Zeitschrift für Neurologie des Kindes - Neuropädiatrie in Klinik und ...

neuropaediatrie.online.com

Zeitschrift für Neurologie des Kindes - Neuropädiatrie in Klinik und ...

Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 7. Jg. A 58655

Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics

(Gesellschaft für Neuropädiatrie)

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Glukose

Glykolyse

ATP

Pyruvat

NAD +

Laktat

NADH

Metaboliten-

Protein-

ADP/ATP-

Redox-

Transport

Zytosol

Originalien / Übersichten

� Mitochondriopathien

- Editorial

- Diagnostik und Therapie

- Störungen der mtDNA

Synthese

- POLG

Äußere Membran

NADH

Zitrat-

zyklus

FADH2 FAD

NADH NAD +

I

H +

Pyruvat

PDHC NADH

Acetyl-CoA

II

� Standards pädiatrischer

Palliativversorgung

Mitteilungen

� Kongresse

� Vorschau

Innere Membran

Mitochondriale Matrix

NADH

NADH

ATP ADP+Pi

Oxidative Phosphorylierung

www.neuropaediatrie-online.com · This journal is listed in Index Medicus

Q

III

04

2008

Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U. Brandl, Jena

· H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Heidelberg · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Jutta Gärtner,

Göttingen · F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver · R.

Korinthenberg, Freiburg · G. Kurlemann, Münster · E. Mayatepek, Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B.

Neubauer, Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz · Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt, Zürich ·

Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck ·

Ingrid Tuxhorn, Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln ·

Redaktion: F. Aksu · M. Blankenburg, Datteln · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Angela M. Kaindl, Paris

H +

Fettsäuren

H 2 O O 2

IV

cyt.c

H +

H +

V


Das 1.

INOVELON ®

Antiepileptikum mit EMEA-Zulassung speziell für

die Zusatztherapie des Lennox-Gastaut-Syndroms

Sturzanfälle stark abfedern.

Leben leichter machen

Inovelon ® 200 mg / 400 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Rufi namid. Zus.: Filmtabl. Inovelon ® 200 mg / 400 mg: 200 mg / 400 mg Rufi namid. Sonst. Bestandt.: Kern: Lactose-

Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüber zug:

Opadry 00F44042, bestehend aus: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Talkum, Eisen (III)-oxid (E172). Anw.: Zusatztherap. zur Behandl. v. Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom

ab 4. Lebensj.. Gegenanz.: Überempf. geg. Rufi namid, Triazolderivate o. sonst. Be- standt.. Nebenw.: Sehr häufi g: Schläfrigk., Kopfschm., Schwindelgef., Übelk., Erbr., Müdigk..

Häufi g: Pneumonie, Infl uenza, Nasopharyngitis, Infekt. d. Ohrs, Sinusitis, Rhinitis, Anorexie, Ess- stör., Appetitmind., Angst, Schlafl osigk., Stat. epileptic., Anfall, anomale Koord., Nystagmus,

psychomot. Hyperakt., Tremor, Diplopie, verschwom. Sehen, Schwindel, Epistaxis, Schmerz. i. Oberbauch, Obstipat., Dyspepsie, Diarrhoe, Ausschlag, Akne, Rückenschm., Oligomenorrhoe,

Gangstör., Gewichtsabn., Kopfver letz., Contusio. Gelegentl.: allerg. Reakt., Erhö. d. Leberenz.. Verschreibungspfl ichtig. Stand: Mai 2007. Eisai Ltd., Shortlands, London,

UK. Vertrieb in Deutschland: Eisai GmbH, Lyoner Str. 36, 60528 Frankfurt a. Main, kontakt@eisai.net.


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Offizielles Organ

der Fortbildungsakademie

der

Gesellschaft für

Neuropädiatrie e. V.

Titelbild:

An folgenden Stellen

kann die Pyruvatoxidationsroute

betroffen

sein: Pyruvatdehydrogenasekomplex

(PDHC),

Zitratzyklus, Atmungskettenenzyme

I-IV

inclusive ATP-Synthase

(Komplex V), Co-Faktoren

z.B. Co-Enzym Q10,

Transmembrantransport

(z.B. Adenin-Nukleotid-

Translokator, Phosphat

Carrier). Weiters können

auch Störungen des

Lipidmusters der inneren

mitochondrialen Membran

(Cardiolpin) bzw.

Defekte der Motilität der

Mitochondrien (Teilung

und Fusion) zu einer

primären Mitochondriopathie

führen (Sperl et

al., 2008).

Inhalt · Contents

Editorial · Contens

Mitochondriopathien

Mitochondrial Disorders

W. Sperl ................................................................................................104

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Diagnostik und Therapie von Mitochondriopathien

Diagnosis and Therapy of Mitochondrial Disorders

in Childhood

W. Sperl, J.A. Koch, P. Freisinger ...................................................106

Störungen der mitochondrialen DNA-Synthese

Inherited Mitochondrial Diseases of DNA Synthesis

and Replication

P. Freisinger, J.A. Mayer, B. Rolinski, U. Ahting,

R. Horvath, W. Sperl..........................................................................116

Krankheitsverlauf bei 10 Kindern mit

Polymerase-Gamma-Mutationen

Course of Disease in 10 Children with POLG1

Mutations

J. Koch, C. Rauscher, J.A. Mayr, B. Plecko, E. Haberlandt,

D. Karall, A.Tscharre, R. Schwarz, L. Rauter, H. Lauffer,

F. Tegtmayer, W. Müller Felber, W. Röschinger, O. Bodamer,

N. Fütterer, B. Rolinski, P. Freisinger, R. Horvath, W. Sperl .. 122

IMPaCCT: Standards pädiatrischer

Palliativversorgung in Europa

IMPaCCT: Standards of Paediatric Palliative Care

in Europe

F. Craig, H. Abu-Saad Huijer, F. Benini, L. Kuttner,

C. Wood, F.P. Ferraris, B. Zernikow .............................................. 129

Mitteilungen · Communications

Kongresse · Congress announcements ................................ 134

Vorschau · Preview ....................................................................... 134

www.neuropaediatrie-online.com

Heft 4/2008

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)

· M. Blankenburg, Datteln · S.

Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul

· Angela M. Kaindl, Paris

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich

· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·

U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,

Hannover · F. Ebinger, Heidelberg

· S. Friedrichsdorf, Minneapolis/

St. Paul · Jutta Gärtner, Göttingen

· F. Heinen, München · G. F.

Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner,

Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver

· R. Korinthenberg, Freiburg · G.

Kurlemann, Münster · E. Mayatepek,

Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg ·

B. Neubauer, Gießen · C. Panteliadis,

Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz

· Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt,

Zürich · Maja Steinlin, Bern · Sylvia

Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V.

Straub, Newcastle upon Tyne · Ute

Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn,

Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/

Main · T. Voit, Paris · B. Wilken,

Kassel · B. Zernikow, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion: Redaktion

Neuropädiatrie, Vestische Kinderund

Jugendklinik Datteln, Postfach

1351, D-45704 Datteln, Telefon

02363/975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.com

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung:

Max Schmidt-Römhild-Verlag,

Hausadresse: Mengstraße 16, 23552

Lübeck, Großkundenadresse: 23547

Lübeck, Telefon: 0451/7031-01

Fax 0451/7031-253, E-mail:

anzeigen@schmidt-roemhild.com

Erscheinungsweise: 4x jährlich

Januar, April, Juli, Oktober

Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft

€ 9,50 zzgl. Versandkosten;

Jahresabonnement € 36,– zzgl.

Versandkosten (€ 3,– Inland,

€ 6,50 Ausland)

Anzeigenpreisliste:

Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

unbedingt mit der Meinung des

Herausgebers und der Redaktion

zu decken.

Für unverlangt eingesandte Beiträge

und Fotos lehnt der Verlag die

Verantwortung ab.

© 2008 Die Zeitschrift und alle

in ihr enthaltenen Beiträge und

Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung

außerhalb der engen Grenzen des

Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung

des Verlages unzulässig

und strafbar. Das gilt insbesondere

für Vervielfältigungen, Übersetzungen,

Mikroverfi lmung und die

Einspeicherung und Bearbeitung in

elektronischen Systemen.

ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 103


Editorial

Mitochondriopathien

104 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Die Fragestellung einer Mitochondriopathie

gibt es im neuropädiatrischen Patientengut

relativ oft. Es gibt manchmal

sehr verdächtige Kinder mit deutlich erhöhtem

Laktat im Plasma und auffälligen

Symptomen. Aufgrund der klinischen Heterogenität

mitochondrialer Erkrankungen

muss bei der Abklärung von Patienten

mit neurodegenerativen Krankheitsbildern

eine Mitochondriopathie relativ oft differenzialdiagnostisch

in Betracht gezogen

werden. Der Laktatspiegel kann sowohl

im Plasma als auch im Liquor normal sein.

Oft wird die Diagnose per exclusionem

gestellt. Spät einsetzende Erkrankungen

mit milderem Krankheitsverlauf können

durchaus übersehen werden. In den letzten

beiden Jahrzehnten hat es deutliche

Fortschritte in der Diagnostik der Mitochondriopathien

gegeben, einerseits bei

den enzymatisch biochemischen Untersuchungen

inklusive funktioneller Studien,

andererseits auch bei der Entdeckung

verschiedenster Mutationen sowohl im

nukleären als auch im mitochondrialen

Genom. Trotzdem bleibt die Diagnostik

sehr komplex und aufwendig und es ist

sinnvoll, diese in enger Zusammenarbeit

mit erfahrenen Diagnosezentren durchzuführen.

Längst schon haben die mitochondrialen

Krankheiten den neuropädiatrischen

Rahmen gesprengt, können doch

in jedem Lebensalter unterschiedliche

Organsysteme betroffen sein. Da Diagnose

und Therapie wenig standardisiert

sind, wurden Leitlinien erarbeitet (z. B.

Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische

Stoffwechselstörungen, www.aps-med.

de). Das deshalb, weil vermieden werden

muss, dass Patienten mit einer unsicheren

oder gar falschen Diagnose stigmatisiert

werden oder dass unnötig lange diagnostische

Umwege entstehen. Trotz aller

Verbesserung in der Diagnostik muss man

zugeben, dass es immer wieder Patienten

gibt, bei denen man eine Mitochondriopathie

nicht auf Anhieb beweisen kann und

den weiteren Krankheitsverlauf abwarten

sowie gegebenenfalls zu einem späteren

Zeitpunkt reevaluieren muss. Gerade sekundäre

mitochondriale Veränderungen,

die häufig bei neuromuskulären Krankheiten

mit Muskelatrophie gefunden

werden, sollen nicht falsch interpretiert

werden. Es ist wichtig, dass es zu einer

Zusammenschau aller Befunde kommt,

dass es einen erfahrenen Neuropädiater

bzw. Kliniker gibt, der den Patienten und

die betroffenen Familien führt und alle

Befunde der multidisziplinären Diagnostik

zusammenfügt. Eine Diagnosestellung aus

einem Teilbefund heraus kann irreführend

sein. Zusätzlich benötigt der Patient eine

konstante, kompetente Anlaufstelle für

die wenigen therapeutischen Optionen

und für eine optimale individuell angepasste

symptomatische Therapie. Echte

Therapieeffekte sind nach wie vor nur auf

einzelne wenige Krankheiten beschränkt.

Prospektive multizentrische Studien sind

dringend notwendig.

In der vorliegenden Ausgabe der „Neuropädiatrie

in Klinik und Praxis“ wird zuerst

ein genereller Überblick über „Therapie

und Diagnostik bei Mitochondriopathien“

gegeben. Ein enormer Fortschritt

in der Diagnostik dieser Erkrankungen

sind die rezenten Entdeckungen verschiedenster

Störungen der mitochondrialen

DNA-(mtDNA-)Synthese insbesondere der

mtDNA-Depletionssyndrome. Diese zeigen

häufig eine neuromuskuläre Beteiligung

und sollen in einem Überblick vorgestellt

werden. Zuletzt wird in einer Fallzusammenstellung

die zur Zeit bedeutendste

Gruppe der mtDNA-Depletionssyndrome,

die „POLG-Mutationen“ und deren Bedeutung

bei der Abklärung von frühkindlichen

therapieresistenten Anfällen dargestellt.

Die Herausforderung ist groß, die Puzzleteile

für die Diagnose einer Mitochondriopathie

zusammenzustellen. Die Basis

dafür bleibt die gute Zusammenarbeit

zwischen dem klinisch erfahrenen Neuropädiater,

dem Biochemiker und Molekulargenetiker

im erfahrenen Kompetenzzentrum

für Diagnostik sowie auch dem

klinischen Genetiker mit der nicht einfachen

Aufgabe der genetischen Beratung

dieser betroffenen Familien.

Eine gewisse Option für die Zukunft

ist die vermehrte Diagnostik und Therapie

von milder betroffenen Patienten ohne

schwere neurologische Vorschädigung.

Gerade hier könnten z. B. die Cofaktor-

Substitution, die ketogene Diät und andere

therapeutische Maßnahmen sicherlich

besser prospektiv untersucht werden.

Neue Therapieoptionen sind jedenfalls

sehnlichst erwünscht.

Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Sperl, Salzburg

Gastschriftleiter


DIACOMIT ®

Stiripentol

DIACOMIT ®

Neu

Wirkstoff: Stiripentol

Zur Anwendung beim

Dravet-Syndrom (SMEI)

Orphan drug-Zulassung

Hartkapseln und Pulver

mit je 250 mg und 500 mg

Diacomit® 250 mg / 500 mg Hartkapseln – Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneil. wirksamer Bestandteil: 1 Hartkapsel Diacomit® 250 mg enth. 250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol); 1

Hartkapsel Diacomit® 500 mg enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 250 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,16 mg Natrium pro Hartkaps.;

Magnesiumstearat, Gelatine,Titandioxid (E 171); Erythrosin (E 127); Indicogarmin (E 132). Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 500 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,32 mg Natrium

pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Anwendungsgebiete: Diacomit® ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam u. Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen

Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam u. Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegenüber Stiripentol o. einen der sonst. Bestandteile; Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Anorexie; Appetitverlust; Gewichtsverlust (v.a. in Komb. mit

Natriumvalproat); Schlaflosigkeit; Benommenheit; Ataxie; Hypotonie; Dystonie. Häufig: Neutropenie (persistierende schwere Neutropenie bildet sich nach Absetzen i. allg. spontan zurück); Aggressivität; Reizbarkeit;

Verhaltensstörungen, ablehnendes Verhalten; Übererregbarkeit, Schlafstörungen; Hyperkinesie; Übelkeit; Erbrechen; erhöhte g-GT (v.a. in Kombi. mit Carbamazepin u. Valproat). Gelegentlich: Diplopie (bei Anwendung mit

Carbamazepin); Lichtempfindlichkeit; Hautausschlag; Hautallergie; Urtikaria; Müdigkeit. Hinweis: weitere Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für

Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de · Stand: Dezember 2007

Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Beutel Diacomit® 250 mg Pulver enth. 250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol); 1 Beutel

Diacomit® 500 mg Pulver enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Diacomit® 250 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,11 mg

Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (500 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 2,5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enth. 2,4 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Sonstige

Bestandteile Diacomit® 500 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,22 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (1000 mg pro Beutel); Aspartam

(E 951) 5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enthält 4,8 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Warnhinweise: Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver enthält Aspartam

u. kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein; Pat. mit Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver aufgrund seines Gehaltes an Glucose nicht

einnehmen; aufgrund des Gehaltes an Sorbitol sollten Pat. mit hereditärer Fructoseintoleranz Diacomit® 250 mg / 500 mg nicht einnehmen. Hinweis: Informationen zu Nebenwirkungen,

Gegenanzeigen siehe oben; Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und

Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de · Stand: Dezember 2007


Originalien/Übersichten

Diagnostik und Therapie von

Mitochondriopathien

W. SPERL 1 , J. A. MAYR 1 , P. FREISINGER 2

1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde,

Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg

2 Kinderklinik der Technischen Universität München,

Klinikum München-Schwabing

Zusammenfassung

Die Diagnostik von Mitochondriopathien

im Kindes- und Jugendalter ist

meist ein multidisziplinärer stufenweiser

Prozess, der nur in Zusammenarbeit

mit erfahrenen speziell dafür eingerichteten

Diagnosezentren möglich ist. Die

Zusammenschau von Symptomen, Laborbefunden,

neurophysiologischen und

Neuroimaging-Daten, histologischen und

histochemischen Ergebnissen sowie biochemischen

und molekulargenetischen

Untersuchungen ist notwendig für eine

präzise Diagnose. Nach wie vor wird in

erster Linie das mitochondrienreiche Muskelgewebe

für die biochemische Diagnostik

bevorzugt, in zweiter Linie erst Fibroblasten

bzw. das betroffene Gewebe bei

spezieller Organbeteiligung. Krankheiten

mit Beteiligung nur eines Organsystems

bzw. isolierte Myopathien sind selten. Bei

der biochemischen Analytik sind vielfältige

Aspekte zu beachten: Einerseits sollten

der rein enzymatischen Untersuchung

von Einzelkomponenten des Systems der

oxidativen Phosphorylierung funktionelle

Untersuchungen vorangestellt werden.

Damit können auch Störungen in Transportprozessen

entdeckt werden. Mindestens

bei jenen Kindern mit eindeutigem

Hinweis auf eine Mitochondriopathie und

negativem Enzymergebnis ist eine funktionelle

Untersuchung der Mitochondrien

in frischem Muskelgewebe zwingend.

Unbedingt notwendig ist auch eine

komplette biochemische Analytik mit

Messung sowohl von Atmungskettenenzymen

inklusive der ATP-Synthase und

auch PDHC. Bei klinischen Syndromen

kann die molekulargenetische Untersuchung

u. U. direkt zur Diagnose führen.

Die DNA-Diagnostik zur Lokalisierung des

Defektes im mitochondrialen oder nuklearen

Genom bildet die Basis für eine genetische

Beratung.

Die Therapie bei Mitochondriopathien

ist limitiert, häufig ist eine symptomatische

Therapie erforderlich, nur in wenigen

106 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Fällen ist eine spezifische Therapie möglich

(z. B. ketogene Diät bzw. Thiamin bei

PDHC-Defekten, Coenzym Q10 bei Q10-

Mangel, Riboflavin bei Komplex-I-Defekt

etc). Prospektive multizentrische Studien

bzgl. Therapie und Qualitätskontrollen

der Diagnoseeinrichtungen sind dringend

notwendig.

Schlüsselwörter

Mitochondrien, Mitochondriopathien,

mitochondriale Erkrankungen, Atmungskettenenzyme,

PDHC, Diagnose, Therapie

Diagnosis and Therapy of Mitochondrial

Disorders in Childhood

Abstract

The diagnosis of mitochondrial diseases

in childhood is a multidisciplinary, stepwise

process which should be carried out

in close cooperation with a professional

mitochondrial diagnostic center. A synopsis

of clinical symptoms, laboratory findings,

neurophysiological and neuroimaging

data, histological and histochemical

results and finally biochemi cal and genetic

investigations is necessary for an accurate

diagnosis.

Muscle tissue, rich in mitochondria, is

still the preferred tissue for biochemical

investigations, as a second line fibroblasts

or the affected tissue in cases of specific

organ involvement. Mitochondrial diseases

with single organ involvement or

isolated myopathies are rare.

For the biochemical analysis several

aspects have to be taken into account:

Functional investigations of mitochondria

should precede measurement of single

respiratory chain enzyme complexes to

detect defects of transport processes and

ATP synthesis. At least in those patients

where a mitochondrial disease is highly

suspected, but single enzyme measurements

have been normal, functional in-

vestigations of mitochondria in a fresh

muscle biopsy is indicated. Also necessary

is a complete biochemical work up of the

investigated tissue including measurement

of respiratory chain enzymes, ATP

synthase and PDHC. Concerning clear

mitochondrial syndromes, direct genetic

analysis is sometimes possible. For a precise

localisation of the genetic defect

analysis of the mitochondrial or nuclear

genome has to be carried out.

