (Berlin) als

stimmberechtigten Mitgliedern.

Sollte ein Gutachter verhindert sein, so ist das Votum

schriftlich einzureichen oder eine Vertretung durch den

Gutachter zu benennen.

Daneben nimmt an der Begutachtung ein Mitarbeiter des

Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH (Hamburg) als

beratendes Mitglied teil.

Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit. Bei

keiner einfachen Stimmenmehrheit trifft der Tagungs-Präsident

die Letztentscheidung.

Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe

des Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus seiner eigenen

Klinik stammt.

Der Tagungs-Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V. für 2006 fungiert dabei - unabhängig davon, ob er

stimmberechtigtes Mitglied des Gutachtergremiums ist -

als Koordinator.

5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis von

EUR 5.000,- (in Worten: Fünftausend) und prämiert Arbeiten

zur oben genannten Thematik. Der Preis kann nicht

geteilt werden.

6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer Arbeit

oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit

in deutscher oder englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem

Werdegang und Publikationsverzeichnis

bis zum Stichtag 15. September 2005 bei dem Tagungs-

68 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

Präsidenten der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V., Herrn

Prof. Dr. med. Dieter Karch, Klinik für Kinderneurologie und

Sozialpädiatrie, Kinderzentrum Maulbronn gGmbH, Knittlinger

Steige 21, 75433 Maulbronn, ein.

Antragsfähig sind Arbeiten, die in den letzten drei Jahren in

einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht wurden

oder zum Zeitpunkt der Einreichung zur Veröffentlichung

angenommen sind.

Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit einreichen.

7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.

8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/die

Preisträger/in erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4 Monate

nach Ende der Einreichungsfrist.

9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung

der 32. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V. in Mannheim durch den Tagungs-Präsidenten und einem

Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel

GmbH (Hamburg) verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/

des Preisträgers über die Inhalte ihrer/seiner prämierten

Arbeit ist dafür notwendige Voraussetzung.

10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/des

Preisträgers für den Preisvortrag kann die Preisvergabe

ausgesetzt werden.

11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.

12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Bisherige Preisträger:

2001 Dr. med. Jörg Klepper, Univ.-Kinderklinik Essen

Autosomal dominant transmission of GLUT1-defi ciency

2002 Dr. med. Stefan Kölker, Univ.-Kinderklinik Heidelberg

Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity following

induction of astrocytic iNOS in neonatal rat

hippocampal cultures

2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt, Univ.-Kinderklinik Tübingen

Two types of ipsilateral reorganization in congenital

hemiparesis. A TMS and fMRI study

2004 Dr. med. Katja Grohmann, Institut für Neurobiologie

Universität Würzburg und Klinik für Pädiatrie mit SP

Neurologie der Charité Berlin

Infantile Spinal Muscular Atrophy with Pespiratory

Destress Type 1 (SMARD1)

2005 Dr. med. Angela Schulz, Duke University Med. Center,

Durham, NC 27705

Impaired Cell Adhesion and Apoptosis in a Novel CLN9

Batten Disease Variant


Industrie

Levetiracetam bei der Behandlung

der Infantilen Spasmen

Unter den moderaten Dosen von Levetiracetam

kam es einerseits innerhalb

von zwei Wochen zum Sistieren der BNS-

Krämpfe und andererseits langfristig zum

Verschwinden der Hypsarrhythmie im

EEG. Dieses konnte im Rahmen eines Fallberichtes

in der gerade erschienen Publikation

„Levetiracetam in the treatment of

infantile spasms“ von Katherine M. Lawlor

& Anita M. Devlin, Eur J Paediatr Neurol

2005; 9 (1): 19–22 gezeigt werden.

Die Behandlung der infantilen Spasmen

bei Säuglingen stellt für den Neuropädiater

immer wieder eine Herausforderung

dar. Nach einschlägiger Diagnose gehören

Sultiam, Valproat, Vigabatrin, Clobazam

und ACTH/Steroide zu den Standard-Therapeutika.