Therapy of mitochondrial disorders is

woefully limited, symptomatic therapy is

often required. A specific therapy (e. g.

ketogenic diet and thiamine in PDHC deficiency,

coenzyme Q10 in Q10 deficiency,

riboflavin in complex I deficiency) is possible

only in a few cases. Prospective multicenter

studies concerning therapy and

quality assessment of diagnostic cen ters

are urgently needed.

Key words

Mitochondria, mitochondrial disesaes,

mitochondriopathies, respiratory chain

deficiency, PDHC, diagnosis, therapy

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 7: 106-115,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

In den letzten beiden Jahrzehnten kam

es zu einem exponentiellen Anstieg von

Veröffentlichungen über mitochondriale

Erkrankungen. Einerseits wurden vielfältige

Mutationen der mitochondrialen DNA,

aber auch eine zunehmende Zahl von

nukleären Gen-Defekten entdeckt. Dieser

enorme Wissenszuwachs hat zu einer

vermehrten Diagnostik von Patienten mit

Mitochondriopathien im Kindes-, Jugend-

aber auch im Erwachsenenalter geführt.

Da die Mitochondrien eine zentrale Rolle


im zellulären Energiestoffwechsel spielen,

sind besonders die energieabhängigen Organe,

wie das neuromuskuläre System, die

Herzmuskulatur, endokrine Organe, das

blutbildende System, die Leber, die Nieren,

die Retina etc. betroffen. Mitochondriale

Störungen treten isoliert, aber auch systemisch

auf. Sie können „jedes Symptom,

jedes Organ und jedes Lebensalter“ betreffen,

und es wurde der Begriff der mitochondrialen

Medizin geprägt (1).

In der Neuropädiatrie zählen die Mitochondriopathien

mit einer Frequenz

von ca. 1:5000 zu den häufigsten neurometabolischen

Erkrankungen (2-5). Sie

werden sicherlich aufgrund der enormen

klinischen Heterogenität erheblich unterdiagnostiziert.

Andererseits besteht aber

auch die Gefahr, dass bei einer einseitigen,

unkritischen Diagnostik und bei fehlender

Zusammenschau aller Befunde unberechtigt

die Diagnose einer Mitochondriopathie

gestellt wird.

Obwohl die mitochondrialen Erkrankungen

sehr oft systemisch und unter Beteiligung

des ZNS auftreten, muss die neuromuskuläre

Beteiligung nicht primär im

Vordergrund stehen. Es können durchaus

erst im Krankheitsverlauf neurologische

Symptome auftreten (z. B. mitochon driale

DNA-Depletion mit Leberinsuffizienz (6).

Diagnostik und Therapie bei Mitochondriopathien

sind bisher wenig standardisiert.

Selbst bei einem multidisziplinären

Setting in der Diagnostik in speziell dafür

eingerichteten Diagnosezentren kann

nur in einem Teil der Fälle eine definitive

Diagnose gestellt werden, bei der Klinik,

biochemischer und/oder molekulargenetischer

Befund sowie histologischer Befund

übereinstimmen. Es bleiben aber eine Reihe

von Patienten, bei denen die Diagnose

„Mitochondriopathie“ nicht eindeutig gestellt

werden kann und daher „nur“ wahrscheinlich

oder möglich bleibt (7).

Selbst bei definitiver Diagnosestellung

ist eine genetische Beratung oft schwierig

oder eine Pränataldiagnostik nicht

möglich (8). Die Pränataldiagnostik ist

derzeit nur bei Familien mit identifizierter

nukleärer Mutation möglich. Bei mtDNA-

Mutationen ist die Durchführung einer

Pränataldiagnose sehr schwierig, da der

Prozentsatz an Heteroplasmie bei einem

bestimmten Patienten in den verschiedenen

Geweben sehr unterschiedlich sein

kann.

Diagnostische Umwege, lange Verläufe

bis zur Diagnosestellung, Fehldiagnosen

und auch nicht fundierte Therapieversuche

sind für die Patienten belastend (Abb.

1). Daher wurden verschiedene Versuche

einer Standardisierung der Diagnostik unternommen,

einerseits für Erwachsene und

andererseits auch für Kinder (7, 9, 10).

Probleme bei der Diagnostik

PATIENT

Internet-Wissen

Erste Information

Abschließende

Information

Genetische Beratung

Hausarzt

Kinderfacharzt

Neuropädiater

Radiologe

Eine Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft

für pädiatrische Stoffwechselstörungen

(APS) hat Leitlinien zur „Diagnostik

und Therapieansätzen bei Mitochondriopathien

im Kindes- und Jugendalter“ publiziert

(www.aps-med.de). Kürzlich wurden

auch von der Amerikanischen Mitochondrial

Medicine Society praktische Richtlinien

für die Abklärung von mitochondrialen

Krankheiten veröffentlicht (2, 11).

Biopsie

Originalien/Übersichten

Labor 1, Screening

Routine

Labor 2, Biochemie

Stoffwechselspezialist (zweite Meinung)

(Rebiopsie)

Klinische Genetik

Histochemie, EM

Labor 3, Genetik

„definitive“

„wahrscheinliche“

„mögliche“

DIAGNOSE

Abb 1: Die Diagnostik bei Mitochondriopathien ist sehr oft komplex und kann über viele Umwege

laufen. Entscheidend ist, dass ein klinischer Ansprechpartner den Diagnoseprozess koordiniert.

Eine Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Diagnosezentrum ist sinnvoll

Glukose

Glykolyse

ATP

Pyruvat

NAD +

Laktat

NADH

Metaboliten-

Protein-

ADP/ATP-

Redox-

Transport

Zytosol

Äußere Membran

NADH

Trotz all dieser Fortschritte im Wissenszuwachs

und den Standardisierungsversuchen

bleibt die Diagnostik eine Herausforderung.

Wie ein internationaler Ringversuch

unter Diagnose-Laboratorien zeigte,

ist selbst die Abstimmung biochemischer

Methoden und Quality-Assessment-Programme

unter Diagnoselaboratorien dringend

notwendig (12).

Zitrat-

zyklus

FADH2 FAD

NADH NAD +

I

H +

Pyruvat

PDHC NADH

Acetyl-CoA

II

Q

Innere Membran

Mitochondriale Matrix

NADH

NADH

III

ATP ADP+Pi

Oxidative Phosphorylierung

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 107

H +

Fettsäuren

H 2O O 2

IV

cyt.c H +

Abb. 2: An folgenden Stellen kann die Pyruvatoxidationsroute betroffen sein: Pyruvatdehydrogenasekomplex

(PDHC), Zitratzyklus, Atmungskettenenzyme I-IV inclusive ATP-Synthase

(Komplex V), Co-Faktoren z. B. Co-Enzym Q10, Transmembrantransport (z. B. Adenin-Nukleotid-

Translokator, Phosphat-Carrier). Weiter können auch Störungen des Lipidmusters der inneren

mitochondrialen Membran (Cardiolipin) bzw. Defekte der Motilität der Mitochondrien (Teilung

und Fusion) zu einer primären Mitochondriopathie führen

H +

V


Originalien/Übersichten

ND5

äußere Membran

ND6

cyt cyt.b b

ND4/

D-loop

12S

mtDNA

16569 bp

4L

ND3

COX3

ATP6/8

COX2

16S

NADH NAD +

FADH2 FAD

Definition und Klassifikation von

Mitochondriopathien

Da in den Mitochondrien verschiedenste

Stoffwechselwege neben der oxidativen

Phosphorylierung ablaufen, muss mit dem

Begriff Mitochondriopathien klar festgelegt

werden, welche Stoffwechselwege in

dieser Krankheitsgruppe involviert sind.

Im Allgemeinen führen Mitochondriopathien

zu einer verminderten oxidativen

Phosphorylierung und damit verminderten

mitochondrialen ATP-Produktion (Abb. 2).

Betroffen ist die letzte gemeinsame Endstrecke

der Substratoxidation, insbesondere

der Kohlenhydratoxidation. Wir zählen

daher zu den Mitochondriopathien Störungen

des Pyruvatdehydrogenasekomplexes,

des Zitratzyklus, der Atmungskette mit

ATP-Synthase inklusive erforderlicher mitochondrialer

Membrantransportvorgänge.

Bewusst werden die gesamte Fettsäureoxidation,

aber auch andere mitochondriale

Stoffwechselwege, wie Harnstoffzyklus

etc., von den Mitochondriopathien ausgenommen

und bilden eigene Krankheitsgruppen.

Allerdings gibt es Schnittstellen

mit der Betaoxidation, die beim Komplex II

in die Atmungkette mündet. Pyruvat- und

β-Oxidation beeinflussen sich gegenseitig,

Metabolite der β-Oxidation können

eine sekundäre Inhibition der oxidativen

Phosphorylierung bewirken, was von großer

pathophysiologischer Relevanz für die

Fettsäureoxidationsdefekte ist.

Die mitochondriale DNA (Abb. 3) ist zirkulär

und 16,569 Basenpaare groß, kodiert

für 22 Transfer RNAs, 2 ribosomale RNAs

108 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

I

H +

COX1

ND1

II

ND2

Q

Mitochondriale Gene

22x tRNA

2x rRNA

1x D-loop

7/~50 Komplex I

0/4 Komplex II

1/11 Komplex III

3/15 Komplex IV

2/16 Komplex V

III

H +

cyt.c

innere Membran

ATP ADP+Pi

H 2 O O 2 H +

Abb. 3: Das mitochondriale Genom, eine ringförmige DNA kodiert für 22 Transfer RNA´s, 2

ribosomale RNA’s sowie für 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und V. Der

Atmungskettenenzymkomplex II hingegen wird nur von der Kern-DNA kodiert

IV

H +

V

sowie für 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe

I, III, IV und der ATP-Synthase

(Komplex V).

A. Primäre Mitochondriopathien

(Defekte der mitochondrialen bzw. nukleären DNA,

betreffen die gesamte Pyruvatoxidationsroute)

Das Besondere an der mitochondrialen

Genetik ist die maternale Vererbung, die

zufällige Verteilung der Mitochondrien,

die Heteroplasmie (das Nebeneinander

von Wildtyp und Mutationen) sowie das

Schwellenwertphänomen. Defekte der

oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS)

führen nicht nur zu einem ATP-Mangel,

sondern auch zu vermehrter Produktion

schädlicher Radikale und zur Apoptoseinduktion.

Im Zusammenspiel dieser Faktoren

nehmen Mitochondrien eine zentrale

pathophysiologische Rolle ein, nicht nur

im Rahmen von primären Mitochondriopathien

mit genetischen Defekten, sondern

auch im Rahmen von Zivilisationskrankheiten,

Altern, Tumorentstehung

(„Mitochondriale Medizin“) (1, 13).

Klassifikation von Mitochondriopathien

(s. Tab. 1)

Neben den primären Mutationen der

mitochondrialen DNA und von nukleären

Genen können auch Defekte der intergenomischen

Kommunikation zu einer quantitativen

Verminderung der mtDNA führen

= mitochondriale DNA-Depletion (siehe

Artikel Freisinger et al. in diesem Heft).

1. Defekte der nukleären DNA:

a) Mutationen in den Untereinheiten der Atmungskettenenzymkomplexe I-V

b) Mutationen von Assemblierungsgenen

(z. B. SCO1, SCO2, SURF1, NDUFAF2, BCS1L etc.)

c) Defekte der intergenomischen Kommunikation

(z. B. mtDNA-Depletion durch POLG etc. )

d) Defekte der mitochondrialen Translation

e) Defekte der Motilität und Fusion

2. Defekte der mitochondrialen DNA

a) Mutation im Bereich der Proteinsynthese (tRNA-Defekte)

b) Mutationen im Bereich von Protein-kodierenden Genen

(ND1-6, COX1-3, cyt. b, ATP 6, 8)

B. Mitochondriopathie mit indirekter Beteilung von OXPHOS

Barth-Syndrom, Cardiolipin-Metabolismus (14)

Mohr-Tranebjaerg-Syndrom, mitochondrialer Proteinimport (15)

Friedrich-Ataxie, Eisenstoffwechsel (16)

Hereditäre spastische Paraplegie, Paraplegien (17) etc.

C. Sekundäre mitochondriale Veränderungen

Inhibierung von OXPHOS bei Organazidopathien (z. B. Propion-, Methylmalonazidämie,

Glutarazidurie) bzw. auch Fettsäureoxidationsstörungen (18), unspezifisch bei

Muskelatrophie (19)

Tab. 1: Klassifikation von Mitochondriopathien


Hier kann es einerseits über nukleär kodierte

Replikationsenzymdefekte zu einer

Verminderung der mitochondrialen DNA

kommen, anderseits kann auch der für

die mitochondriale Replikation notwendige

Nukleotidpool gestört sein. Die mitochondrialen

Depletionssyndrome werden

zunehmend interessant, insbesondere die

relativ häufigen POLG Mutationen, die mit

dem Alpers-Syndrom assoziiert sind bzw.

bei therapieresistenten Krampfanfällen in

Betracht gezogen werden müssen (siehe

Artikel Koch et al. in diesem Heft).

Eine mitochondriale Dysfunktion kann

auch bei zahlreichen anderen Krankheiten

beobachtet werden (2): Menkes- und

Wilson-Disease, neuronale Zeroidlipofuscinose,

Morbus Fabry, bei peroxisomalen

Störungen, Molybdän-Cofaktor-Mangel,

neonatale Hämochromatose, Rett-Syndrom,

Duchenne-Muskeldystrophie, aber

auch bei Malnutrition, bei Medikation mit

Inhibition der mitochondrialen Polymerase

Gamma (POLG) durch antiretrovirale

Nukleosidanaloga bei der HIV-Therapie.

Diagnostik

Die Diagnostik von Mitochondriopathien

im Kindes- und Jugendalter ist ein komplexer

Prozess, der eine Zusammenschau

einerseits der Klinik mit den entsprechenden

Symptomen, Laborbefunden, neurophysiologischen

und bildgebenden Daten,

histologisch bzw. elektronenmikros kopisch

und histochemischen Ergebnissen sowie

biochemischen und molekulargenetischen

Untersuchungen notwendig macht. Der

Nachweis einer Mitochondriopathie sollte

auf mehreren dieser Ebenen möglich sein.

Außerdem sollte biochemisch und molekulargenetisch

eine umfassende Diagnostik

erfolgen, die nur in Zusammenarbeit mit

eigens dafür eingerichteten Diagnosezentren

sinnvoll ist. Eine inkomplette Diagnostik

kann dazu führen, dass Krankheiten

nicht entdeckt werden. Idealerweise wäre

ein standardisierter multidisziplinärer Ansatz

mit dem Ziel, möglichst Fehldiagnosen

zu vermeiden.

Anamnese und neuropädiatrische

Untersuchung

Wie immer ist der wichtigste Einstieg

die Anamnese inklusive einer ausführlichen

Familienanamnese und eine gründliche klinische

neuropädiatrische Untersuchung.

Beim Beginn der Abklärung von Mitochondriopathien

kann man sich eine einfache

Diagnosekaskade vor Augen halten (Abb.

4); der Einstieg in die Abklärung kann einen

unterschiedlichen Ausgangspunkt haben:

a) Es besteht bereits vor der Diagnosestellung

der Verdacht auf ein mitochondriales

Syndrom (Tab. 2a). Hier sind

Diagnosekaskade

Syndrome (Tab 1a)

Verdächtige

Symptome (Tab 1b)

Metabolite

Ergometrie, Belastungstests

Untersuchungen bzgl.

Organbeteiligung

Biopsie

Biochemie Morphologie

Molekulargenetik

mtDNA, nukleäre Gene

Originalien/Übersichten

Organ-

beteiligung (Tab 1b)

Abb. 4: Die Diagnostik von Mitochondriopathien ist ein stufenweiser Prozess, eine Zusammenschau

aller Befunde ist entscheidend

MELAS Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und

„Stroke-like“-Episoden

MERRF Mitochondriale Enzephalomyopathie mit „Ragged Red Fibres“

NARP Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa

KSS Kearns-Sayre-Syndrom

Pearson Pearson-Marrow-Pancreas-Syndrom

CPEO Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie

LHON Lebersche hereditäre Optikusatrophie

MNGIE Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie

Leigh M. Leigh, Leigh-Syndrom, DD: Leigh-like-Syndrom

Alpers M. Alpers-Huttenlocher

Barth Barth-Syndrom

Mohr-

Tranebjaerg

Depletionssyndrom

Mohr-Tranebjaerg-Syndrom

mtDNA-Depletionssyndrom

MILS Maternal-inherited-Leigh-Syndrom

SANDO Sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie, Ophthalmoplegie

MSL Multiple symmetrische Lipome

NNH Navajo-Neurohepatopathie

DIDMOAD Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Optikusatrophie und Taubheit

(Wolfram-Syndrom)

MLASA Mitochondriale Myopathie, Laktatazidose und sideroblastäre

Anämie)

Tab. 2a: Mitochondriale Syndrome - Symptomenkombinationen

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 109


Originalien/Übersichten

spezielle Symptomenkombinationen

verdächtig, die unter Umständen bereits

eine gezielte molekulargenetische

Untersuchung erlauben. Das häufigste

Syndrom ist das Leigh-Syndrom, das

etwa 18 % aller Mitochondriopathien

ausmacht (20). Eigentlich ist es eine

neuropathologisch anatomisch definierte

Erkrankung (subakut nekrotisierende

Enzephalomyelopathie), die

unterschiedlichen biochemischen oder

genetischen Hintergrund haben kann

(Abb. 5). Streng genommen kann man

aufgrund von MR-Untersuchungen, bei

symmetrischen Nekroseverteilungen

nur vom Verdacht auf Leigh-Syndrom

oder Leigh-like-Syndrom sprechen.