Jedoch bleibt der Erfolg limitiert

und die Prognose für die Entwicklung des

Kindes wird sowohl durch die Erkrankung

wie auch die pharmakologische Therapie

meist negativ beeinfl usst.

Lawlor und Devlin beschreiben den Fall

eines männlichen Frühgeborenen, das im

6. Lebensmonat Anfälle entwickelte und

seit dem 9. Monat infantile Spasmen

aufwies. Bereits während der Zwillingsschwangerschaft

lagen Komplikationen

vor, so dass aufgrund des unter dem 3.

Perzentil liegenden Körpergewichts in

der 32. Schwangerschaftswoche das Kind

per Kaiserschnitt geholt werden musste.

Neonatal lag eine therapiebedürftige

Gelbsucht mit Hepatosplenomegalie vor

und es wurde eine linksbetonte cerebrale

Atrophie diagnostiziert. Die Entwicklung

des Kindes im Verlauf blieb in allen Bereichen

verlangsamt. Neurometabolische

Erkrankungen konnten ausgeschlossen

werden. Nach Einsetzen des Anfallsgeschehens

zeigte das EEG eine hochgespannte

multifokale Spike-Aktivität im

Sinne einer Hypsarrhythmie. Die Therapie

mit Clobazam (CLB) bis zu 0,4 mg/kg/d

zeigte zwar eine Verringerung der Anfälle,

jedoch keinen wesentlichen Fortschritt im

Geschehen. Im Hinblick auf eine weitere

leberschonende Therapie wurde Levetiracetam

(LEV) bis zu 60mg/kg/d als Zusatz zu

CLB eingesetzt. Innerhalb von 2 Wochen

verschwanden die Spasmen und im Alter

von 13 Monaten zeigte sich zusätzlich ein

wohlorganisiertes EEG ohne Nachweis einer

Hypsarrhythmie. Jeder Versuch, LEV zu

reduzieren, brachte Durchbruchsanfälle.

Das Kind ist nun unter konstanter Therapie

seit 6 Monaten anfallsfrei.

UCB GmbH Kerpen,

www.ucb-group.com,

www.keppra.com

Spendenkonto:

UNICEF, BLZ: 37020500, Konto-Nr. 300000,

www.unicef.de.

Buchbesprechung

Stoffwechselerkrankungen

in

der Neurologie

Mitteilungen

G. F. Hoffmann, A. J. Grau

Publisher: Thieme, Stuttgart.

1. Aufl ., 2004

212 S., ISBN 3-13-136321-5

Georg F. Hoffmann und Armin J.

Grau legen damit eine Monographie

vor, die erstmals eine umfassende,

klinisch orientierte Darstellung über

Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie

umfasst. Das Buch richtet sich

vom Schwerpunkt primär an Neuropädiater,

es ist aber in der Referenz-Reihe

„Neurologie-Klinische Neurologie“

(RRN) erschienen.

Nach Darstellung der Wege zur Diagnose

erblicher metabolischer Erkrankungen

wird das gesamte Gebiet von

international ausgewiesenen Experten

von den „klassischen“ neurometabolischen

Erkrankungen, wie den unterschiedlichen

Leukodystrophien, peroxisomalen

Erkrankungen, neuronalen

Ceroidlipofuszinosen, lysosomalen

Speichererkrankungen, Neurotransmitterdefekten,

Kreatinmangelsyndromen,

Störungen im Stoffwechsel von Amino-

und Karbonsäuren, Harnstoffzyklus

und Kohlenhydraten sowie Purin- und

Pyrimidinstoffwechseldefekten, bis

zur Darstellung von Vitaminkrankheiten,

Porphyrien, endokrinen Ursachen

neurologischer Krankheitsbilder sowie

hepatischen und nephrogenen Enzephalopathien

abgehandelt.

Der didaktisch klar strukturierte

Aufbau, der gut lesbare Stil sowie die

hervorragenden 70 Abbildungen und 53

Tabellen erleichtern dem Leser das Verstehen

und Einprägen aller wesentlich

auf dem Gebiet der Neuropädiatrie und

Neurologie vorkommenden Stoffwechselerkrankungen.

Die Hauptrubriken ermöglichen eine

schnelle Orientierung und erleichtern die

Auffi ndbarkeit von Titeln. Diese stringente

Gliederung ermöglicht ein rasches

Auffi nden von konkreten Antworten.

Summa summarum ist diese Monographie

umfassend, im Inhalt exzellent

und insbesondere den Neuropädiatern

und Neurologen als Nachschlagewerk in

Klinik und Praxis zu empfehlen. Meines

Wissens existiert ein derartiges Buch

bislang auch nicht in der englischsprachigen

Literatur.

F. Aksu, Datteln

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 69


Mitteilungen

Industrie

Schwere myoklonische Epilepsie im Kindesalter:

Vielversprechende Therapie mit Topiramat

Kinder mit schwerer myoklonischer

Epilepsie wurden üblicherweise mit Valproat

und Phenobarbital oder anderen

traditionellen Antiepileptika behandelt.

Eine Verbesserung der Therapie läst sich

erreichen, wenn die Kinder eine Kombinationstherapie

mit Valproat und einem

neueren Antiepileptikum wie Topiramat

erhalten. Das belegt eine Untersuchung

von Dr. Berten Ceulemans et al. vom Epilepsiezentrum

für Kinder und Jugendliche

in Pulderbos/Belgien.

Die schwere myoklonische Epilepsie im

Kindesalter beruht auf einer de novo Mutation

der Alpha-Untereinheit des neuronalen

Natriumkanals SCN1A. Die Störung

verhält sich häufi g therapieresistent. „Die

konventionelle Therapie der Kinder ist

im allgemeinen enttäuschend“, schreiben

Ceulemans et al. im „Journal of Child

Neurology“ (Vol 19, Nr. 7, 516-521, 2004).

Behandlungsversuche mit neueren Antiepileptika

zeigen dagegen vielversprechende

Ergebnisse, wie die Autoren berichten.

Dies gelte insbesondere für Topiramat,

das unter den neueren Antiepileptika bei

der schweren myoklonischen Epilepsie bei

Kindern am besten untersucht sei.

Topiramat hat nach Ceulemans et al.

multiple Wirkmechanismen und zeichnet

sich durch ein breites therapeutisches

Fenster aus. In ersten Studien beim Dravet

Syndrom wurde gesehen, dass die Substanz

eine mehr als 50%-ige Reduktion

der Anfallsfrequenz bei 55 bis 72 Prozent

der Kinder und sogar bei 10 bis 16 Prozent

der jungen Patienten eine völlige Anfallsfreiheit

vermittelt und das bei nur milden

transienten Nebenwirkungen.

Verbesserte Therapie mit Valproat

plus Topiramat

Um die Bedeutung von Topiramat bei

der schweren myoklonischen Epilepsie bei

Kindern zu verifi zieren, behandelten die

Mediziner fünf von 12 Kindern mit Dravet

Syndrom und nachgewiesener Mutation

im Natriumkanal SCN1A konventionell,

also mit einer Kombination traditioneller

Antiepileptika, während sieben Kinder eine

optimierte Therapie in Form einer Kombination

von Valproat (30 bis 50 mg/kg/Tag)

und Topiramat erhielten. Topiramat wurde

zunächst in einer Dosierung von 1 bis 2

mg/kg/Tag gegeben mit 14tägiger Do-

70 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

sissteigerung bis zu einer Zieldosis von 7,5

bis 15 mg/kg/Tag.

Ein Kind mit mehreren spontanen generalisierten

Anfällen pro Woche in der

konventionell behandelten Gruppe verstarb

während der Studie infolge eines

nächtlichen Status epilepticus. Die übrigen

Kinder dieser Gruppe erlitten weiterhin

multiple spontane myoklonische

Anfälle, während in der Gruppe mit optimierter

Therapie mit einer Ausnahme nur

noch gelegentlich Anfälle auftraten und

ein Kind sogar länger als sechs Monate

anfallsfrei blieb.