Interessanterweise wurden kürzlich

atypische (tiefsitzende, auf den Hirnstamm

bezogene) Krankheitsbilder mit

symmetrischen Leigh-ähnlichen Läsionen

molekulargenetisch neu aufgeklärt

(Komplex-I-Defekt, Assemblage-Defekt)

(21, 22). Viele klassische mitochondriale

Syndrome können im Kindesalter,

aber vor allem im Jugendalter und

im Erwachsenenalter auftreten, wobei

der Übergang fließend ist. Es sind auch

Übergänge von einem Syndrom in ein

anderes bzw. Überlappungen möglich

(z. B. Pearson Syndrom, Kearns-Sayre-

Syndrom etc.) (23).

b) Besonders im Säuglings- oder Kleinkindesalter

gibt es viel häufiger als die

klassische Syndromzuordnung zahlreiche

klinische Symptome, die verdächtig

auf eine Mitochondriopathie

sind (Tab. 2b). Oft findet sich auch

eine Laktaterhöhung im Blut. Besonders

verdächtige Symptome und Be-

110 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Symptome – verdächtig auf eine

Mitochondriopathie (mit Schwerpunkt

neuromuskuläre Beteiligung)

Belastungsintoleranz

Muskuläre Hypotonie

Schlaganfallähnliche Episoden

Cerebrale Krampfanfälle

Ataxie

Cerebelläre Symptome

Hirnstammbeteiligung

Nystagmus

Ateminsuffizienz

Fieberschübe

Kleinwuchs

Hörverlust

Ptose, Retinopathie, Optikusatrophie

Augenmuskellähmungen

Muskelschmerzen

Rhabdomyolyse

Myoklonien

Mikrocephalie

Episoden von ungeklärtem Koma

Schubweises Auftreten von mehr als 2

neurologischen Symptomen

Akute periphere Neuropathie

Ursachen des Leigh-Syndromes

Mitochondriale

Enzyme

PDH-

Defekt

COX-

Defizienz

Komplex-I-

Defizienz

Leigh-

Syndrom

Leigh

Syndrome

Tab. 2b: Klinische Symptome, die verdächtig auf eine Mitochondriopathie sind, bzw. Organbeteiligung

funde sind anderenorts als „Red Flag

Findings in Mitochondrial Diseases“

(2) publiziert. Oft betreffen diese Sym-

NARP,

MILS/NARP

MERRF

MERRF

Unbekannt

mtDNA-

Deletion

Mitochondriale

DNA

Abb. 5: Das Leigh-Syndrom (subakut nekrotisierende Enzephalomyelopathie) ist das häufigste

mitochondriale Syndrom im Kindesalter. Trotz charakteristischer einheitlicher neuroradiologischer

und pathologisch anatomischer Befunde ist die biochemische und molekulare Ursache

äußerst heterogen

Isolierte Organbeteiligung,

neuromuskuläre Beteiligung

nicht obligat

Herz:

Dilatative oder hypertrophe

Kardiomyopathie, Non-Compaction

Myokard (Barth-Syndrom)

Leber :

Frühkindliche Leberinsuffizienz,

valproinsäureinduzierte

Leberinsuffizienz,

chronische Hepatopathie

Niere:

Tubulopathie, Fanconi-Syndrom,

nephrotisches Syndrom, tubulointerstitielle

Nephropathie

Gastrointestinaltrakt:

Dysphagie, Motilitätsstörung,

villöse Atrophie

Endokrine Organe:

Diabetes mellitus,

Kleinwuchs,

Gonadendysfunktion,

Hypoparathyreoidismus,

Hypothyreoidismus,

Nebenniereninsuffizienz

Hämato-Onkologie:

Anämie, Pearson-Syndrom,

Sideroblastäre Anämie

ptome das neuromuskuläre System,

das in einem hohen Maß vom aeroben

Energiestoffwechsel abhängig und

bei mitochondrialen Defekten zuerst

betroffen ist. Häufig besteht auch die

Kombination einer Skelett- und Herzmuskelbeteiligung.

c) Häufig übersehen wird, dass Mitochondriopathien

primär mit einer anderen

Organbeteiligung als der neuromuskulären

auftreten können bzw. bei einer

Multisystembeteiligung die neuromuskuläre

Symptomatik zumindest initial

noch im Hintergrund stehen kann (Tab.

2b). Beispiele sind die im Säuglingsalter

fulminanten Leberbeteiligungen bei

mitochondrialen Depletionssyndromen

(6). Hier kann eine isolierte Hepatopathie

vorliegen oder aber auch die neuromuskuläre

Symptomatik erst im weiteren

Verlauf folgen. Sehr schwierig ist

daher die Indikationsstellung zu einer

Lebertransplantation. Es gibt auch isolierte

mitochondriale Kardiomyopathien

sowie auch beim Pearson-Syndrom

z. B. zuerst die Symptome der Knochenmarksbeteiligung

mit der sideroblastären

Anämie.


Besteht einmal der Verdacht auf eine

Mitochondriopathie, dann ist ein schrittweiser

diagnostischer Prozess sinnvoll

(Abb. 4). Aus den unterschiedlichen Diagnoseschritten

wird deutlich, dass eine

multidisziplinäre Zusammenarbeit eine

conditio sine qua non ist. Außerdem sollen

alle Untersuchungsbefunde bei der

Gesamtbeurteilung des Patienten zusammenfließen.

Metabolite

Zur Basisdiagnostik gehören die Bestimmung

von Laktat, Pyruvat und Alanin

im Plasma, die Liquorlaktatbestimmung,

die Analytik organischer Säuren im Harn,

die Bestimmung von freiem Carnitin, Acylcarnitinen,

der Kreatinkinase. Ein besonderer

Metabolit, die 3-Methylglutakonsäure,

kann im Harn bei einer Reihe von

Patienten mit mitochondrialen Störungen

gefunden werden, besonders häufig bei

Patienten mit ATP-Synthase-Mangel (allgemeine

psychomotorische Redardierung,

hypertrophe Kardiomyopathie, muskuläre

Hypotonie, Hyperlaktatämie) (24).

Zur Laktatbestimmung

Die Milchsäure kann bei Mitochondriopathien

sich unterschiedlich verhalten:

a) Der Laktatspiegel ist deutlich und

konstant erhöht (> als 4-6 mmol/l)

bei Kindern mit angeborener Laktatazidose.

Häufig sind dies Atmungskettendefekte

incl. ATP-Synthase-Mangel

und manche Kinder mit Pyruvatdehydrogenasekomplexmangel.

Bei fulminantem

klinischen Verlauf kann bei einem

frühen Tod die Diagnose unerkannt

bleiben. Bei protrahierten Krankheitsverläufen

kann das Laktat auch später

auffallen und konstant erhöht sein,

z. B. bei Leigh-Syndrom und MELAS, bei

dem die „Stroke-like“-Episoden immer

mit Laktaterhöhungen verknüpft sind.

b) Das Laktat ist wenig und undeutlich

erhöht. Bei manchen Krankheitsbildern

und bei milden Krankheitsverläufen

kann das Laktat zwischen 2 und 4

mmol/l liegen.

c) Das Laktat ist nur unter Belastung

(nach Ergometrie etc.) bzw. postprandial

erhöht.

d) Das Laktat ist peripher nicht erhöht,

kann aber im Liquor erhöht sein.

e) Es gibt auch Beobachtungen, dass sowohl

Blut- als auch Liquorlaktat nicht

erhöht sind (25).

Wichtig ist für die korrekte Milchsäurebestimmung

und Befundinterpretation

die richtige Blutabnahme. Es sollte ungestautes

Venenblut genommen werden, am

besten aus einer liegenden Kanüle nach

ca. 45 Minuten. Mehrere Blutabnahmen

sind hilfreich, der niedrigste Wert gilt.

Man sollte auch Abnahmebedingungen

protokollieren, nach Krampfanfällen kann

das Laktat im Liquor erhöht sein. Zu beachten

ist, dass prä- und postprandial die

Laktatwerte unterschiedlich sein können.

Laktat kann nach Schreien oder Stauung

bei Blutabnahme um das Dreifache,

nach schwerer Muskelarbeit bis um das

10-fache erhöht sein. Wesentlich ist bei

der Bestimmung von Pyruvat die rasche

Deproteinisierung noch am Krankenbett

und auch der richtige gekühlte Probentransport,

da in den Erythrozyten über

die Glykolyse Milchsäure produziert wird.

Das Verhältnis Laktat zu Pyruvat zeigt

den intramitochondrialen Redoxstatus

an. Bei einer deutlich konstant erhöhten

L/P-Ratio gibt es den Hinweis auf einen

Atmungskettendefekt, bei normaler Ratio

Hinweise für einen PDH-Mangel. Die Aussagekraft

der L/P-Ratio ist allerdings nur

bei erhöhtem Laktat gegeben, dann aber

sehr hilfreich (26). Das Plasma-Alanin ist

ein guter Indikator für eine lang dauernde

Pyruvat/Laktatakkumulation. Leider ist

das Laktat und/oder auch das Pyruvat kein

eindeutiger diagnostischer Biomarker für

Mitochondriopathien, da manche mitochondrialen

Krankheiten ohne Laktaterhöhung

einhergehen können (s. o.).

Belastungstests

Klassische Belastungstests (Fastentest),

Glukose-, Alanin-, Pyruvatbelastung sind

in der Diagnostik nicht mehr Standard.

Lediglich die Laktatbestimmung vor und

nach Mahlzeiten kann hilfreich sein. Bei

Kindern, die bereits für eine Fahrradergometrie

in Frage kommen und nur eine

leichte neurologische, kardiale oder muskuläre

Beteiligung zeigen, kann eine kombinierte

Spiroergometrie mit Laktatmessung

eine wertvolle Vorfelduntersuchung

sein. Wir haben mit dieser Methode eine

Reihe von Patienten mit versteckter Symptomatik,

mit auffallender Leistungsintoleranz

und leichter Muskelatrophie herausfinden

können (27).

Organuntersuchungen –

Neurophysiologie

Neben dem grundlegenden bildgebenden

Verfahren MRT (Magnetresonanztomographie)

kann auch die Protonen- oder

ggf. Phosphorspektroskopie hilfreiche

Aufschlüsse über Metabolite im ZNS in

vivo geben. Die Laktat-Konzentration verschiedener

Hirnareale kann beurteilt werden.

Analog zum heterogenen klinischen

Phänotyp ist auch beim Neuroimaging das

Erscheinungsbild variabel. Fast jede Hirnregion

kann betroffen sein, aber auch ein

Normalbefund schließt das Vorliegen einer

Mitochondriopathie nicht aus. Es gibt

bestimmte Schädigungsmuster, die diag-

Originalien/Übersichten

nostisch wegweisend sind. Darüber hinaus

gibt es Prädilektionsmuster, die eine diagnostische

Subspezifizierung unterstützen.

Häufige radiologische Befunde sind:

a) Befall der grauen Substanz, vor allem

der tiefen Kerne

b) Mischform mit Befall der weißen und

grauen Substanz

c) Befall der weißen Substanz in Abgrenzung

zu den klassischen Leukodystrophien.

d) Atrophie

Der häufigste unspezifische spektroskopische

Befund ist die Reduktion von N-

Acetylaspartat als Hinweis auf eine neuronale

Schädigung. Charakteristisch ist

auch der Nachweis von erhöhtem Laktat.

Eine erhöhte Laktatkonzentration zeigt

den fokal oder global gestörten Hirnstoffwechsel

an, ist aber im Akutstadium nicht

pathognomonisch für eine mitochondriale

Erkrankung, eher ein bleibendes Laktat im

chronischen Stadium. Differenzialdiagnostisch

müssen ischämisch hypoxämisch entzündliche

und andere metabolische Schädigungen

ausgenommen werden (28).

Da Skelett- und Herzmuskulatur oft

kombiniert betroffen sind, ist eine kardiologische

Untersuchung mit EKG und

Echokardiographie Standard jeglicher

Abklärung bei Mitochondriopathien. Elektromyographie

und Nervenleitgeschwindigkeit

sind nicht wegweisend, allerdings

ist häufiger als angenommen bei Kindern

mit mitochondrialen Enzephalomyopathien

der periphere Nerv mitbeteiligt (29).

Biopsie – Biochemie

Nach wie vor ist es in den meisten

Fällen bei der Abklärung eines Verdachtes

auf Mitochondriopathie notwendig,

eine Muskelbiopsie oder ggf. auch andere

Organbiopsien durchzuführen. Da die

Skelettmuskulatur reich an Mitochondrien

ist, können ausreichende Enzymaktivitäten

gemessen und pathologische

Befunde meist klar diskriminiert werden.

Die offene Muskelbiopsie ist der Goldstandard

der Untersuchung, da hier das

Gewebe schonend und in ausreichender

Menge gewonnen werden kann und aus

einer Untersuchung viele diagnostische

Schritte (Histologie, Histochemie, elektronenmikroskopische

Untersuchung,

biochemisch-funktionelle, enzymatische

und genetische Untersuchungen) durchgeführt

werden können. Die schonendere

und einfachere Nadelbiopsie ist an eine

Miniaturisierung der biochemischen Untersuchungsverfahren

gebunden. Dabei ist

ebenfalls eine komplette Diagnostik möglich.

Der Vorteil liegt in der besseren Akzeptanz

durch die Patienten aufgrund der

geringeren Belastung der Kinder (27). Im

Anschluss an die Muskelbiopsie kann aus

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 111


Originalien/Übersichten

1. Pyruvatoxidation: z. B.: Pyruvatdehydrogenasekomplex, Thiaminpyrophosphatimport

2. Zitratzyklus: z. B.: α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, Fumarase

3. Atmungskette:

Atmungskettenkomplexe I, II, III, IV

4. ATP-Synthese:

ATPase = Atmungskettenkomplex V,

Adenin-Nucleotid-Translokator = ANT,

Phosphat-Carrier = PiC

5. Transportvorgänge und Assembly:

Redoxtransport, Substrattransport, Proteinimport

6. Cofaktoren: Co-Enzym Q10, Thiamin, Kupfer, Eisen

7. Lipidzusammensetzung: Cardiolipin

8. Mitochondriendynamik: Teilung und Fusion

Tab. 3: Störebenen/Defekte bei Mitochondriopathien (siehe auch Abb. 2)

dem frischen Muskelgewebe eine Mitochondriensuspension

hergestellt werden.

Es ist möglich, Mitochondrien direkt in

dieser Suspension mit verschiedenen Substraten

zu untersuchen. Die funktionellen

Untersuchungen können in gefrorenem

Gewebe nicht mehr durchgeführt werden.

Der große Vorteil einer Muskelbiopsie mit

anschließender direkter Untersuchung

der intakten Mitochondrien liegt darin,

dass hier eine Gesamtbeurteilung des

Oxidationsstoffwechsels möglich ist. Nach

Einfrieren des Gewebes können nur mehr

einzelne Bestandteile des Oxidationssystems

untersucht werden. Gerade bei ATP-

Synthesestörungen wurde erst kürzlich

gezeigt, dass nur mit dieser Methode auch

neue Defekte entdeckt werden können

(Phosphat-Carrier-, ATP-Synthase-Defekte

etc.) (24, 30).

Enzym- und Substratoxidationsuntersuchungen

können auch in kultivierten

Tab. 4: Molekulargenetische Diagnostik bei Mitochondriopathien

112 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

OXPHOS

mitochondriale DNA nukleäre DNA

maternale Vererbung Mendel’sche Vererbung

Syndrome mitochondrial

z. B. MELAS, MERRF, NARP, LHON

Syndrome nukleär

z. B. Barth, Mohr-Tranebjaerg,

Syndrome nuklären Ursprungs mit mtDNA-Beteiligung

z. B. Depletionssyndrome

Isolierte Enzymdefekte

ND1-6, COX1-3, Cyt. b, ATP6, 8

Kombinierte Enzymdefekte

Komplex I, III, IV

Hautfibroblasten durchgeführt werden. In

vielen Fällen sind Defekte in Fibroblasten

nicht exprimiert. Bei spezieller Organbeteiligung

werden auch entsprechende

Organe biopsiert (Leber, Herz, Niere etc.).

Referenzwerte sind hier aber notwendig.

Besonders bei der Leber hat sich die Diagnostik

bei dem fulminanten frühen Leberversagen

im Säuglingsalter als wichtig

herausgestellt: Atmungskettendefekte,

aber auch mitochondriale DNA-Depletion

können als Ursache gefunden werden (6).

Es ist grundlegend, dass bei der biochemischen

Analytik des Muskelgewebes

alle Bereiche der Pyruvatoxidation von

Pyruvatdehydrogenasekomplex über die

Atmungskettenenzyme inklusive ATP-

Synthese untersucht werden.

Häufig können Kombinationen von

Enzymdefekten Hinweise auf die Genetik

liefern. So kann z. B. ein Komplex-I-, -III-,

-IV-Mangel (mit normal oder erhöhtem

Isolierte Enzmydefekte

Komplex II, PDHC Subunits

Komplex I Subunits,

Assemblage von Komplex I, III, IV, V

Kombinierte Enzymdefekte

Mitochondriale Transkription und

Translation (EFTs and EFTu, PUS1,

MRPS22)

Komplex II) auf eine mitochondriale DNA-

Depletion hinweisen (s. Tab. 3). Häufig gibt

es auch Atmungskettenenzyme unspezifisch

sekundär vermindert.

Wenn routinemäßig Untersuchungen

im frischen Gewebe nicht durchgeführt

werden können, sollte bei Patienten, bei

denen eine Untersuchung der Atmungskettenkomplexe

aus gefrorenem Muskel

keine Auffälligkeiten gezeigt haben, bei

klinisch hartem Verdacht auf eine Mitochondriopathie

ggf. mit Laktaterhöhung

eine 2. Biopsie für eine funktionelle Untersuchung

intakter Mitochondrien durchgeführt

werden (30).

Molekulargenetik

Die metabolische Endstrecke der oxidativen

Phosphorylierung steht unter einer

dualen Kontrollen von beiden Genomen,

dem mitochondrialen und dem nukleären

Genom. Daher kann die Übertragung von

mitochondrialen Erkrankungen entweder

der traditionellen Mendel’schen Genetik

oder auch der mitochondrialen Genetik

folgen (Tab. 4). Bei der mitochondrialen

Genetik muss man die Heteroplasmie, den

Schwellenwert, die willkürliche Segregation

und die maternale Vererbung beachten.

Auch wenn in den letzten beiden

Jahrzehnten eine Reihe von mitochondrialen

DNA-Mutationen charakterisiert

wurden, wird doch deutlich, dass nukleäre

DNA-Mutationen die häufigste Ursache

für mitochondriale Erkrankungen bei Kindern

sind (31).

Das lässt sich durch die Prädominanz

der Proteine erklären, die in den Mitochondrien

von der nukleären DNA kodiert

sind (ca. 850 Gene) im Vergleich zu den

13 Proteinen, die von der mitochondrialen

DNA kodiert werden. Die autosomal rezessive

Vererbung der nukleären genetischen

Defekte ist wahrscheinlich die häufigste

Ursache bei Kindern mit mitochondrialen

Erkrankungen. Auch autosomal dominante

Erbgänge sind möglich (z. B. Kearns-

Sayre-Syndrom), des weiteren wurden

milde Manifestationen bei heterozygoten

Anlageträgern entdeckt (32). Die Enzyme

des mitochondrialen Energiestoffwechsels

sind zum Großteil in nukleären Genen kodiert,

ausschließlich nukleär kodiert sind

etwa Proteine, die für Assemblierung und

Import sowie für Replikation der mtDNA

und mitochondriale Transkription/Translation,

aber auch Fission und Fusion dieser

dynamischen Organellen verantwortlich

sind. Daher gibt es vielfältige Störebenen

(Tab. 3 und 4), viele ursächliche Gendefekte

müssen noch entdeckt werden. Es kommen

alle denkbaren Arten von Mutationen

(Punktmutationen, Deletionen, Duplikationen,

Depletionen) vor, sie können vererbt

oder auch sporadisch sein. Bei neu identi-


fizierten Mutationen stellt sich immer die

Frage der pathologischen Relevanz, dies ist

vor allem im Bereich der mitochondrialen

DNA problematisch, da hier eine etwa 10fach

höhere spontane Mutationsrate vorliegt

als im nukleären Genom. Wichtig ist

daher die Abgrenzung zu Polymorphismen.

Bei PDHC-Defekten, insbesondere bei den

häufigen Defekten der E1α Untereinheit,

die X-chromosomal kodiert ist, muss bei der

klinischen Ausprägung auf die variable X-

Inaktivierung bei Frauen geachtet werden.

Bei betroffenen Knaben findet man meist

mildere Mutationen, die eine gewisse Restfunktion

des Enzyms zulassen, betroffene

Mädchen sind oft heterozygot für schwere

Mutationen, mit schwerer Manifestation in

jenen Geweben, in denen das mutierte Allel

aktiviert ist. Für nukleäre Mutationen ist

oft aufgrund der großen Anzahl der Kandidatengene

die molekulare Diagnostik sehr

aufwendig und kann daher nicht immer als

Routineuntersuchung angeboten werden.

Zusammenfassend ist die Diagnostik

von Mitochondriopathien ein komplexer

und multidisziplinärer Stufenprozess, der

in Zusammenarbeit mit dem betreuenden

Kliniker und einem erfahrenen international

vernetzten Diagnosezentrum erfolgen

sollte. Wichtig ist auch die Einbindung

einer profunden genetischen Beratung.