Die Autoren schließen aus ihrem Studienergebnis,

dass die optimale Behandlung

des Dravet Syndroms in der Kombination

der beiden breit wirksamen Antiepileptika

Valproat und Topiramat besteht.

Die Antiepileptika wurden allgemein gut

vertragen, Nebenwirkungen waren mild

und vorrübergehend und Müdigkeit, eine

ansonsten häufi ge Nebenwirkung bei der

Polypharmakotherapie der Epilepsie, wurde

nur bei gleichzeitiger Gabe von Benzodiazepinen

berichtet. Diese sollten nur

wenn unbedingt nötig eingesetzt werden,

etwa wenn es in der akuten Situation darum

geht, einen Status epilepticus abzuwenden.

Bewährt hat sich in solchen Situationen

nach Angabe der Mediziner der

Wirkstoff Clonazepam.

Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin

sind nach Ceulemans et al. bei der

schweren juvenilen myoklonischen Epilepsie

ohne Wirkung oder verschlechtern

die Anfallshäufi gkeit sogar, was dadurch

zu erklären ist, dass die Wirkstoffe im wesentlichen

als Natriumkanalblocker fungieren.

Auch allgemeine Maßnahmen

beherzigen

Zur optimierten Therapie des Dravet

Syndroms gehört nach Ansicht der Mediziner

aber nicht nur die medikamentöse

Behandlung. Auch allgemeine Maßnahmen

sind unbedingt zu berücksichtigen. Es

sollten Anfalls-provozierende Situationen

so weit wie möglich umgangen werden.

Hyperthermie sollte vermieden werden

und die Kindern brauchen bei Fieber eine

konsequente fi ebersenkende Behandlung.

Stress-Situationen ist ebenfalls so weit es

geht aus dem Weg zu gehen und heiße

Bäder sollten ebenso vermieden werden

wie lange Aufenthalte im Swimming-

Pool an sonnigen Tagen oder Fahrten im

überhitzten Auto oder Bus. „Heiße Partys

sind ebenfalls nicht die richtige Freizeitunterhaltung

für die betroffenen Kinder“,

schreiben die Wissenschaftler.

Auch mit der verbesserten Therapie

wird nach Ceulemans et al. sicherlich keine

Heilung und auch keine komplette Anfallskontrolle

der Patienten zu erreichen

sein. Die Behandlung aber ist, so die abschließende

Bewertung durch die Autoren

der Studie, durch die Kombination von

Valproat und Topiramat „deutlich hoffnungsvoller

geworden“.

JANSSEN-CILAG GmbH, Neuss

www.TOPAMAX.de

Vorschau für das

Heft 3/2005

� Originalien / Übersichten

PD Dr. med. Heymut Omran,

Freiburg i.Br.:

Genetische Grundlagen und Diagnostik

hereditärer Erkrankungen

Dr. med. Raymund Pothmann et al.,

Hamburg:

Ernährungsmedizinische Therapie

bei Kindern mit Kopfschmerzen

– Ein randomisierter Vergleich

PD Dr. med. F.A.M. Baumeister,

München:

Ketogene Diät: Eine Therapieoption

für pharmakoresistente

Epilepsien

Bärbel Leiendecker, PD Dr. med. J.

Klepper, Essen:

Medikamente und Supplemente

bei ketogener Diät im Kindesalter

Anzeigeschluss: Datum 1.6.05

Änderungen vorbehalten


Forschung

Aufruf zur Teilnahme an der Klinischen Studie:

Immunsuppressive Behandlung bei der Muskeldystrophie Duchenne

Die Muskeldystrophie Duchenne (DMD)

ist eine schwer verlaufende Erbkrankheit

der Muskulatur, die trotz großer Fortschritte

bei der Krankheitserkennung noch

nicht geheilt werden kann. Entzündungsvorgänge

spielen beim Fortschreiten der

Lähmungen eine große Rolle. Diese können

nachweislich durch eine Behandlung

mit Kortison gedämpft, und der Kraftverlust

damit gemildert werden. Leider ist

eine hoch dosierte Kortisonbehandlung

aber mit beträchtlichen Nebenwirkungsrisiken

verknüpft. Aus diesem Grunde wird

weltweit nach Wegen gesucht, Kortison

einzusparen und auf diesem Wege Nebenwirkungen

zu vermeiden.

In dieser Studie wird untersucht, ob das

schon seit vielen Jahren bei Erwachsenen

und auch Kindern mit Immunkrankheiten

erfolgreich eingesetzte Medikament Cyclosporin

A in der Lage ist, die Kraft bei

DMD zu bessern und die Wirkung einer

niedrigdosierten, besser verträglichen

Kortisonbehandlung zu verstärken.

An dieser Behandlungsstudie können

Knaben mit DMD teilnehmen, die mindestens

fünf Jahre alt sind, deren Diagnose

mit modernen Methoden bewiesen wurde,

die noch mindestens 50 m weit frei

gehen können, und die in der Lage sind,

bei den Studienuntersuchungen mitzuarbeiten.

Die Patienten erhalten nach dem

Anlässlich des diesjährigen Kinderärztekongresses

2005 in Bremen vom 29.09.

bis 02.10.2005 wird erstmals ein

Posterpreis für transkulturelle Pädiatrie

der deutschsprachigen Sozialpädiater

verliehen.

Ziele sind

– die Verbesserung der interdisziplinären

medizinischen Betreuung von Migrantenkindern,

– die übersichtliche Darstellung und Vermittlung

der Thematik sowie

– die Verbreitung dieser herausfordernden

Diskussion im medizinischen Alltag.

Das Poster sollte anhand einer interessanten

Einzelfalldarstellung oder zusammengefasster

Erfahrungen zu spezifi schen

Aspekten, Probleme oder Lösungen im

Zufallsprinzip in den ersten drei Monaten

entweder Cyclosporin A oder ein Scheinmedikament

(Plazebo). Dann werden alle

Kinder für ein weiteres Jahr zusätzlich zu

Cyclosporin A oder Plazebo mit niedrig

dosiertem Kortison behandelt.

Die Studienteilnahme erfordert acht

ambulante Untersuchungen in speziell geschulten

Studienzentren (Liste: siehe unten).

Elf weitere ambulante Untersuchungen

sind zur Überwachung der Therapie

erforderlich; diese können in der Heimatklinik

oder beim Hausarzt erfolgen.

Bisher haben sich mehr als 60 Familien

dafür entschieden, ihre Söhne an dieser

Behandlungsstudie teilnehmen zu lassen

(150 Patienten sind für ein klares Studienergebnis

erforderlich). Da die Untersuchungen

aus wissenschaftlichen Gründen

bis zum Studienende „blind“ durchgeführt

werden müssen (weder der Patient noch

der Arzt wissen, welches Kind Medikament

oder Placebo erhält), können wir über die

Wirkung noch nichts sagen. Die Behandlung

ist aber gut verträglich – bei keinem

Kind musste bisher die Behandlung wegen

Nebenwirkungen abgebrochen werden.

Bei Interesse an dieser Studie erhalten

Sie weitere Detailinformationen über die

Studienleitung, die regionalen Studienzentren

oder über die Web-Seiten verschiedener

Organisationen:

Umgang mit Patienten und deren Eltern

aus anderen Kulturkreisen darstellen. Eine

Publikation des ausgezeichneten Beitrages

ist vorgesehen. Die Nutzungsrechte

bleiben ausschließlich bei den AutorInnen.

Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Der Posterpreis beinhaltet eine Urkunde

und ein Preisgeld in Höhe von “ 500.-.

Er wurde von der Firma SHS Gesellschaft

für klinische Ernährung mbH Heilbronn

gestiftet und steht unter der organisatorischen

Verantwortung der Deutschen

Gesellschaft für Sozialpädiatrie und Jugendmedizin

e.V.