Die Diagnose soll aus der Zusammenschau

mehrerer Befunde gestellt werden. Standards

und Methodenvergleiche bei den

biochemischen Diagnoseverfahren sind

notwendig (8, 12). Leitlinien zur Diagnostik

bei Mitochondriopathien im Kindes-

und Jugendalter können hilfreich sein.

(www.aps-med.de, siehe Leitlinen, 2, 9).

Therapieansätze

Im Gegensatz zum enormen Wissenszuwachs

der letzten Jahre bei der Pathogenese

der Mitochondriopathien bleibt deren

Therapie sehr limitiert. Vielfach beschränkt

sich die Behandlung nur auf rein symptomatische

Maßnahmen. Nur für wenige

Substanzgruppen sind Einzelberichte oder

wenige Studien mit therapeutischen Effekten

publiziert worden. Nach wie vor ist die

Therapie, um Salvatore DiMauro zu zitieren:

„woefully inadequate“ (33) aber „lack

of cure doesn’t mean lack of therapy“ (34).

Die Therapieansätze beruhen auf unterschiedlichen

Wirkprinzipien:

Aktivierung der Enzymrestaktivität,

Überbrückung von Enzymdefekten,

Reduktion von toxischen Intermediärmetaboliten,

Antioxidative und membranprotektive

Maßnahmen,

Energiekonservierung.

Neben pharmakologischen Therapieansätzen

ist die ketogene Diät beim PD-

HC-Defekt indiziert. Einen hohen Stellenwert

nimmt die adjuvante Therapie ein.

Bei vielen Patienten mit mitochondrialen

Erkrankungen sind Therapiemöglichkeiten

ausschließlich symptomatisch und bestimmen

den klinischen Alltag. Es handelt sich

hierbei um akute oder chronische Therapiemaßnahmen.

Pharmakologische

Therapieansätze

a. Co-Enzym Q10/Idebenon

Auch wenn umfassende klinische Studien

fehlen, konnte bei zahlreichen Patienten

mit Atmungskettendefekten eine

Stabilisierung oder Verbesserung des

klinischen Zustandes dokumentiert werden.

Vermutlich ist dies auf eine unspezifische

Wirkung des Co-Enzym Q10 als

Radikalfänger und Elektronentransporter

zurückzuführen. Bei Patienten mit angeborenen

Co-Enzym-Q10-Defekten, die

sich klinisch unterschiedlich manifestieren

(z. B. Myopathie-Typ, Ataxie-Typ), ist

die Wirksamkeit einer Co-Enzym-Q10-

Supplementation eindrücklich und gut

dokumentiert. Ebenso gibt es Studien

bezüglich der Wirksamkeit von Co-Enzym

Q10 und Idebenone auf die Kardiomyopathie

bei Friedreich Ataxie. Es gibt auch

Studien bzgl. Co-Enzym Q10 bei Parkinson

und Huntington Disease (34). Bei Kindern

wurde Co-Enzym Q10 in einer Dosis von

50-300 mg/Tag angewandt (35).

b. Riboflavin

Flavoproteine sind prostethische Gruppen

des Komplex I, bei Komplex-I-Defizienz

wurde die klinische Wirksamkeit einer

Riboflavin-Supplementation beschrieben,

daher wird bei Komplex-I-Defekten Riboflavin

etwa in 100 mg bis zu 300 mg pro

Tag eingesetzt (36).

c. Thiamin

PDHC-Defekte sind häufige Ursachen

von angeborener Milchsäureazidose. Sie

machen bis zu 25 % aller Mitochondriopathien

aus (37). Die häufigsten PD-

HC-Defekte sind E1α-Mutationen und

betreffen die 1. Untereinheit des PDHC-

Komplexes, die Thiamin-abhängige Pyruvatdehydrogenase

(PDH). Es sind in der

Literatur mehrfach Thiamin-responsive

Patienten beschrieben worden (38, 39). Es

scheint, dass jene Mutationen, die die Thiaminbindungsstelle

flankieren, Thiaminsensitiv

sind. Wesentlich ist, dass die Thiamin-Sensitivität

bei jedem PDHC-Defekt

isoliert und unabhängig von ketogener

Diät untersucht werden soll. Das klinische

Ansprechen ist eindrucksvoll und kann

auch zur Rückbildung von pathologischen

Originalien/Übersichten

Leigh ähnlichen Läsionen im ZNS führen.

Leider gibt es bislang keinen eindeutigen

biochemischen Beweis für die Thiamin-

Sensitivität, es bleibt allein das klinische

Ansprechen zu prüfen.

d. L-Carnitin

Bei Mitochondriopathien, insbesondere

Atmungskettendefekten, kommt es häufig

zu einem sekundären Carnitinmangel (40).

Daher wird L-Carnitin (z. B. 30-100 mg/kg

KG/Tag) zur Supplementierung bei Kindern

mit Mitochondriopathien empfohlen.

L-Carnitin ist auch Bestandteil vieler

Vitamincocktails, die in unterschiedlicher

Zusammensetzung bei Patienten mit Mitochondriopathien

gegeben werden (z. B.:

L-Carnitin, Co-Enzym Q10, Vitamin C, Vitamin

K) (34).

e. Aerobes Ausdauertraining

Es gibt Hinweise, dass eine klinische

Verbesserung durch aerobes Ausdauertraining

erreicht werden kann, insbesondere

bei Mutationen der mitochondrialen DNA.

Es kommt zur Neubildung von Muskelzellen

aus Satellitenzellen, die einen verminderten

Anteil an mutierten Mitochondrien

aufweisen (41, 42).

f. Ketogene Diät

Die ketogene Diät ist beim PDHC-

Mangel indiziert. Zwei Wirkmechanismen

scheinen wichtig zu sein: zum einen das

Angebot eines alternativen energiereichen

Substrates in Form von Ketonkörpern

und freien Fettsäuren, zum anderen

das Absinken von Laktat und Pyruvat in

Folge reduzierter Zufuhr exogener Kohlenhydrate.

Eine klinische Verbesserung

und Rückgang der ZNS-Läsionen unter

ketogener Diät wurde beim Morbus Leigh

beschrieben (43). Es gibt unterschiedliche

Intensitäten der ketogenen Diät (3:1, 4:1),

aber keine Studien über eine optimale Zusammensetzung

der ketogenen Diät und

auch Intensität derselben. Theoretisch

könnten auch Patienten mit isoliertem

Atmungskettenkomplex-I-Defekt von einer

ketogenen Diät profitieren, es fehlen

aber diesbezüglich noch Studien. Wichtig

ist, Thiamin-abhängige PDH-Mängel,

E1α-Defekte zu differenzieren. Eine ketogene

Diät scheint bei jenen Patienten mit

milderen Krankheitsverläufen und späterem

Krankheitsbeginn indiziert zu sein.

Bei bereits vorhandener ZNS-Schädigung

werden die Therapieeffekte durch die

schwere Grunderkrankung überlagert.

g. Therapie der Stroke-Episode bei

MELAS

Mitochondriale Enzephalomyopathie,

Laktatazidose und Stroke-like-Episoden

sind charakteristisch für das MELAS-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 113


Originalien/Übersichten

Azidosekorrektur, ausreichende Hydrierung und Dialyse bei Myoglobinurie

Antikonvulsiva

Stroke like Episoden: Cortison, L-Arginin, Spastik: Botulinustoxin, Baclofen,

Nitrazepam; Dystonie: L-DOPA

Ausreichende Kalorienzufuhr, frühzeitige Ernährung über PEG-Sonde

Durchführung einer adäquaten Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie

Früherkennung, Substitution bei endokriner Beteiligung, IDDM,

Hypoparathyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz, Wachstumshormonmangel

Intervalltherapie bei MELAS mit Salicylaten, NSAR

Hörgeräte, Cochlearimplantate bei Innenohrbeteiligung

Herzschrittmacher bei Kearns-Sayre-Syndrom

Operation der Ptose, Blepharoplastik, Lebertransplantation beim mitochondrialen

DNA-Depletionssyndrom mit vorwiegender Leberbeteiligung, Herztransplantation

bei isolierter Kardiomyopathie

Vermeidung von: Aminoglykosid-Antibiotika (bei mtDNA-Defekten), Glukose (bei

PDHC-Defekt) Propofol (für Langzeitsedierung), Steroide (Langzeitanwendung)

wegen des katabolen Effektes, Valproinsäure (Alpers-Syndrom, POLG-Defekte)

Tab. 5: Symptomatische Therapiemaßnahmen

Syndrom, das durch Punktmutationen der

mtDNA bedingt ist. Therapeutisch besonders

herausfordernd ist die Therapie der

schlaganfallähnlichen Episoden. Neuere

Berichte zeigen die Wirksamkeit von L-Arginin

bei MELAS-Krisen durch die indirekte

Bereitstellung von Stickstoffmonoxid

und dessen vasoaktiven Effekt. Außerdem

wird die Gabe von Kortikosteroiden in der

Akutphase diskutiert. Koga (44) beschrieb

die i. v. Gabe von L-Arginin bei MELAS-Patienten

in der Krise (0,5 g/kg) und oral in

symptomfreien Intervallen (0,15-0,30 g/

kg /Tag), wodurch sich die klinische Symptomatik

der Stroke-like-Episoden sowie

deren Frequenz verringerte. Bislang fehlen

kontrollierte Studien, die die Ergebnisse

dieser ersten Pilotversuche absichern.

Adjuvante Therapiemaßnahmen

Neuere Therapieansätze

Einige neue Therapieansätze wurde

vereinzelt bei speziellen Mutationen beschrieben

(45), so die Gabe von Kupferhistidinat,

die eine vollständige Rückbildung

einer schweren Kardiomyopathie

bei einem Patienten mit COX-Mangel und

homozygoter SCO2-Mutation bewirkt

hatte. Gentherapeutische Versuche durch

selektive Hemmung der Replikation von

mutierter DNA, Import von DNA in Mitochondrien

mit DNA-Mutationen oder Einbau

einer intakten Kopie eines mutierten

114 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

mitochondrialen Gens sind theoretische

Therapieansätze, die in der Praxis derzeit

noch nicht relevant sind. Ein interessanter

Aspekt ist der sogenannte Gen-Shift bei

Patienten mit mitochondrialen Myopathien.

Durch aerobes Ausdauertraining z. B.

kann es zur Neubildung von Muskelzellen

aus Satellitenzellen kommen, die einen

verminderten Anteil an mutierten Mitochondrien

aufweisen.

Zusammenfassend sind Therapieansätze

derzeit sehr unbefriedigend, dringend

notwendig wäre die Standardisierung

auch der therapeutischen Maßnahmen.

Großangelegte prospektive randomisierte

Studien fehlen bisher. Selbst bei etablierten

Therapiemaßnahmen wie ketogener

Diät, Thiamin und auch anderen

Co-Faktoren fehlen überzeugende große

Studien. Bei den schwer betroffenen Patienten

ist daher die Kritik an den wenigen

Therapieansätzen wenig konstruktiv, die

Verhandlung mit den Kassen mancherorts

schwierig. Das Wesentlichste bleibt, dass

gerade aufgrund der überwiegenden symptomatischen

Therapieansätze Patienten

in erfahrenen Zentren multidisziplinär im

Team begleitet werden. Die Führung der

Patienten und auch der betroffenen Familien

ist sehr wichtig. Basis dafür ist eine

solide abgeschlossene Diagnostik. Es bleibt

für die Zukunft zu hoffen, dass aufgrund

des zunehmenden Wissens über molekulare

Defekte und des Verständnisses der Pathomechanismen

effektive Behandlungsmethoden

entwickelt werden können.

Literatur

1. Luft R (1995) The development of mitochondrial

medicine. Biochemica Biophysica Acta 1271:1-6

2. Haas RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI,

Darin N, Cohen BH (2007) Mitochondrial Disease:

A Practical Approach for Primary Care Physicians.

Pediatrics 120:1326-1333

3. Sanderson S. et al (2006) The incidence of inherited

metabolic disorders in the West Midlands.

UK. Arch Dis Child 91:896-9

4. Schaefer AM et al. (2004) The epidemiology of

mitochondrial disorders- past, present and future.

Biochim Biophys Acta 1659:115-20

5. Skladal D. et al. (2003) Minimum birth prevalence

of mitochondrial respiratory chain disorders in

children. Brain; 126:1905-12

6. Lee WS, Sokol RJ (2007) Mitochondrial hepatopathies:

advances in genetics and pathogenesis.

Hepatology 45:1555-65

7. Bernier FP, Boneh A, Dennett X, Chow CW, Cleary

MA, Thorburn DR (2002) Diagnostic criteria for

respiratory chain disorders in adults and children.

Neurology 59:1406-1411

8. Sperl W, Mayr H (2004) Mitochondriopathien

im Kindesalter – Einführung in die Problematik.

In: Mitochondriale Enzephalomyopathien

im Kindesalter – kritische Aspekte zu Diagnostik

und Therapie (W. Sperl, Freisinger P., Hrsg) SPS

Verlagsgesellschaft 2004, Heilbronn, 10-26

9. Wolf NI et al. (2002) Mitochondrial disorders. A

proposal for consensus diagnostic criteria in infants

and children. Neurology 59:1402-1405

10. Walker UA, Collins S, Byrne E (1996) Respiratory

chain encephalomyopathies: a diagnostic classification.

Eur Neurol 36:260-67

11. Haas RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI,

Darin N, Wong L-J, Cohen BH, Naviaux RK (2008)

The in-depth evaluation of suspected mitochondrial

disease. Molecular Genetics and Metabolism

94:16-37

12. Gellerich FN, Mayr JA, Reuter S, Sperl W, Zierz

S (2004) The problem of Interlab Variation in

Methods for Mitochondrial Disease Diagnosis:

Enzymatic Measurement of oxidative phosphorylation

complexes. Mitochondrion 4:427-39

13. Graff C, Clayton DA, Larsson NG (1999) Mitochondrial

medicine-recent advances. J Internal

Med 246:11-23

14. Schlame M, Towbin JA, Heerdt PM, Jehle R, Di

Mauro S, Blanck TJ (2002) Deficiency of tetralinoleoyl-cardiolipin

in Barth syndrome. Ann Neurol

51:634-7

15. Roesch K, Curran SP, Tranebjaerg L, Koehler CM.

(2002) Human deafness dystonia syndrome is

caused by a defect in assembly of the DDP1/TIM-

M8a-TIMM13 complex. Hum Mol Genet 11:477-

86

16. Rötig A, De Lomlay P, Chretien D et al. (1997)

Aconitase and mitochondrial iron sulphur protein

deficiency in Friedreich ataxia. Nat Genet

17:215-17

17. Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M,

Mora M, Fernandez P, De Michaele G, Filla A,

Cocuzza S, Marconi R, Durr A, Fontaine B, Ballabio

A (1998) Spastic paraplegia and OXPHOS

impairment caused by mutations in paraplegin, a

nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease.

Cell 93:973-83

18. Das AM, Fingerhut R, Wanders RJ, Ullrich K (2000)

Secondary respiratory chain defect in a boy with


long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase

deficiency: possible diagnostic pitfalls. Eur J Pediatr

159:243-6

19. Berger A, Mayr JA, Meierhofer D, Fötschl U, Bittner

R, Budka H, Grethen C, Huemer M, Kofler

B, Sperl W (2003) Severe depletion of mitochondrial

DNA in spinal muscular atrophy. Acta Neuropathol

105:245-51

20. Castro-Gago M, Blanco-Barca MO, Campos-

Gonzales Y, Arenas-Barbero J, Pintos-Martinez

E, Eiris-Punal J. (2006) Epidemiology of pediatric

mitochondrial respiratory chain disorders in

northwest Spain. Pediatr Neurol 34:204-1

21. Ogilvie I, Kennaway NG, Shoubridge EA (2005) A

molecular chaperone for mitochondrial complex

I assembly is mutated in a progressive encephalopathy.

J Clin Invest 10:2784-92

22. Barguthi F, Elian K, Gomori JM, Shaag A, Edvardson

S, Saada A, Elpeleg O (2007) The unique

neuroradiology of complex I deficiency due to

NDUFA12L defect. Molecular Genetics and Metabolism

94:78-82

23. Wilichowski E, Korenke GC, Ruitenbeek, W. De

Meirleir L, Hagendorff A, Janssen AJ, Lissens

W, Hanefeld F (1998) Pyruvate dehydrogenase

complex deficiency and altered respiratory chain

function in a patient with Kearns-Sayre/MELAS

overlap syndrome and A 3243G mtDNA mutation.

J Neurol Sci 157:206-13

24. Sperl W, Jesina P, Zeman J, Mayr JA, Demeirleir L,

VanCoster R, Pickova A, Hansikova H, Houst´kova

H, Krejcik Z, Koch J, Smet J, Muss, Holme, Houstek

J (2006) Deficiency of mitochondrial ATP synthase

of nuclear genetic origin. Neuromuscul

Disord 16:821-9

25. Triepels RH, van den Heuvel LP, Loeffen JCLM

et al. (1999) Leigh syndrome assocoiated with a

mutation in the NDUFS7 (PSST) nuclear encoded

subunit of complex I. Ann Neurol 45:787-90

26. Debray FG, Mitchell GA, Allard P, Robinson BH,

Hanley JA, Lambert M (2007) Diagnostic accuracy

of blood lactate-to-pyruvate molar ratio in the

differential diagnosis of congenitral lactic acidosis.

Clin Chem 53:916-21

27. Volkmar B, Förster H, Sperl W (2007) Mitochondriopathien,

Nadelbiopsie-Ergometrie. In: Praktische

Aspekte bei Diagnostik und Therapie von

Mitochondriopathien und ketogener Diät (Hrsg.:

Sperl W, Mayr H) SPS Verlagsgesellschaft mbH,

Heilbronn, 40-45

28. http://www.uni-duesseldorf.de/awmf/II/index.

html

29. Stickler DE, Valenstein E, Neiberger RE et al.

(2006) Peripheral neuropathy in genetic mitochondrial

diseases. Pediatr Neurol 34:127-131

30. Mayr JA, Merkel O, Kohlwein SD, Gebhardt BR,

Böhles H, Fötschl U, Koch J, Jaksch M, Lochmüller

H, Horváth R, Freisinger P, Sperl W (2007) Mitochondrial

phosphate-carrier deficiency: a novel

disorder of oxidative phosphorylation. Am J Hum

Genet 80:478-84

31. DiMauro S, Hirano M (2005) Mitochondrial encephalomyopathies:

an update. Neuromuscul

Disord 15:276-86

32. Shoubridge EA (2001) Cytochrome c oxidase deficiency.

Am J Med Genet 106:46-52

33. DiMauro S, Hirano M, Schon EA (2006) Approaches

to the treatment of mitochondrial diseases.

Muscle Nerve 34:265-83

34. DiMauro S, Schon EA (2006) Therapeutic approaches.

In: Mitochondrial Medicine (DiMauro

S, Hirano M, Schon EA eds.) Informa Healthcare:

309-28

35. Panetta J, Smith LJ, Boneh A (2004) Effect of high

dose vitamins, coenzyme Q, and high fat diet in

paediatric patients with mitochondrial diseases. J

Inher Metab Dis 27:487-98

36. Marriage B, Clandinin MT, Glerum DM (2003)

Nutritional cofactor treatment in mitochondrial

disorders. J Am Diet Assoc 103:1029-38

37. Debray FG, Lambert M, Chevalier I, Robitaille Y,

Decarie JC, Shoubridge EA, Robinson BH, Mitchell

GA (2007) Long-term outcome and clinical spectrum

of 73 pediatric patients with mitochondrial

diseases. Pediatrics 119:722-33

38. Naito E, Ito M, Takeda E, Yokota I, Yoshijima S.

Kuroda Y (1994) Molecular analysis of abnormal

pyruvate dehydrogenase in a patient with

thiamine-responsive congenital lactic acidemia.