Hiermit werden InteressentInnen aus

dem medizinischen, psychologischen, therapeutischen

und sozialarbeiterlichen Bereich

eingeladen, sich mit einem Abstrakt

für diesen Posterpreis zu bewerben.

Mitteilungen

Studienleitung: Prof. Dr. Korinthenberg,

Dr. Kirschner, Dr. Schessl. Klinik II:

Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen,

Zentrum für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin, Universitätsklinikum

Freiburg, Mathildenstr. 1, D-79106 Freiburg,

Tel.: +49-761-2704315, Fax: +49-

761-2704475, e-mail: rudokori@kikli.

ukl.uni-freiburg.de

Regionale Studienzentren: Univ.-Kinderklinik

Berlin (Frau Dr. Grieben), Univ.-

Kinderklinik Dresden (Frau Dr. von Hagen),

Univ.-Kinderklinik Essen (Herr Dr.

von Deimling), Freiburg (s. oben), Univ.-

Kinderklinik Göttingen (Herr Prof. Wilichowski),

Univ.-Kinderklinik Kiel (Herr

Prof. Dr. Stephani), Univ.-Kinderklinik

Mainz (Herr Prof. Dr. Reitter), Friedrich-Baur-Institut

München (Herr Prof.

Dr. Müller-Felber), Städt. Kinderklinik

Neuss (Frau Dr. Schara), von Peyer‘sches

Kinderspital Wien (Herr PD Dr. Bernert)

und Univ.-Kinderspital Basel (Herr Prof.

Dr. Lütschg).

Web-Seiten: www.md-net.org, www.

neuropaediatrie.com, www.abc-online.

org, www.dgm.org

Deutsche Gesellschaft für Sozialpädiatrie und Jugendmedizin -

DGSJ Posterpreis „Transkulturelle Pädiatrie“ 2005

Das Abstrakt des Posters muss elektronisch

auf der Kongress-Homepage www.

kinderaerztekongress-bremen.de unter

der Rubrik „Präsentation Posterausstellung

Sozialpädiatrie“ angemeldet werden.

Prof. Dr. H. Bode

Deutsche Gesellschaft Sozialpädiatrie

und Jugendmedizin e.V.

Prof. Dr. F. Aksu

Vestische Kinder- und Jugendklinik

Datteln

Dr. O. S. Ipsiroglu

Österreichische Gesellschaft Kinderund

Jugendheilkunde

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2 71


Mitteilungen

Kongresse

09.-16.04.2005

Miami Beach, Florida / USA

57th Annual Meeting of

the American Academy of

Neurology

eMail: memberservice@aan.com

Website:www.aan.com

21.-23.04.2005

Erlangen

31. Jahrestagung der

Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V.

Auskunft: Prof. Dr. D. Wenzel

eMail: dieter.wenzel@kinder.imed.

uni-erlangen.de

Website: www.neuropaediatrie.com

oder

www.neuropaediatrie-congress.de

29.04.-01.05.2005

Tokio / Japan

International Symposium

on Epileptic Syndromes in

Infancy and Early Childhood.

eMail: yfukuyama@sc4.so-net.ne.jp

Website: www.iss-jpn.info

05.-07.05.2005

Innsbruck, Österreich

4. Gemeinsame Jahrestagung

der Deutschen, Österreichischen

und Schweizer

Sektionen der Internationalen

Liga gegen Epilepsie

eMail: epilepsie2005@congress-innsbruck.at

Website: www.pco-tyrolcongress.at

05.-08.05.2005

Leipzig

2nd International Conference

“The neurosciences

and music” organized by the

mariani foundation

eMail: massimo.pizzo@insintesi.it

Website: www.fondazione-mariani.org

08.-12.05.2005

Stockholm, Schweden

12th European Congress of

Clinical Neurophysiology

Stockholm 2005

eMail: eccn@stocon.se

Website: www.eccn-stockholm-2005.se

19.-21.05.2005

Graz, Österreich

The 5th Graz Symposium on

Developmental Neurology

eMail: christa.einspieler@medunigraz.at

Website: www.developmental-neurology.info

27.-29.05.2005

Celle

54. Jahrestagung der Norddeutschen

Gesellschaft für

Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Auskunft: Prof. Dr. M. Kirschstein

eMail: hansisches-verlagskontor@

t-online.de

Website: www.ngkj-celle2005.de

16.-18.06.2005

Magdeburg

31. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neonatologie

und Pädiatrische Intensivmedizin

Auskunft: Prof. Dr. G. Jorch

eMail: gerhard.jorch@medizin.unimagdeburg.de

Website: www.gnpi2005.de

18.-22.06.2005

Wien, Österreich

15th Meeting of the European

Neurological Society

(ENS)

eMail: info@akm.ch

Website: www.ensinfo.com

24.-26.06.2005

München

3rd University of Munich

Epilepsy Course

Auskunft: Prof. Dr. S. Noachtar

eMail: petra.wagenbuechler@nro.

med.uni-muenchen.de

Website: www.munich-epi.de

21.-26.08.2005

Sydney, Australien

11th World Congress on Pain

eMail: iaspdesk@juno.com

Website: www.iasp-pain.org

72 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 4. Jg. (2005) Nr. 2

28.08.-01.09.2005

Paris, Frankreich

26th International Epilepsy

Congress

eMail: info@epilepsycongress.org

Website: www.epilepsyparis2005.org

08.-10.09.2005

Münster

11th Annual Meeting of the

German Society of Neurogenetics

(DGNG)

Auskunft: Prof. Dr. E.B. Ringelstein

Website: www.neurologie.uni-muenster.de/

Neurogenetics/index.html

14.-17.09.2005

Göteborg / Schweden

6th Congress of the European

Paediatric Neurology

Society EPNS

eMail: epns2005@gbg.congrex.se

Website: www.congrex.se/epns2005

21.-24.09.2005

Wiesbaden

78. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft für

Neurologie

Auskunft: Prof. Dr. W.H. Oertel

eMail: rosenow@staff.uni-marburg.de

Website: www.dgn2005.de

28.09.-01.10.2005

Ignassu Falls/Brazilien

10th Meeting of the

World Muscle Society

Website: www.worldmusclesociety.org

21.-22.10.2005

Zürich/Schweiz

International Congress on-

Neonatal Neurology

Auskunft: Irene Desax

eMail: irene.desax@kispi.unizh.ch

Website: www.imk.ch oder

www.kispi.unizh.ch

26.-28.10.2005

Toronto, Ontario

54th Annual Meeting of the

American Society of Human

Genetics

Website: www.faseb.org/genetics/ashg

05.-13.11.2005

Sydney

World Congress of

Neurology 2005

eMail: info@thaineurology.org

19.-22.11.2005

Monte Carlo, Monaco

17th Annual Meeting of

European Academy of Childhood

Disability

eMail: contact@eacd2005.org

Website: www.eacd2005.org

02.-05.02.2006

Oulu, Finnland

International Cerebral Palsy

Conference

Website: www.lohipatosymposium.fi

02.-08.07.2006

Istanbul / Türkei

11th International Congress

on Neuromuscular Diseases

Website: www.icnmd2006istanbul.org

06.-10.08.2006

Brisbane / Australien

11th International Congress

of Human Genetics

eMail: genetics@icms.com.au

20.-24.09.2006

Mannheim

Arbeitsgemeinschaft Klinische

Neurowissenschaften

(Neurowoche 2006)

eMail: info@akmcongress.com

Website: www.dgn2006.de und

www.akmcongress.com@dgn2006

17.-19.09.2007

Izmir / Türkei

7th Congress of the European

Paediatric Neurology

Society EPNS

Auskunft: Prof. Dr. Banu Anlar

eMail: banlar@hacettepe.edu.tr

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