Pediatr Res 36:340-346

39. Naito E, Ito M, Yokota I, Saijo T, Ogawa Y, Kuroda Y

(2002) Diagnosis and molecular analysis of three

Originalien/Übersichten

male patients with thiamine-responsive pyruvate

dehydrogenase complex deficiency. J Neurol Sci

201:33-7

40. Campos Y, Huertas R, Lorenzo G, Bautista J, GutierreznE,

Aparicio M, Alesso L, Arenas J (1993)

Plasma carnitine insufficiency and effectiveness

of L-carnitine therapy in patients with mitochondrial

myopathy Muscle Nerve 16:150-3

41. Taivassalo T, Fu K, Johns T, Arnold D, Karpati G,

Shoubridge EA. Gene shifting: a novel therapy for

mitochondrial myopathy (1999) Hum Mol Genet

8:1047-1052

42. Taivassalo T, Haller RG (2004) Implications of exercise

training in mtDNA defects – use or lose it?

Biochim Biophys Acta 1659:221-231

43. Wijburg FA, Barth PG, Bindoff LA, Birch-Machin

MA, van der Blij JF, Ruitenbeek W, Turnbull DM,

Schutgens RB (1992) Leigh syndrome associated

with a deficiency of the pyruvate dehydrogenase

complex: results of treatment with a ketogenic

diet. Neuropediatrics 23:47-52

44. Koga Y, Akita Y, Nishioka J, Yatsuga S, Povalko

N, Tanabe Y, Fujimoto S, Matsuishi T (2005) Larginine

improves the symptoms of strokelike

episodes in MELAS. Neurology 64:710-712

45. Freisinger P, Sperl W (2007) Mitochondriopathien

im Kindes- und Jugendalter – Therapeutische Ansätze.

In: Praktische Aspekte bei Diagnostik und

Therapie von Mitochondriopathien und ketogener

Diät (Hrsg.: Sperl W, Mayr H) SPS Verlagsgesellschaft

mbH, Heilbronn, 91-99

Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Sperl

Univ.-Kinderklinik für Kinder- und

Jugendheilkunde

Paracelsus Medizinische

Privatuniversität

Salzburger Landeskliniken SALK

Müllner Hauptstr. 48

A-5020 Salzburg

w.sperl@salk.at

www.mito-center.org

Wenn Sie an einem regelmäßigen Bezug der Zeitschrift Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

interessiert sind, dann bedienen Sie sich der diesem Heft beiliegenden Bestellkarte

oder rufen uns einfach an.

Abo-Service: Telefon 04 51/70 31-2 67, Fax 04 51/70 31-2 81

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 115


Originalien/Übersichten

Störungen der mitochondrialen

DNA-Synthese

P. FREISINGER 1 , J. A. MAYER 2 , B. ROLINSKI 3 , U. AHTING 3 , R. HORVATH 4 , W. SPERL 2

1 Kinderklinik der Technischen Universität München, Klinikum München-Schwabing

2 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Paracelsus Medizinische

Privatuniversität Salzburg

3 Zentrum für Stoffwechselerkrankungen, Molekulare Diagnostik und mitochondriale

Genetik, Medizet, Städt. Klinikum GmbH München

4 Mitochondrial Research Group, University of Newcastle upon Tyne, UK

Zusammenfassung

Die Synthese und Replikation der mitochondrialen

DNA wird von einem System

unterschiedlicher, nukleär kodierter

Enzyme gesteuert. Angeborene Defekte in

diesen Enzymen führen zu einer gestörten

Bildung der mitochondrialen DNA, somit

zu einer defizienten Funktion der von

mtDNA-kodierten Atmungskettenkomplexe

I, III, IV und V, welche eine Störung

im Energiestoffwechsel zur Folge hat. Es

sind bisher Defekte in 10 verschiedenen

Genen beschrieben worden. Die meisten

Patienten haben Mutationen in der Polymerase

γ, Deoxyguanosinkinase und der

Thymidinphosphorylase.

Das klinische Spektrum ist sehr heterogen.

Die meisten Erkrankungen beginnen

im Säuglings- oder frühen Kleinkindalter,

sind häufig letal und betreffen mehrere

Organe. Aber auch mildere Formen mit

Beginn im Erwachsenenalter sind beschrieben.

Bei Kindern kann man vorwiegend

hepatoenzephale, enzephalomyopathische

und myopathische Verläufe mit

fließenden Übergängen unterscheiden.

Zur Diagnostik sollte bei klinisch verdächtigen

Patienten eine Bestimmung des Gehaltes

an mitochondrialer DNA in Leber

oder Muskel erfolgen. Bei Depletion können

die entsprechenden Kandidatengene

analysiert werden.

Die Therapieansätze sind vorwiegend

symptomatisch bzw. palliativ; allerdings

zeigen sich auch einzelne vielversprechende

Therapieansätze.

Schlüsselwörter

Mitochondriopathien, mitochondriale

Erkrankungen, mtDNA-Depletion,

mtDNA-Synthese-Defekte, hepatocerebrales

Syndrom, Enzephalomyopathie

116 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Inherited mitochondrial diseases

of DNA synthesis and replication

Abstract

The factors which are required for the

synthesis and replication of the mtDNA are

encoded by the nuclear DNA. These include

factors which are involved in the synthesis

of the deoxy-riboneucleoside-triphosphates

(dNTPs) and in the direct synthesis of

mtDNA. Defects in these factors can cause

a depletion of mtDNA, a dysfunction of the

respiratory chain and a lack of energy.

MtDNA depletion syndromes are clinically

heterogeneous; onset is usually in

infancy, with symptoms spanning from

fatal lactic acidemia in the neonatal period,

to hepatocerebral disease with death

within the first few months of life and

progressive, isolated myopathy. Until now,

ten genes were shown to be involved in

disorders of replication in human. These

can be roughly grouped according to their

phenotypes; those causing hepatocerebral

disease POLG, DGUOK, and MPV17,

TK2 with prominent muscle involvement,

RRM2B and SUCLG1 with fatal lactic

acidemia, SUCLA2 and TP both affecting

with isolated CNS disease with its adolescent

onset of GI and neuropathy.

In patients with clinical suspicion of

mtDNA-depletion, mtDNA content should

be measured in muscle or liver tissue depending

on the clinical symptoms. In case of

mtDNA-depletion, candidate genes should

be analysed. The therapeutic options are

still poor and mainly symptomatic.

Key words

Mitochondriopathies, mtDNA-depletion,

mtDNA replication defects, hepatocerebral

syndrome, encephalomyopathy

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 7: 116-121,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Mitochondriopathien sind angeborene

Störungen des Energiestoffwechsels. Meist

handelt es sich um isolierte oder kombinierte

Defekte der Komplexe I bis IV der

Atmungskette. Sie führen im Allgemeinen

zu einem Energiemangel, der sich vor allem

an Organsystemen manifestiert, die einen

hohen Energiebedarf haben, z. B. in Muskel,

Herz, Gehirn, Leber. Allerdings können

auch andere Organsysteme betroffen

sein. Das klinische Bild ist sehr heterogen

und reicht von schwersten, neonatal letal

verlaufenden Formen bis zu Myopathien,

die im Erwachsenenalter beginnen. Im

Kindesalter überwiegen allerdings schwer

verlaufende Multisystemerkrankungen.

Die Proteine der Atmungskettenkomplexe

werden überwiegend von Genen der

nukleären DNA kodiert, allerdings werden

Untereinheiten der Komplexe I, III, IV und

V auch von Genen kodiert, die Teil der

mitochondrialen DNA (mtDNA) sind. Eine

Vielzahl von Mutationen sowohl in Genen

der nukleären als auch der mitochondrialen

DNA (mtDNA) sind inzwischen als Ursache

von Mitochondriopathien beschrieben

worden (6).

In den letzten Jahren konnte eine

Gruppe mitochondrialer Erkrankungen

definiert werden, bei denen Mutationen

in nukleären Genen, die die Synthese der

mtDNA steuern, zu Störungen der mtDNA

führen (5).

Ähnlich wie die nukleäre DNA wird die

mtDNA durch ein komplexes System von


mtDNA

POLG1

Twinkle

POLG2

Enzymen synthetisiert (Abb. 1). Dabei werden

unterschiedliche Gruppen unterschieden:

Enzyme, die Nukleoside im Zytosol

oder im Mitochondrium bereitstellen z. B.

Thymidine-Phosphorylase (TP), Enzyme,

die Nukleoside im Mitochondrium aktivieren,

z. B. Thymidine-Kinase 2 (TK2), Deoxyguanosinekinase

(DGUOK) und schließlich

Enzyme, die den Einbau der Nukleotide

in die mtDNA vornehmen bzw. deren

Replikation steuern, wie z. B. Polymerase

γ (POLG). Seit 1999 sind in 10 dieser unterschiedlichen

Enzyme Mutationen beschrieben

worden, die zu Mitochondriopathien

führen (Tab. 1). Alle resultieren in

einer Störung der Quantität und Qualität

der mtDNA, die schließlich zu Störungen

der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und

V und damit zum Energiemangel führen.

Die klinische Präsentation dieser Erkrankungsgruppe

ist heterogen, allerdings

zeigt sich gehäuft die Manifestation mit

überwiegender ZNS und Leberbeteiligung

SUCLA2

SUCLG1

dNTPs

dNDPs

Mitochondriale

Membran

dGMP

dAMP

dNMPs

dTMP

dUMP

dCMP

DGUOK

Originalien/Übersichten

Abb. 1: Die mitochondriale DNA ist ein ringförmiges Molekül, das für die Replikation ein eigenes Enzymsystem benötigt (z. B. Twinkle, POLG1,

POLG2). Die für die Replikation benötigten Nukleotide werden über verschiedene Syntheseschritte bereitgestellt. In Rot sind jene Enzyme angeführt,

bei denen pathologische Mutationen beschrieben sind

TK2

dGua

dAde

dCyt

dUra

dThym

RRMB2

dNTP dNDP rNDP

mtDNA-Synthese Nukleotid-Synthese

i. S. eines hepatozerebralen Syndroms

(DGUOK, POLG, MPV17).

Im Folgenden werden die im Kindesalter

wichtigsten Enzymdefekte unter

Berücksichtigung von Pathogenese und

Klinik dargestellt.

Wichtigste Defekte der Synthese

und Replikation der mitochondrialen

DNA

Defekte der Polymerase γ (POLG)

Mutationen der POLG sind unter den

Störungen der mtDNA-Synthese am häufigsten.

Aufgrund ihrer Häufigkeit und ihrer

ausgeprägten klinischen Heterogenität

werden sie gesondert behandelt (13).

Defekte der Deoxyguanosinekinase

(DGUOK)

Die DGUOK ist eine mitochondriale Deoxyribonukleosidkinase,

die Purinnukle-

dGua

dAde

dCyt

dUra

dThym

Uracil

Thymin

TP

oside in Nukleotidmonophosphate phosphoryliert

(siehe Abbildung). Sie wird in

den meisten Geweben vor allem aber in

Muskel, Leber und Gehirn exprimiert (15).

Klinisches Bild

Bisher sind ca. 64 Patienten in der Literatur

beschrieben (7), davon 6 aus unserem

Kollektiv (9).

Die Symptomatik beginnt in der Neonatalperiode.

So zeigen die Patienten bereits

in den ersten Lebenstagen bis -wochen

die Anzeichen einer Hepatopathie,

die mit schweren Synthesestörungen einhergeht.

In wenigen Wochen bis Monaten

entwickeln die Patienten ein progressives

Leberversagen.

Neurologisch fallen die Patienten durch

eine mehr oder weniger ausgeprägte muskuläre

Hypotonie auf. Ca. 90 % haben

bereits neonatal einen Nystagmus. Sie

zeigen im weiteren Verlauf eine schwere

Entwicklungsretardierung. Krampfanfälle

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 117


Originalien/Übersichten

Gen Erkrankungen im Kindesalter OMIM-Nr. Funktion

POLG1 Alpers-Syndrom

Myoklonische Epilepsie +/-Hepatopathie

118 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

203700

74763

mitochondriale DNA Polymerase

DGUOK Hepatozerebrales Syndrom mit mtDNA-Depletion 251880 Deoxyguanosine-Kinase

MPV17 Hepatozerebrales Syndrom mit mtDNA-Depletion

+ periphere Neuropathie

SUCLA2 Enzephalomyopathie im Neugeborenen- und

Säuglingsalter, Dystonie Taubheit,

Methylmalonazidurie

SUCLG1 Enzephalomyopathie im Neugeborenen- und

Säuglingsalter, Tubulopathie,

Methylmalonazidurie

ECGF1 mitochondriale neuronale, gastrointestinale Enzephalomyopathie

256810 Protein der inneren mitochondrialen Membran

612073 Succinat-CoA-Ligase, beta-Untereinheit

611264 Succinat-CoA-Ligase, alpha-Untereinheit

603041 Thymidin-Phosphorylase

TK2 (Enzephalo-)Myopathie mit mtDNA-Depletion 609560 Thymidin-Kinase

RRM2B Enzephalomyopathie mit mtDNA-Depletion und

Tubulopathie

Erkrankungen bei Erwachsenen

612075 Ribonucleotid-Reduktase

TWINKLE Progressive externe Ophtalmoplegie (PEO) 609286 Mitochondriale DNA-Helikase

ANT1 PEO 609283 Adenin-Nukleotid-Transporter

POLG2 PEO 610131 POLG-Untereinheit

Tab. 1: Übersicht über die angeborenen Störungen der mtDNA-Synthese gegliedert nach Manifestation im Kindes- und Erwachsenenalter

sind eher untypisch (weniger als 10 %).

Alle Patienten haben im Verlauf eine ausgeprägte

Gedeihstörung, in Einzelfällen

ist auch eine Nierenbeteiligung mit einer

Tubulopathie beschrieben. Bisher ist bei

keinem der Patienten eine kardiale Beteiligung

aufgefallen.

Paraklinische Befunde

� Laborchemisch zeigt sich immer eine

deutliche Erhöhung der Leberenzyme

mit einer ausgeprägten Cholestase. In

ca. 80 % der Fälle sind Hypoglykämien

beschrieben. Alle Patienten haben eine

deutliche Laktatazidose, bei einigen ist

auch eine Liquorlaktat-Erhöhung beschrieben.

Weiterhin auffällig ist eine

deutliche Erhöhung des Tyrosins, weshalb

in Einzelfällen neonatal zunächst

die Diagnose einer Tyrosinämie Typ I

gestellt wurde. Eine ausgeprägte Erhöhung

des α-Fetoproteins wurde ebenfalls

beobachtet.

� Nur von wenigen Fällen gibt es bisher

MR-Untersuchungen des Gehirns: sie

zeigen vor allem unspezifische Zeichen

einer Hirnatrophie und Myelisierungsstörung.

Die MR-Spektroskopie

zeigte immer deutlich erhöhte Laktatpeaks.

� Die Histologie der Leber zeigt meist

Zeichen der fortschreitenden Fibrose

bzw. Zirrhose. In einem unserer Fälle (9)

wurde auch ein hepatozelluläres Karzinom

festgestellt.

� Die biochemische Untersuchung der

Atmungskettenkomplexe zeigt in

der Leber eine reduzierte Aktivität

von mehrerer Komplexe, während

die Aktivitäten in den untersuchten

Muskelbiopsien fast immer normal

sind.

� Molekulargenetik

Bei Verdacht auf ein mtDNA-Depletionssyndrom

wird in dem betroffenen

Gewebe mittels quantitativer PCR der

Gehalt mitochondrialer DNA im Verhältnis

zu nukleärer DNA ermittelt

(16). Ist eine signifikante Grenze unterschritten,

liegt eine mtDNA-Depletion

vor, die ein Mutationsscreening in Kandidatengenen

– hier das DGUOK-Gen –

nach sich ziehen sollte.

� Es sind bisher ca. 38 unterschiedliche

Mutationen im DGUOK-Gen beschrieben

(7), wobei ca. 2 /3 Missense-Mutationen

sind und 1 /3 Nonsense-Mutationen.

Es scheint, dass Missense-Mutationen

zu einem etwas späteren Beginn und

langsameren Verlauf führen. Auffällig

ist, dass es insgesamt 5 Patienten mit

einer Mutation in Position 1 gibt. Eine

weitere häufige Mutation ist eine Insertion

an Position 766 (9).

Prognose

Bei den meisten Fällen ist der Verlauf

rasch progredient und wird durch das

zunehmende Leberversagen bestimmt.

Auf Grund der in den meisten Fällen vorliegenden

schweren ZNS-Beteiligung ist

allerdings eine Lebertransplantation therapeutisch

nicht in Erwägung zu ziehen.

Eine wichtige Ausnahme hiervon bildet

eine kleine Gruppe von Patienten, die unmittelbar

nach der Geburt keine oder nur

sehr milde neurologische Zeichen zeigen;

sie scheinen sich auch von den neurologisch

schwer Erkrankten durch das Fehlen

eines Nystagmus zu unterscheiden. Eine

unserer Patientinnen zeigte einen solch

milden Verlauf und wurde im Alter von

8 Monaten Lebertransplantiert. Jetzt im

Alter von 4 Jahren ist die neurologische

Entwicklung sehr gut vorangeschritten.

Defekte in MPV17

Hier handelt es sich um einen der jüngsten

Defekte, der im Zusammenhang mit

mitochondrialer DNA-Depletion beschrieben

wurde. Über sogenannte „reversed genetics“

wurde MPV17 als verantwortliches

Gen in einer Familie mit Patienten mit mitochondrialer

Depletion identifiziert. Das

zugehörige Protein wurde in Mitochondrien

lokalisiert, seine Funktion ist allerdings

bisher unbekannt (21).


Originalien/Übersichten

Freunde

machen stark.

CONCERTA ® 18 mg/- 36 mg/- 54 mg Retardtabletten. Wirkstoff: Methylphenidathydrochlorid. Zusam mensetz.:

1 Retardtbl. CONCERTA ® 18 mg/- 36 mg/- 54 mg enth. 18 mg/- 36 mg/- 54 mg Methyl phenidathydrochlorid.

Sonst. Bestandt.: E 321, Cellulose acetat, Hypromell., Phosphorsäure 85 %, Poloxamer 188, Macrogol 400, 200000

u. 7000000, Povidon K 29-32, Natrium-Cl, Stearinsäure, Bernsteinsäure, E 172, Lactose-Monohydr. (18 mg: Lactose-

Monohydr. 6,49 mg. 36 mg: Lactose-Monohydr. 14,44 mg. 54 mg: Lactose-Monohydr. 7,6 mg.), E 171, Triacetin,

Carnaubawachs, Propan-2-ol, Propyl englyc., Ger. Wasser. Anw. geb.: B. Kdrn. (üb. 6 J.) u. Jugendl. m.

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störg. (ADHS) als Teil e. umfass. Bhdlgs.progr., wenn sich and. Maßn. allein

als unzureich. erwiesen haben. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Methylphenidat od. sonst. Bestandt.; ausgepr. Angst

u. Anspanng.; Glaukom; diagnostiz. od. i. d. Familienanamn. aufgetr. Tourette-Syndr.; Komb. m. nichtselekt., irrevers.

Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern bzw. i. d. ersten 14 Tagen n. Abs. e. MAO-Hemmers; Hyperthyreose; schwere

Angina pect.; Herz rhythm.störg.; schwere Hypertonie; gegenwärt. schwere Depress., Anorexia nerv., psychot. Sympt.

od. Suizidneigung; bek. AM- od. Alkoholabhängk.; Schwangersch. u. Stillzeit; Kinder unter 6 J.; Bes. Vorsicht b.: vorbesteh.

strukturellen kardialen Anomalien; Hypertonie u. and. kardiovask. Erkr.; vorbesteh. schwerer Stenose i.

Bereich d. Gastroint.traktes, Dysphagie od. Pat. m. großen Schwierigk., Tabl. zu schlucken; motor. u. verb. Tics (auch

in Familienanamn.); früherer AM- od. Alkoholabh. od. Psychose (treten psychot. od. manischen Sympt. auf, ggf. Ther.

absetzen); Krampfanfälle/ anormales EEG (treten Krampfanfälle auf, AM absetzen); Aggression; Pat., deren Grund -

erkr. durch Erhöhg. d. Blutdr. od. d. Herzfrequenz verschlimm. werden könnte; Nieren- od. Leberinsuff.; Sehstörg.;

normale Erschöpfungszustände. Bhdlg. b. Pat. m. nicht erwart. Wachstum/Gewichtszun. unterbr.. Enth. Lactose-

Monohydr.. Pat. m. d. selt. hereditären Galactose-Intoleranz, mit Lactase-Mangel od. Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten CONCERTA ® nicht einnehmen. Nebenwirk.: Sehr häufig: Kopf schm.. Häufig: Nasopharyngitis,

Schlaflosigk., Tic, Aggression, Angst, Affektlabilität, Schwindel, Hus ten, laryngopharyngealer Schmerz, abdomin.

Schmerz, Erbr., Nausea, Diar rhoe, Magenbeschw., Reiz bark., Pyrexie, Gewichtsabn.. Gelegentl.: Anorexie, vermind.

Appetit, Depress., Schlafstörg., geänd. Stim mungslage, Stimmungschwank., Wut, Agitat., Hypervigilität, Traurigk.,

medik. induz. Psychose (z. B. Halluzi nat.), Unruhe, Nervosität, Suizidgedank., Somnolenz, psychomot. Hyperaktivität,

Tremor, Sedierung, ver schwomm. Sehen, Diplopie, Tachyk., Palpitat., Hypertonie, Dyspnoe, Obstipat., Alo pezie,

(Haut-)Aus schlag, Myalgie, Arthralgie, Muskelzuck., Überempfindl.reakt. w. Angioödem, anaphylak tische Reakt., auri -

kuläre Schwellungen, bullöse Hauterkr., exfoliative Hauterkr., Urtikaria, Pruritus, Aus schläge u. Eruptionen, Fatigue,

Brustschm., erhöh. Blutdr., Herzgeräusch, erhöh. Leberenzyme. Selten: Desorientierth., Manie, Mydriasis, Sehstörg.,

Erythem, Hyper hidrose, makulöser Hautausschlag. Sehr selten: Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie,

thrombozyt. Purpura, Verwirrungszust., Suizidversuch (bei m. CONCERTA ® behand. Pat. wurde üb. Suizidgedank.

u./od. Suizidversuche bericht.; Zus.hang m. CONCERTA ® in dies. Fällen ist unklar.), Konvulsionen, Grand-mal-Anfälle,

Angina pect., Bradyk., Extrasyst., supraventr. Tachyk., ventr. Extrasyst., Raynaud’sches Phänomen, Brustbeschw.,

Hyperpyrexie, erhöh. alk. Ph.-Werte i. Blut, erhöh. Bilirubin-Werte i. Blut, erniedr. Thrombozytenzahl, abnorm.

Leukozytenzahl. NW m. and. Methyl phenidat-For mu lier. (zusätzl. zu o.g. Reakt.): Choreoath. Beweg., Tourette-Syndr.,

dürft. dok. Malig. Neuro lept. Syndr. (MNS), hepat. Koma, zerebr. Arteritis u./od. Verschluss, Wachs tumsretard. b. prolong.

Einsatz b. Kindern. NW unt. Einnahm. von nicht verformb. Retardformul.: selten Ob strukt. b. Pat. m. bek.

Stenose. Hinw.: Tabl. als Ganzes mit Wasser schlucken, nicht teilen, zerkleinern od. kauen. Stand d. Inform.: 06/07.

Verschrei bungspflichtig, Betäubungsmittel. JANSSEN-CILAG GmbH, 41457 Neuss.

www.mehr-vom-tag.de

Starke Persönlichkeiten entwickeln

sich in Schule und Freizeit.

Kinder brauchen Erfolgserlebnisse auch am Nachmittag.

CONCERTA ® . Die ADHS-Therapie für den ganzen aktiven Tag.

p 12-Stundenwirkung, von morgens bis abends

p Nahrungsunabhängig

p Initialtherapie möglich

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 119


Originalien/Übersichten

Klinisch ist die Erkrankung charakterisiert

durch ein frühzeitiges Leberversagen,

eine schwere sensorische Neuropathie,

eine Leukoenzephalopathie, Gedeihstörung

und Laktatazidose (22). Das Leberversagen

führt meist im Neugeborenen- bzw.

im Säuglingsalter zum Tod. Die zentrale

und peripher neurologische Symptomatik

akzentuiert sich bei Überleben des Leberversagens.

Deswegen sind Mutationen im

MPV17 bei isolierten Leberversagen in der

Säuglingszeit kausal in Erwägung zu ziehen.

Bisher ist die Erkrankung bei Patienten

aus Mittelmeerländern und bei den

Navajo-Indianern beschrieben (12) und

7 unterschiedliche Mutationen in MPV17

wurden identifiziert. Die Depletion der

mtDNA kann sowohl in der Leber als auch

im Muskel nachgewiesen werden.

Defekte der Succinat-CoA-Ligase

(SUCLA2 und SUCLG1)

Die mitochondriale Succinat-CoA-

Ligase katalysiert die Bildung von Succinat

und ATP aus Succinyl-CoA und ADP.

Warum Defekte dieses Enzymes zu einer

mtDNA-Depletion führen, ist noch unklar.

Bisher konnten bei mehreren Familien

aus dem Mittleren Osten, Italien und den

Faroer-Inseln Mutationen in der Untereinheit

SUCLA2 identifiziert werden (8). Bei

einer pakistanischen Familie konnte eine

Mutation in der alpha-Untereinheit SU-

CLG1 nachgewiesen werden (19). Klinisch

ist allen eine progrediente neonatal/infantile

Enzephalomyopathie gemeinsam;

bei den SUCLA2-Patienten fällt konstant

Taubheit auf (4). Laborchemisch fällt neben

der Laktaterhöhung vor allem eine

milde Methylmalonazidurie auf.

Defekte der Thymidin-Phosphorylase

(MNGIE-Disease)

Die Thymidin-Phosphorylase ist extramitochondrial

im Zytoplasma lokalisiert

und wandelt Thymidin und Phosphat zu

Thymin und Deoxyribose-1-Phosphat um.

Defekte in dem zugehörigen Gen (ECGF1)

führen zu einer Akkumulation von Thymidin

und Uracil (Abb. 1). Das vermehrt anfallende

Thymidin wird in die Mitochondrien

aufgenommen und führt zu einer

vermehrten Synthese von Deoxythymidin-Triphospat

(dTTP). Dadurch kommt es

zu einer Imbalance des mitochondrialen

Deoxynukleotid Pools, die letztendlich zu

einer mtDNA-Depletion bzw. zu multiplen

Deletionen der mtDNA führen. Defekte in

der Thymidin-Phosphorylase führen zu

dem Krankheitsbild MNGIE (Mitochondriale

neuronale gastrointestinale Enzephalopathie)

(17). Es beginnt typischerweise

ab der zweiten Lebensdekade und ist gekennzeichnet

durch Ptosis, Augenmuskel-

120 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

lähmungen, gastrointestinale Motilitätsstörung,

Kachexie, periphere Neuropathie,

Myopathie und Leukoenzephalopathie.

Laborchemisch lässt sich meist eine Laktaterhöhung

im Blut und im Liquor nachweisen.

Zudem finden sich erhöhte Konzentrationen

von Deoxythymidin und

Deoxyuridin im Blut. Bisher sind ca. 30

Mutationen in dem ECGF1-Gen beschrieben

worden (10).

Defekte der Thymidinkinase (TK2)

Die Thymidinkinase ist ähnlich wie die

DGUOK ein Enzym, das intramitochondrial

die Nukleoside (Thymidin und Deoxycytidin)

phosphoryliert (Abb. 1).

Auch hier führt ein Defekt zu einem

Mangel an Nukleotiden für die Synthese

der mtDNA, die sich schließlich in einer

Depletion auswirkt (20). Klinisch steht eine

im Kleinkindalter beginnende Myopathie,

die schließlich zur Ateminsuffienz führt,

im Vordergrund. Es sind auch Verläufe mit

Enzephalopathie beschrieben.

Biochemisch zeigen die Patienten eine

Laktaterhöhung und deutlich gesteigerte

Kreatinkinase. In der Muskelbiopsie lassen

sich biochemisch kombinierte Atmungskettendefekte

sowie eine Depletion der

mtDNA ausschließlich im Muskel nachweisen,

morphologisch fallen sogenannte

“ragged-redfibres” auf.

Bisher sind ca. 15 unterschiedliche Mutationen

im TK2-Gen publiziert (18, 1).

Defekte der P53-induzierbaren

Ribonukleotid-Reduktase RMM2B

Bourdon et al. (3) identifizierten RRM2B

als Kandidatengen in 4 unabhängigen Familien.

RRM2B ist ein Enzym das Ribonukleosiddiphosphate

zu Deoxyribonukleosiddiphosphate

reduziert; diese können

direkt in die mitochondriale Nukleotidsynthese

eingeschleust werden. Patienten mit

Mutationen zeigen eine schwere mtDNA-

Depletion im Muskel sowie eine schwere

Enzephalopathie. Eine renale Beteiligung

i. S. einer Tubulopathie scheint ein wichtiges

klinisches Symptom zu sein (2)

Diagnostisches Vorgehen

Es gibt keine spezifischen klinischen

Zeichen, die sofort an ein mtDNA-Depletionssyndrom

denken lassen. Allerdings

gibt es verdächtige Kombinationen von

klinischen (z. B. Hepatopathie/Enzephalopathie)

und laborchemischen Parametern

(z. B. Laktatazidose, Mehylmalonazidämie,

hohes alpha-Fetoprotein), bei denen differentialdiagnostisch

ein mtDNA-Depletionssyndrom

erwogen werden sollte. Auch

ein kombinierter Atmungskettendefekt

mit normaler Komplex II-Aktivität kann in

diese Richtung weisen.

Bei Verdacht auf ein mtDNA-Depletionssyndrom

sollte initial ein Depletionstest

mittels quantitativer real-time PCR

in dem klinisch überwiegend betroffenen

Gewebe (Leber oder Muskel) durchgeführt

werden. Fibroblasten sind nicht geeignet.

Ist der mtDNA-Gehalt signifikant erniedrigt,

sollten je nach Klinik (Tab. 1) die entsprechenden

Kandidatengene analysiert

werden. Bei Patienten mit schwerer hepatozellulärer

Insuffizienz und Gerinnungsstörung

kann bei starkem Verdacht auch

direkt die genetische Analyse erfolgen

(DGUOK, POLG, MPV17).

Wichtig ist, dass bisher nur bei einem

Teil (ca. 50 % in unserem Patientengut)

mit mtDNA-Depletion eine genetische Ursache

gefunden werden kann. Dies spricht

dafür, dass noch weitere, bisher unbekannte

Kandidatengene eine Rolle spielen.

Therapieansätze

Die Therapiemöglichkeiten bei den

mtDNA-Depletionssyndromen sind noch

weitestgehend symptomatisch bzw. palliativ.

Allerdings konnte bei Patienten mit

MNGIE durch Entfernung von Deoxythymidin

und Deoxyuridin mit Dialyseverfahren

(23) durch Transfusion von gesunden

Thrombozyten mit normaler Enzymaktivität

der TP (14) eine deutliche Verbesserung

erreicht werden. Auch scheint die

frühzeitige Knochenmarkstransplantation

bei MNGIE erfolgreich zu sein (11).

Bei DGUOK-Defizienz können Patienten

mit geringer oder fehlender neurologischer

Beteiligung erfolgreich lebertransplantiert

werden (9).

Therapieansätze im noch experimentellen

Stadium sind die Supplementierung

von fehlenden dNTPs bzw. die Verwendung

von dNMP-Nukleotidase-Inhibitoren.

Literatur

1. Blakely E, He L, Gardner JL, Hudson G, Walter J,

Hughes I, Turnbull DM, Taylor RW (2008) Novel

mutations in the TK2 gene associated with fatal

mitochondrial DNA depletion myopathy. Neuromuscul

Disord May 26 [Epub ahead of print]

2. Bornstein B, Area E, Flanigan KM, Ganesh J, Jayakar

P, Swoboda KJ, Coku J, Naini A, Shanske S,

Tanji K, Hirano M, Dimauro S (2008) Mitochondrial

DNA depletion syndrome due to mutations

in the RRM2B gene. Neuromuscul Disord May 26.

[Epub ahead of print]

3. Bourdon A, Minai L, Serre V et al. (2007) Mutation

of RRM2B, encoding p52-controlled ribonucleotide

reductase (p53R2), causes severe mitochondrial

DNA depletion. Nat Genet 39:776-780

4. Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U et al.

(2007) SUCLA2 mutations are associated with

mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy,

dystonia and deafness. Brain

130:862-874.


5. Copeland WC (2008) Inherited mitochondrial

di seases of DNA replication.

Annu Rev Med 59:131-46

6. Dimauro S, Schon EA (2008) Mitochondrial

Disorders in the Nervous

System. Annu Rev Neurosci. Mar

10. [Epub ahead of print]

7. Dimmock DP, Zhang Q, Dionisi-

Vici C, Carrozzo R, Shieh J, Tang LY,

Truong C, Schmitt E, Sifry-Platt M,

Lucioli S, Santorelli FM, Ficicioglu

CH, Rodriguez M, Wierenga K, Enns

GM, Longo N, Lipson MH, Vallance

H, Craigen WJ, Scaglia F, Wong LJ.

(2008) Clinical and molecular features

of mitochondrial DNA depletion

due to mutations in deoxyguanosine

kinase. Hum Mutat Feb

29(2):330-1

8. Elpeleg O, Miller C, Hershkovitz E et

al. (2005) Deficiency of the ADPforming

succinyl-CoA synthase

activity is associated with encephalomyopathy

and mitochondrial

DNA depletion. Am J Hum Genet

76:1081-1086

9. Freisinger P, Futterer N, Lankes E

et al. (2006) Hepatocerebral mitochondrial

DNA depletion syndrome

caused by deoxyguanosine kinase

(DGUOK) mutations. Arch Neurol

63:1129-1134

10. Hirano M, Lagier-Tourenne C, Valentino

ML et al. (2005) Thymidine

phosphorylase mutations cause

instability of mitochondrial DNA.

Gene 354:152-156

11. Hirano M, Marti R, Casali C et al.

(2006) Allogeneic stem cell transplantation

corrects biochemical

derangements in MNGIE. Neurology

67:1458-1460

12. Karadimas CL, Vu TH, Holve SA et

al. (2006) Na vajo neurohepatopathy

is caused by a mutation in the

MPV17 gene. Am J Hum Genet

79:544-548

13. Koch J, Mayr J, Plecko B, Haberlandt

E, Karal D, Tscharre A, Schwarz R,

Rauter L, Lauffer L, Tegtmayer F,

Müller Felber W, Röschinger W,

Bodamer W, Fütterer N, Rolinski B,

Freisinger P, Horvath R, Sperl W.

(2008) Krankheitsverlauf bei 10

Kindern mit Polymerase-Gamma-

Mutationen. Neuropädiatrie in

Klinik und Praxis, im Druck

14. Lara MC, Weiss B, Illa I et al. (2006)

Infusion of platelets transiently

reduces nucleoside overload in

MNGIE. Neurology 67:1461-1463

15. Mandel H, Szargel R, Labay V, Elpeleg

O, Saada A, Shalata A, Anbinder

Y, Berkowitz D, Hartman C, Barak

M, Eriksson S, Cohen N. (2001)

The deoxyguanosine kinase gene

is mutated in individuals with depleted

hepatocerebral mitochondrial

DNA. Nat Genet 29:337-41

16. Morten KJ, Ashley N, Wijburg F,

Hadzic N, Parr J, Jayawant S, Adams

S, Bindoff L, Bakker HD, Mieli-Vergani

G, Zeviani M, Poulton J. (2007)

Liver mtDNA content increases

during development: a comparison

of methods and the importance of

age- and tissue-specific controls

for the diagnosis of mtDNA depletion.

Mitochondrion 7:386-95

17. Nishino I, Spinazzola A, Hirano M.

(1999) Thymidine phosphorylase

gene mutations in MNGIE, a human

mitochondrial disorder. Science

283:689-692

18. Oskoui M, Davidzon G, Pascual

J, Erazo R, Gurgel-Giannetti J,

Krishna S, Bonilla, E, De Vivo DC,

Shanske S, DiMauro S (2006)

Clinical spectrum of mitochondrial

DNA depletion due to mutations in

the thymidine kinase 2 gene. Arch

Neurol 63:1122-6

19. Ostergaard E, Christensen E, Kristensen

E, Mogensen B, Duno M,

Shoubridge EA, Wibrand F (2007)

Deficiency of the alpha subunit

of succinate-coenzyme A ligase

causes fatal infantile lactic acidosis

with mitochondrial DNA depletion.

Am J Hum Genet 81:383-7

20. Saada A, Shaag A, Mandel H et

al. (2001) Mutant mitochondrial

thymidine kinase in mitochondrial

DNA depletion myopathy. Nat

Genet 29:342-44

21. Spinazzola A, Viscomi C, Fernandez-Vizarra

E et al. (2006) MPV17

encodes an inner mitochondrial

membrane protein and is mutated

in infantile hepatic mitochondrial

DNA depletion. Nat Genet 38:570-

575

22. Wong LJ, Brunetti-Pierri N, Zhang

Q, Yazigi N, Bove KE, Dahms BB,

Puchowicz MA, Gonzalez-Gomez

I, Schmitt ES, Truong CK, Hoppel

CL, Chou PC, Wang J, Baldwin EE,

Adams D, Leslie N, Boles RG, Kerr

DS, Craigen WJ (2007) Mutations

in the MPV17 gene are responsible

for rapidly progressive liver failure

in infancy. Hepatology 46:1218-

27

23. Yavuz H, Ozel A, Christensen M,

Christensen E, Schwartz M, Elmaci

M, Vissing J (2007) Treatment of

mitochondrial neurogastrointestinal

encephalomyopathy with dialysis.

Arch Neurol 64:435-8

Priv.-Doz. Dr. med. Peter

Freisinger

Kinderklinik der

Technischen Universität

Klinikum München-

Schwabing

StK GmbH

Kölner Platz 1

D-80804 München

freisinger@lrz.tum.de

www.mito-center.org

Sichern Sichern Sichern Sichern Sie Sie Sie Sie sich sich sich sich jetzt jetzt jetzt jetzt

Originalien/Übersichten

ALLE AUSGABEN IM

ABONNEMENT !

Hiermit bestelle ich ab __________________

ein Jahresabonnement zum Preis von € 36,–

zzgl. € 3,00 Versandkosten (Ausland € 6,50),

4 Ausgaben jährlich, kündbar 6 Wochen zum

Jahresende.

_________________________________________

Name, Vorname

_________________________________________

Klinik, Firma

_________________________________________

Straße

_________________________________________

PLZ, Ort

_________________________________________

Datum Unterschrift

BESTELLUNG BITTE EINSENDEN AN:

Mengstr. 16 · 23552 Lübeck

Telefon: (04 51) 70 31-267

Telefax: (04 51) 70 31-281

vertrieb@schmidt-roemhild.com · www.schmidt-roemhild.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 121


Originalien/Übersichten

Krankheitsverlauf bei 10 Kindern mit

Polymerase-Gamma-Mutationen

J. KOCH 1 , C. RAUSCHER, J. A. MAYR 1 , B. PLECKO 2 , E. HABERLANDT 3 , D. KARALL 3 , A. TSCHARRE 4 ,

R. SCHWARZ 5 , L. RAUTER 6 , H. LAUFFER 7 , F. TEGTMAYER 8 , W. MÜLLER-FELBER 9 , W. RÖSCHINGER 9 ,

O. BODAMER 10 , N. FÜTTERER 11 , B. ROLINSKI 11 , P. FREISINGER 11 , R. HORVÀTH 12 , W. SPERL 1

1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Salzburg

2 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz

3 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Innsbruck

4 Landeskrankenhaus Feldkirch, 5 Landeskinderfrauenklinik Linz

6 Landeskrankenhaus Steyr, 7 Universitätskinderklinik Greifswald, 8 Kinderklinik Kassel

9 Kinderklinik der Ludwig-Maximilian Universität im Dr. v. Hauner’schen Kinderspital, München

10 Universitätsklinik für Kinderheilkunde und Jugendheilkunde, Wien

11 Zentrum für Stoffwechselerkrankungen, Institut für klinische Chemie, molekulare Diagnostik und

mitochondriale Genetik, Universitätskinderklinik der Technischen Universität München-Schwabing

12 Mitochondrial Research Group, University of Newcastle upon Tyne, UK

Zusammenfassung

Mutationen der nukleär codierten mitochondrialen

(mt) Polymerase gamma

(POLG) werden autosomal rezessiv vererbt

und führen zu einer Depletion der Mitochondrien

an mtDNA und damit zu einer

Störung der oxidativen Phosphorylierung.

Der klinische Phänotyp ist sehr heterogen

und reicht vom klassischen Alpers-Huttenlocher-Syndrom

(AHS) beim Kind bis zur

progredienten externen Ophthalmoplegie

(PEO) beim Erwachsenen. Das AHS ist definiert

als progressive neurologische Erkrankung

mit den Leitsymptomen therapierefraktäre

epileptische Anfälle, psychomotorische

Regression und Lebererkrankung

nach zuvor normaler Entwicklung über die

ersten Lebenswochen bis Jahre.

Wir beschreiben den Krankheitsverlauf

bei 10 nicht verwandten Kindern mit POLG-

Mutationen (2 homozygot, 8 compound

heterozygot), bei 8/10 wurde die häufige

Mutation A467T gefunden. Schwer zu behandelnde

epileptische Anfälle mit hoher

Neigung zum Status epilepticus sind das

wichtigste klinische Leitsymptom (8/10).

Der Verlauf der Lebererkrankung ist sehr

variabel. Die Leberenzyme können zu Beginn

der Erkrankung normal sein und erst

im Verlauf ansteigen (8/10). 4/10 Patienten

zeigten auch im Verlauf keine klinischen

Zeichen einer Leberfunktionsstörung. Ein

122 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Leberversagen unter Valproinsäure wurde

bei 2/5 Patienten beobachtet; es war bei

beiden Kindern nach Absetzen der Valproinsäure

reversibel. Bei allen Patienten

kam es zu einer psychomotorischen Regression

mit schwerer geistiger und körperlicher

Behinderung. 7/9 Kindern sind

über einen Verlauf von 2 Monaten bis 9

Jahren nach Diagnosestellung verstorben.

Hervorzuheben ist, dass ein Patient

die diagnostischen Kriterien eines AHS

nicht erfüllte, da er nach einem primär

enterohepatischen Verlauf ohne das Auftreten

zerebraler Krampfanfälle im Multiorganversagen

verstarb. Die biochemische

Untersuchung des Muskelgewebes

mit Messung der Atmungskettenenzyme

lieferte bei allen Kindern unspezifische

Ergebnisse und war für die Diagnosestellung

nicht hilfreich. Bei der Analyse von

Muskel- bzw. Leberbiopsien sollte daher

neben der funktionellen Untersuchung

auch eine quantitative Bestimmung der

mtDNA mittels Southern Blot oder realtime

PCR erfolgen. Wir empfehlen, bei

Kindern mit progressiven, neurodegenerativen

Syndromen mit episodischem

Verlauf und therapieschwierigen epileptischen

Anfällen als wichtigstem klinischen

Leitsymptom ein Screening nach

der „common mutation“ im POLG-Gen

im Blut durchzuführen, auch wenn der

AHS-Phänotyp inkomplett ist.

Schlüsselwörter

Alpers-Syndrom, AHS, POLG, therapieresistente

Anfälle, Leberversagen, mitochondriale

DNA-Depletionssyndrome,

Mitochondriopathie

Course of Disease in 10 Children

with POLG1 Mutations

Abstract

Autosomal recessive mutations in the

gene of the mitochondrial (mt) polymerase

gamma (POLG1) result in mtDNA depletion

and have been shown to cause

heterogenous clinical phenotypes, including

Alpers-Huttenlocher syndrome (AHS).

AHS is a progressive neurologic disorder

characterized by the clinical triad of refractory

seizures, psychomotor regression

and liver disease after a normal development

over the first weeks to years of life.

We describe the course of the disease in 10

unrelated paediatric patients with POLG

mutations (2 homozygous, 8 compound

heterozygous). 8/10 patients harbour the

common A467T mutation (1 homozygous).

Seizures with a high tendency towards

(focal) status epilepticus are the clinical

hallmark, but may be absent in early fatal

hepatopathic cases. Liver disease was


very variable, it can be absent in the early

course. Valproic acid induced (reversible)

liver failure in 2/5 patients. 9/10 patients

fulfilled the diagnostic criteria for AHS;

1/10 died after an early enteropathic and

hepatopathic course without seizures.

Measurement of respiratory chain enzymes

in muscle tissue was not diagnostic

in any of the patients. We conclude, that –

in addition to the typical AHS phenotype

– screening for POLG mutations should

be considered in paediatric patients with

progressive neurodegenerative syndromes

of episodic course and seizures as a leading

clinical symptom.

Key words

Alpers Syndrom, AHS, POLG, pharmacoresistent

seizures, liver failure, progressive

neuronal degeneration, mitochondrial

DNA depletion

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 7: 122-128,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Die mitochondriale DNA ist ein ringförmiges

16,5kB großes Molekül und wird

kontinuierlich repliziert. Polymerase gamma,

Thymidinkinase 2 und Desoxyguano-

sinkinase sind Schlüsselenzyme des Replikationssystems

(20). Autosomal rezessiv

vererbte POLG-Mutationen können zu

einer Depletion der betroffen Gewebe an

mtDNA führen. Die reduzierte Anzahl der

mtDNA-Kopien resultiert in einer gestörten

Proteinsynthese und damit gestörten

Funktion mitochondrial codierter Untereinheiten

der Atmungskettenkomplexe,

d. h. aller mit Ausnahme des ausschließlich

nukleär kodierten Komplexes II (3).

Die mtDNA-Depletion/Deletion kann gewebespezifisch

und multisystemisch auftreten,

die Ursache der Gewebespezifität

ist ungeklärt. Der klinische Phänotyp der

mtDNA-Depletionssyndrome ist sehr heterogen.

Sie umfassen beim Erwachsenen

ein breites Spektrum von Krankheitsbildern

wie PEO (progressive externe Ophthalmoplegie),

SANDO (sensorische Ataxia, Neuropathie,

Dysarthrie), MIRAS (mitochondrial

recessive Ataxia syndrome) (16) und

männliche Fertilitätsstörungen (8). Naviaux

et al. konnten 1999 (13) zeigen, dass

das Alpers-Huttenlocher-Syndrom (AHS,

MIM #203700), erstmals beschrieben von

Bernhard Alpers vor mehr als 70 Jahren (1)

und damit einer der am längsten bekannten

Phänotypen einer mitochondrialen

Erkrankung, durch eine durch POLG-Defizienz

bedingte mtDNA-Depletion verursacht

wird. Das AHS ist eine progressive

neurologische Erkrankung, definiert durch

die klinische Trias therapieresistente, oft

fokale zerebrale Krampfanfälle, psychomotorische

Regression und Lebererkran-

Originalien/Übersichten

Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Geschlecht m m w m m m m w m m

Mutation A467T

K1191N

A467T

T914P

A467T

R1096H

G737R

A767N

A467T

T914P

A467T

IVS15.9_12del

A467T

IVS21+1

R1096C

R1096C

Alter bei Beginn (Jahre) 0,5 0,6 0,7 0,8 0,8 1 1,25 2,5 4 8

Symptome bei Beginn:

Status epilepticus

Epilept. Anfälle

Lebererkrankung

Gastrointest. Symptome

muskuläre Hypotonie

Symptome im Verlauf:

Epileptische Anfälle

Status epilepticus

Epilepsia partialis

continua (Epc)

Leberversagen

Psychomot. Regression

Kortikale Blindheit

+

+

+

+

+

Verlauf (Jahre) 0,8;

verstorben

Tab. 1: Synopse klinischer Befund und Genotyp

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

5 0,2;

verstorben

+ +

+

+

+

+

0,2;

verstorben

+

+

+

+

+

9;

verstorben

+ (Epc)

+

+

+

+

+

+

0,4;

verstorben

kung nach zuvor normaler Entwicklung

über die ersten Lebenswochen bis Jahre.

Die Erkrankung verläuft oft episodisch,

Krisen werden häufig getriggert durch

(fieberhafte) Infektionen. In den letzten

Jahren wurde eine zunehmende Zahl von

POLG-Mutationen bei Kindern und Erwachsenen

publiziert (7). Bei bis zu 87%

der Patienten mit AHS-Phänotyp werden

POLG-Mutation gefunden (15), die

A467T-Mutation hat sich als eine „common

mutation“ herausgestellt (0,2% Anlageträger

in der deutschen Bevölkerung,

7). Wir beschreiben den Krankheitsverlauf

bei Kindern mit POLG-Mutationen mit der

Intention, dem Kliniker in der Differentialdiagnostik

Hilfestellung bei der Indikationsstellung

zur Mutationsanalyse zu

geben.

Patienten und Methoden

Es handelt sich um eine retrospektive,

multizentrische Fallanalyse von 10 Kindern

(8 männlich, 2 weiblich) aus 10 Kliniken.

Einschlusskriterium war eine homozygote

oder compound heterozygote POLG-Mutation.

Eine Muskelbiopsie wurde bei 9/10

durchgeführt (Tab. 1 und 2).

Mutationsanalyse

Die Mutationsanalyse aller kodierenden

Bereiche angrenzender intronischer Bereiche

sowie der 5´ und 3´ nicht translatierten

Bereiche des POLG-Gens wurde mittels

+

+

+

+

+

+

2,5;

verstorben

+

keine

Angaben

+

keine

Angaben

A467T

T914P

A467T

A467T

+ + (?)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 123

+

+

6;

keine klin.

Angaben

seit 3

Jahren

+

+

+

+

+

5;

verstorben

+

+

+

+

3


Originalien/Übersichten

Patient 1 (HP) 2 (DT) 3 (RN) 4 (JJ) 5 (FP) 6 (HL) 7 (FB) 8 (AM) 9 (WM) 10 (WA)

GOT(U/L) 74-482 175 226-938 336 137 46-147 106-1434 63-225 71 erhöht

GPT (U/L) 44-476 123 129-369 146 114 n-124 36-1095 213 32 erhöht

GGT (U/L) 126 234 270-662 123 114 n-101 94-1046 225 189 erhöht

Serumlaktat

(mmol/L)

Liquorlaktat

(mmol/L)

Liquorprotein

(mg/dL)

cerebrale MRT

(früh im

Verlauf)

zerebrale MRT

(spät im

Verlauf)

Mitochondriale

Enzyme

(Muskel)

MtDNA-

Depletion

(Southern

Blot, real time

PCR)

11-15 5,1 10 n-11 2,1 n-2,9 3-7 k.A. 3,4 2,8

2,8 k.A. 2,9 k.A. k.A.. 2,9 5-8,5 k.A. k.A. 2,4

740 54 63 k.A. 48 normal normal k.A. 88 1680

k.A. T2-Signalanhebung

bioccipital

Normal

(einschl.

Spektroskopie)

geringe

T2w-

Signalanhebungen

Thalamus

bds.

normal leichte VerminderungPyruvatdehydrogenase,

Komplex II,

III, IV

gesichert

Skelett-,

Herzmuskel,

Leber

T2w-Signalanhebung

cortikal,

subcortikal,

im Thalamus

Öedeme der

Hippocampus

bds.

n.d. Hippocampussklerose

globale

Atrophie

Tab. 2: Paraklinische Befunde: Laborwerte, mitochondriale Enzyme im Muskelgewebe, zerebrale MRT (n.d.: nicht durchgeführt; k.A.: keine Angaben;

n: normal)

DNA-Sequenzierung nach Standardmethoden

durchgeführt (16). Die Analyse auf

mtDNA-Depletion wurde durch real-time

PCR untersucht (17).

Patient 1

Im Alter von 4 Monaten fielen muskuläre

Hypotonie und Fütterungsprobleme

auf, mit 5 Monaten wurde der Junge wegen

Erbrechens, Schluck- und Gedeihstörung

stationär aufgenommen, die psychomotorische

Entwicklung war verzögert,

die Leberenzyme waren erhöht. Wegen

einer gastrointestinalen Motilitätsstörung

musste das Kind parenteral ernährt

werden. Im Alter von 9 Monaten werden

der Verlust erworbener Fähigkeiten und

kortikale Blindheit beschrieben. Das Serumlaktat

und Liquorlaktat waren erhöht.

Im Alter von 16 Monaten verstarb das

Kind im Multiorganversagen (Leber, Nie-

leichte VerminderungPyruvatdehydrogenase,

Kompl. I,

II, IV

leichte VerminderungPyruvatdehydrogenase,

Komplex II,

III, IV

124 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

äußere

Liquorräume

frontal

leicht

erweitert

T2w-Signalanhebungen

frontal,

parietal,

occipital

globale

Atrophie

normal keine

Angaben

T2w-

Signalanhebungen

cortikal,

subcortikal

bioccipital,

stroke like

lesions,

globale

Atrophie

n.d. leichte

Verminderung

von

Komplex IV

stroke like

lesions,

globale

Atrophie

k.A. normal k.A.

k.A. T2w-Signalanhebung

cortikal,

multifokal,

cortikale

Atrophie

stroke like

lesions,

globale

Atrophie

normal normal normal normal

n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. nicht

nachweisbar

(Muskel)

ren, Herz), der Jungen hatte nie zerebrale

Krampfanfälle. Histologisch fand sich eine

Mitochondrienproliferation mit mikrovakuolären

Fetteinlagerungen im Herz- und

Skelettmuskel bei Steatose der Leber.

Patient 2

Im Alter von 9 Monaten wurde der

Junge wegen Trinkschwäche und muskulärer

Hypotonie vorgestellt, es fielen

leicht erhöhte Leberwerte auf. Im Alter

von 11 Monaten trat ein fokaler Status

epilepticus auf, die Leberenzyme, Serum-,

Liquorlaktat, Liquorprotein waren leicht

erhöht. Unter Therapie mit Valproinsäure

(VPA, bis 40 mg/kg) über 2 Monate kam

es zum Leberversagen (Gerinnungsstörung,

Synthesestörung), dieses war nach

Absetzen von VPA reversibel. Aktuell lebt

der Patient im Alter von 4 Jahren und 4

Monaten schwerstbehindert (schlaffe Tet-

raparese, kein visueller oder verbaler Kontakt,

Sondenernährung), das Kind ist unter

antikonvulsiver Therapie nicht anfallsfrei.

Die Leberenzyme sind mäßig (Zwei- bis

Dreifaches der Norm) erhöht.

Patient 3

Im Alter von 7 Monaten wurde das Mädchen

wegen unstillbaren Erbrechens im

Rahmen einer Varizelleninfektion stationär

aufgenommen. Leberwerte und Laktat

im Serum waren erhöht. Das Kind wurde

nach 14 Tagen entlassen, einen Tag später

erneut wegen Erbrechens aufgenommen,

3 Tage später trat der erste (generalisierte)

Status epilepticus auf, der erst mit einer

Barbituratnarkose zu durchbrechen war.

Bei ansteigenden Leberenzymen mit Zeichen

der Synthesestörung (Gerinnungsstörung

und Hypalbuminämie), konstant

erhöhtem Laktat in Serum und Liquor, er-


höhtem Liquorprotein, erhöhtem Serumalanin

wurde klinisch ein Morbus Alpers

vermutet. Das Mädchen verstarb im Alter

von 9 Monaten an Leberversagen.

Patient 4

Im Alter von 10 Monaten trat ein

fokaler Status epilepticus mit Epilepsia

partialis continua (Epc) auf. Der Junge

verlor innerhalb weniger Wochen die

Kopfkontrolle, entwickelte eine zentrale,

extrapyramidal motorische Bewegungsstörung

mit muskulärer Hypotonie, gefolgt

von einer spastischen Tetraparese.

Zur Durchbrechung der Status epileptici

erhielt der Junge zweimal eine Thiopentalnarkose

mit immer nur kurzfristigem

Erfolg. VPA wurde über 4 Wochen gegeben

(Dosis bis 100 mg/kg). 3 Wochen

nach Absetzen von VPA zeigte das Kind

im Alter von 12 Monaten eine zunehmende

Leberfunktionsstörung. Serumlaktat

und Liquorstatus waren zu Beginn

der Erkrankung normal. Im Alter von 12

Monaten verstarb der Junge in Folge

eines Multiorganversagens. Die Autopsie

zeigte akute Leberzellnekrosen, eine

bilaterale Hippocampussklerose und eine

generalisierte Hirnatrophie.

Patient 5

Im Alter von 9 Monaten trat ein Status

epilepticus auf. Leberwerte, Liquorprotein

und Liquorlaktat waren leicht erhöht,

das Serumlaktat normal. 3 Monate später

trat erneut ein fokaler, sekundär generalisierter

Status epilepticus auf, der erst mit

einer Thiopentalnarkose beendet werden

konnte. Seit der zweiten Krise war der

Junge schwerstbehindert (kortikale Blindheit,

Taubheit, Schluckstörung, schwere

muskuläre Hypotonie). Sein Zustand war

über einen Verlauf von mehr als 8 Jahren

stabil, er war unter antikonvulsiver Therapie

nicht anfallsfrei (intermittierend epilepsia

partialis continua). VPA wurde im

Alter von 5 Jahren für wenige Wochen gegeben

und wegen fehlender Wirksamkeit

wieder abgesetzt, ein Anstieg der Leberenzyme

wurde nicht beobachtet. Im Alter

von 9 Jahren und 7 Monaten verstarb er

im Rahmen einer Sepsis (Pseudomonas,

Varicellen) an globaler respiratorischer Insuffizienz

(zudem paralytischer Ileus, kein

Leberversagen).

Patient 6

Im Alter von 12 Monaten traten ein fokaler

Status epilepticus mit Epc und eine

ileocolische Invagination auf. Der Status

konnte mit einer Thiopentalnarkose unterbrochen

werden. Die Leberenzyme, Se-

rumlaktat und Liquorprotein waren normal,

Liquorlaktat leicht erhöht. Der weitere

Verlauf war gekennzeichnet durch therapierefraktäre

fokale Anfälle wechselnder

Seitenbetonung. VPA wurde (Dosis bis

40 mg/kg) über 10 Wochen eingesetzt, die

Leberenzyme stiegen leicht an. Der Junge

entwickelte eine globale psychomotorische

Regression und cortikale Blindheit, er

verstarb im Alter von 16 Monaten in Folge

einer Cytomegalievirusinfektion, eine Autopsie

wurde nicht durchgeführt.

Patient 7

Der Junge erkrankte im Alter von 15

Monaten mit einem Status epilepticus,

der erst mit einer Thiopentalnarkose zu

unterbrechen war. Leberenzyme, Serum-

und Liquorlaktat waren erhöht. Über

die folgenden Monate entwickelten sich

multifokale zerebrale Krampfanfälle, psychomotorische

Regression mit schwerer

muskulärer Hypotonie, Schluckstörung

und kortikale Blindheit. Die Leberenzyme

stiegen an (klinisch keine Leberfunktionsstörung),

der Patient wurde nicht mit VPA

behandelt. Im Alter von 19 Monaten trat

ein Insult mit konsekutiver Hemiparese

auf. Das Kind verstarb im Alter von 3 Jahren

und 6 Monaten, eine Autopsie wurde

nicht durchgeführt. In der Leberbiopsie

fand sich eine mikrovesikuläre Degeneration

der Leberzellen mit Leberzellnekrosen,

in der Muskelhistologie eine Proliferation

von Mitochondrien.

Patient 8

Das Mädchen ist das 10. Kind arabischer

Eltern, die Geschwister sind gesund,

Informationen über eine Konsanguinität

der Eltern liegen nicht vor. Ab dem Alter

von 2 ½ Jahren fielen Gangunsicherheit

und vermehrte Stürze auf, im Alter

von 4 Jahren traten die ersten zerebralen

Krampfanfälle auf (nicht näher klassifiziert).

Mit 5 Jahren begann man antikonvulsiv

zu behandeln. Unter VPA kam es zu

einem Leberversagen, das nach Absetzen

von VPA (und unter Gabe von L-Carnitin)

reversibel war. Im Alter von 10 Jahren war

das Mädchen schwerstbehindert (Verlust

der Gehfähigkeit, Schluckstörung) unter

antikonvulsiver Therapie hatte sie häufige

myoklonische Anfälle. Die Leberenzyme

waren moderat erhöht. Über den Verlauf

in den letzten drei Jahren liegen keine Informationen

vor.

Patient 9

Die statomotorische Entwicklung verlief

leicht verzögert (Gehen mit 17 Monaten).

Mit 4 Jahren traten im Rahmen ei-

Originalien/Übersichten

nes fieberhaften respiratorischen Infektes

atonische Krampfanfälle auf. Zwei Jahre

später trat der erste, zwei Monate später

ein zweiter fokaler Status epilepticus

(der anderen Hemisphäre) auf, die jeweils

erst mit einer Thiopentalnarkose unterbrochen

werden konnten. Liquorprotein,

Serumlaktat und die Leberenzyme waren

leicht erhöht. Ab dem Alter von 8 Jahren

verschlechterte sich der Zustand mit

Epilepsia partialis continua (wechselnder

Hemisphären), schwerem kognitiven Abbau,

Schluckschwierigkeiten, Verlust der

Gehfähigkeit, die Bewusstseinslage wurde

zuletzt als Wachkoma beschrieben. Symptome

einer Leberfunktionsstörung traten

während des gesamten Verlaufs nicht auf

(VPA wurde nicht gegeben). Im Alter von

9 Jahren verstarb der Junge zu Hause, eine

Autopsie wurde nicht durchgeführt.

Patient 10

Die psychomotorische Entwicklung

verlief primär verzögert (milde Ataxie,

spastische Diparese). Die Symptome waren

nicht progredient und wurden interpretiert

als Folge perinataler Komplikationen

(Z. n. Frühgeburt in der 32. SSW). Im Alter

von 8 Jahren kam es im Rahmen einer

Virusinfektion zu einer parainfektiösen

Myositis, Kreatinkinase und Leberenzyme

waren deutlich erhöht. Einen Monat später

trat ein fokaler Status epilepticus auf.

Liquorprotein, Liquor-, Serumlaktat und

Leberenzyme waren erhöht. Der weitere

Verlauf ist 5 Jahre nach dem ersten Status

epilepticus gekennzeichnet durch psychomotorische

Regression, eingeschränkte

Gehfähigkeit und myoklonische Anfälle

unter antikonvulsiver Therapie.

Diskussion und

Schlussfolgerungen

Wir untersuchten die klinischen Daten

von 10 Kindern mit POLG1-Mutationen

und fanden bei 9 Kindern einen AHS-Phänotyp

mit Leberbeteiligung in sehr unterschiedlichem

Ausmaß, in einem Fall eine

deutliche Abweichung vom AHS-Phänotyp.

Die klinischen und paraklinischen Befunde

sind in Tab. 1 und 2 zusammengefasst.

Therapieschwierige, häufig fokale

(nicht läsionelle) zerebrale Krampfanfälle

mit einer hohen Neigung zum Status epilepticus

waren das klinische Leitsymptom

bei 9/10 Patienten, 6/10 Patienten manifestierten

mit einem Status epilepticus

(einer davon mit einem fokalen Status

epilepticus). 8/10 Kindern zeigten im Verlauf

wiederholte Status epileptici, bei 4/10

Patienten trat eine Epilepsia partialis continua

aus wechselnden Hemisphären auf.

Diese Befunde sind typisch für das AHS,

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 125


Originalien/Übersichten

übereinstimmend mit den bisher publizierten

Patienten mit POLG-Mutationen

(14) und sollten als zentrale Leitsymptome

in der Differentialdiagnose an das Vorliegen

eines AHS denken lassen. Spezifische

EEG-Veränderungen werden bei den Patienten

nicht beschrieben (die EEG-Ableitungen

wurden nicht reevaluiert). In einer

großen Kohorte von Patienten mit POLG1-

Mutationen wurde die Epilepsie klinisch

und elektrophysiologisch näher charakterisiert

(5). Neben einer variablen fokalen

und generalisierten Anfallsaktivität wurden

bei diesen Patienten häufig okzipitale

slow waves und epilepsietypische Potenziale,

oft in Begleitung einer transienten

oder fluktuierenden klinisch okzipitalen

Anfallssemiologie beobachtet. Eine sehr

wichtige Aussage war, dass der kognitive

und neurologische Status der Patienten

sich nach epileptischen Anfällen deutlich

verschlechterte, frühzeitige Anfallsunterbrechung

sollte daher konsequent angestrebt

werden. Unbeantwortet bleibt die

Frage, warum bei POLG-Patienten cortikale

Symptome in Form von epileptischen

Anfällen dominieren, wohingegen mitochondriale

Einzelenzymdefekte eher mit

Leigh-ähnlichen Symptomen, i. e. Funktionsstörungen

von Basalganglien und

Hirnstamm und eher selten bzw. in späteren

Verlauf mit epileptischen Anfällen

symptomatisch werden. Die Hälfte der Patienten

wurde mit Valproinsäure (VPA) behandelt.

Unter Therapie mit VPA trat bei

zwei Patienten ein Leberversagen auf, das

bei beiden Patienten nach Absetzen des

Medikamentes reversibel war. Über einen

Verlauf von 2 und 5 Jahren waren diese

zwei Kinder ohne Zeichen einer progredienten

Lebererkrankung. Zwei weitere

Patienten entwickelten erhöhte Leberenzymwerte

unter VPA, einer davon verstarb

Wochen nach Absetzen der Medikation im

Multiorganversagen. Keiner der Patienten

erhielt eine Carnitin-Supplementation

während der VPA-Therapie. VPA wird allgemein

als kontraindiziert angesehen bei

Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen

wie Atmungskettendefekten, Carnitinmangel

oder Störungen der mitochondrialen

beta-Oxidation. Die genaue

Pathophysiologie der VPA (2-n-Propylpentan-Säure,

eine mittelkettige Fettsäure)

assoziierten Lebertoxizität ist nicht

geklärt. Diskutiert werden ein direkt inhibitorischer

Effekt von VPA bzw. seiner Metaboliten

auf die beta-Oxidation, eine sekundäre

Carnitinverarmung und insgesamt

eine Störung des mitochondrialen

Stoffwechsels auf verschiedenen Ebenen

(18, 19). Ein hohes Risiko VPA-induzierter

Hepatotoxizität scheint ein konstantes

Symptom bei Patienten mit mitochondrialer

DNA-Depletion der Leber zu sein (6).

126 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Man kann vermuten, dass ein Teil der bisher

ungeklärten Fälle schwerster Hepatotoxizität

unter VPA im Kindesalter auf

POLG-Defekte mit mtDNA-Depletion zurückzuführen

ist. Ein Mutationsscreening

und eine quantitative Analyse der mitochondrialen

DNA (im Lebergewebe) sollten

daher in diesen Fällen immer durchgeführt

werden. Alle unsere Patienten entwickelten

im Verlauf der Erkrankung erhöhte

Leberenzymwerte als Zeichen der Leberbeteiligung.

Bei 5/9 Patienten waren die

Leberenzyme bereits bei Beginn der Erkrankung

erhöht, bei vier weiteren Patienten

wurden erhöhte Leberenzyme erstmals

1-2 Monate nach Erkrankungsbeginn beobachtet,

bei einem Patienten lässt sich

der Beginn der Lebererkrankung nicht sicher

datieren. Drei Patienten verstarben

an Leberversagen. Insgesamt ist der Verlauf

der Lebererkrankung sehr variabel,

die Leberenzyme können zu Beginn der

Erkrankung normal sein und im Verlauf

nur moderat (d. h. das Zwei- bis Dreifache

der Norm) ansteigen. Dies ist ein häufiger

Befund unter antikonvulsiver Therapie

und kann daher als Nebenwirkung der

Medikation fehlinterpretiert und nicht als

Symptom der Grunderkrankung erkannt

werden. Die Hälfte der Patienten zeigten

im Verlauf nie klinische Zeichen einer Leberfunktionsstörung.

4/6 Patienten, die im

ersten Lebensjahr erkrankten, darunter die

drei am jüngsten erkrankten Kinder, fielen

zuerst auf mit unspezifischen gastrointestinalen

Symptomen (Gedeihstörung, Erbrechen,

Motilitätsstörung, Invagination).

Alle Patienten entwickelten eine psychomotorische

Regression, ein Patient war

primär in seiner Entwicklung verzögert,

dies wurde zunächst als Folge seiner Frühgeburtlichkeit

interpretiert (über perinatale

Komplikationen liegen keine Informationen

vor). Die Regression war bei allen

Patienten global, sie entwickelte sich

schubweise, korrelierend mit den (häufig

infektgetriggerten) Krankheitskrisen und

endete bei allen, außer einem Kind, (P10)

in einem Zustand schwerster körperlicher

und geistiger Behinderung. In diesem

schweren Defektzustand leben bzw. lebten

die Patienten zum Teil noch über Jahre.

Eine myopathische Episode mit Muskelschmerzen

und deutlich erhöhter CK trat

nur bei einem Patienten auf (P10) auf. Wir

können nicht ausschließen, dass es sich

um ein von der Grunderkrankung unabhängiges

Phänomen handelte, wobei

leicht erhöhte CK-Werte wiederholt bei

erwachsenen Patienten mit POLG1-Mutationen

beschrieben wurden. Eine mtDNA-

Depletion im Muskelgewebe konnte bei

unserem Patienten nicht nachgewiesen

werden. Der Gehalt mitochondrialer DNA

im Muskelgewebe wurde bei zwei Patien-

ten untersucht, eine mtDNA-Depletion

wurde nur bei einem Patienten nachgewiesen.

Nach neuen Literaturangaben zeigen

Patienten, die zwei POLG-Mutationen

in der Linker-Region haben in der Regel

keine mtDNA-Depletion. Hingegen findet

man bei Patienten mit einer oder beiden

Mutationen in der Polymerase-Domäne

oft einen erniedrigten mtDNA-Gehalt (2).

Die Befunde der cerebralen MRI sind unspezifisch

und abhängig vom Krankheitsstadium.

Beschrieben werden normale

Befunde zu Beginn der Erkrankung, fokale

(cortikale) Ödeme nach (fokalem) Status

und erhöhtes T2w-Signal der parieto-okzipitalen

weißen Substanz im Sinne metabolischer

Infarkte (stroke like lesions) bei

drei Kindern. Dieser Befund sollte somit in

der Differentialdiagnose neben MELAS

auch an einen POLG1-Defekt denken lassen.

In späten Krankheitsstadien findet

sich eine globale Atrophie von grauer und

weißer Substanz. In einem Kollektiv von

17 Patienten (5) wurden T2-Signal-Auffälligkeiten

am häufigsten in den Thalami

(12/17) und in den okzipitalen Kortex

nachgewiesen, Veränderungen im Zerebellum

und in anderen Strukturen waren

selten. Die MRI-Läsionen zeigen keine

gute Korrelation mit den klinischen Anfällen

oder anderen klinischen Symptomen.

Zerebelläre (7/17) und kortikale Atrophie

(6/17) im späteren Verlauf sind relativ

häufig. Erhöhte Serumlaktatwerte sind bei

8/9 Patienten dokumentiert (Tab. 2). Die

Laktatwerte scheinen typischerweise nicht

konstant, sondern abhängig vom Krankheitsstadium

und insgesamt weniger

deutlich als bei mitochondrialen Einzelenzymdefekten

erhöht zu sein, sie können in

stabileren Krankheitsphasen normal oder

nur sehr leicht erhöht sein (14). Bei 5/5

Patienten war das Liquorlaktat (moderat)

erhöht (Tab. 2). Das Liquorprotein war bei

6/8 Patienten leicht bis stark erhöht. Die

biochemische Analyse der Atmungskettenenzyme

in Muskelgewebe wurde bei 9

Patienten durchgeführt. Bei vier Patienten

fanden sich keine Auffälligkeiten, bei 5

Patienten nur leichte (unspezifische) Veränderungen.

Die enzmyatische Untersuchung

im Muskel war daher für die Diagnosefindung

nicht aufschlussreich. Beschrieben

wurden in der Literatur z. T. reduzierte

Aktivitäten mehrerer Einzelenzyme

im Sinne kombinierter Atmungskettendefekte

(4) als indirekte Hinweise, dies

sollte bei entsprechender Klinik an ein mitochondriales

DNA-Depletions-Syndrom

denken lassen. In der vorgestellten Patientengruppe

fällt eine deutliche Knabenwendigkeit

(8/2) auf. Eine Knabenwendigkeit

ist bislang bei Depletionssyndromen

nicht beschrieben. Die Patienten mit homozygoter

Mutation zeigen in Überein-


�����������������������

�������������������������

����������������������������� �

TOPAMAX ® 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg Filmtabletten, 25 mg/50 mg Kapseln. Wirkstoff: Topiramat. Zusammensetz.: 1 Filmtbl. TOPAMAX 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg enth.: 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg Topiramat. 1 Kapsel TOPAMAX 25 mg/50 mg

enth.: 25 mg/50 mg Topiramat. Sonst. Bestandt.: Filmtbl.: Lactose-Monohydrat, Vorverkleist. Stärke (Maisstärke), Mikrokrist. Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz (Typ A) (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Carnaubawachs, Farbstoffzuber. (enth.:

Hypromellose, Macrogol 400 u. Polysorbat 80 sowie farbabh. E171 u. E172 (25 mg Filmtbl. nur E171)). Kapseln: Gelatine, Sucrose, Maisstärke, Povidon, Celluloseacetat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat, E171, Farbstoffzuber. (enth.: E172, Ger. Wasser,

Schellack, SDA 3A Alkohol, Butan-1-ol, Hypromellose, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid, Simeticon). Anw.geb.: Monotherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. neu diagn. Epilepsie od. zur Umstellung auf Monotherapie. Zusatztherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m.

fokalen epilept. Anfällen mit od. ohne sek. Generalisier., primär general. ton.-klon. Anfällen u. epilept. Anfällen b. Lennox-Gastaut-Syndr.. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Kdr. unter 2 Jahren; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom;

Stillzeit. Vorsicht bei: Bhdlgs.ende: schrittweise Ausschleichen, b. schnellem Absetzen Überwach. empf.. Eingeschr. Nierenfunkt. (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min); Nephrolithiasis und diesbezügl. Prädisposition; eingeschr. Leberfunkt.; Gewichtsverlust. Metabol. Azidose:

Pat. währ. d. Therapie hinsichtl. metabol. Azidose unters.; abh. v. d. klin. Situat. kann diese Unters. d. Bestimm. v. Bicarbonat i. Serum, Verlaufskontr. d. Serumchloridwertes od. Blutgasanalysen beinhalten. Wenn sich e. metabol. Azidose entwickelt od. fortbesteht, Verring. d.

Dosis od. d. Beendigung d. Bhdlg. in Betr. ziehen (Dosis ausschleichen). Stimmungsschwank./Depression: Erhöh. Inzidenz v. Stimmungsschwank. u. Depression beob.. Hinw.: Filmtabl.: Enth. Lactose. Kaps.: Enth. Sucrose. Pat. mit d. selt. hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel od. Glucose-Galactose-Malabsorption, heredit. Fructose-Intoleranz, Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten TOPAMAX nicht einnehmen. Gleichz. Gabe m. Lithium, Hydrochlorothiazid, Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon. Schwangerschaft: Nur anw., wenn

keine Therapiealternativen z. Verfüg. u. mögl. Nutzen f. d. Mutter d. mögl. Risiko f. d. ungeb. Kind überwiegt. Nebenwirk.: Häufigk.: Sehr häufig (� 1/10), häufig (� 1/100 bis < 1/10), gelegentl. (� 1/1.000 bis < 1/100), selten (� 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000), nicht bek. (Häufigk. aufgr. d. verfügb. Daten nicht abschätzbar). Klin. Studien: Sehr häufig: Appetitlosigk./Anorexie, vermind. Appetit, Bradyphrenie, Verwirrth., Depress., Sprach-/Sprechstörg., Nervosität, Somnol./Benommenh., Schwindel, Parästh., Hypästh.,

Koordinat.störg., Nystagm., Gedächtnisstörg., Konzentrat.-/Aufmerksamk.störg., Ataxie, psychomot. Verlangs./Einschränk., Doppelbilder u. and. Sehstörg., trock. Augen, Übelk., Diarrh, Müdigk./Fatigue, Gereizth., Kopfschm., Gewichtsverlust. Häufig: Anämie, Leukopenie,

Schlaflosigk., Aggress., Erreg./Agitat., Wut, Ängstlichk., Apathie, Stimmungsschwank., Stimmungsprobl., Psychose, emot. Labilität, Tremor, Gang-/Gehstörg., Geschmacksveränd./-missempf., kogn. Probl., Gesichtsfelddef., Dyspnoe, Rhinorrh., Ohrenschm., Tinnitus, abd.

Beschw./Oberbauchschm./abd. Schmerz, Obstipat., Dyspepsie, Mundtrockenh., Gastrit., gastroösoph. Refluxkrankh., Zahnfleischbluten, Rash, Alopez., (generalis.) Pruritus, Myalg., Muskelkrämpfe, Muskelzitt., muskuloskelet. Brustschm., Nephrolithiasis, Dysurie, Pollakisurie,

erekt. Dysfunkt., Asthenie. B. Kdrn. ab 2 J. zus.: Hyperkin., Vertigo, Halluzin., Verhalt.auffälligk., Aufmerksamk.störg./Lernschwierigk., Epistaxis, Erbr., Pyrexie, verstärk. Speichelfluss. Gelegent.: Suizidgedanken, -versuch. Sehr selten: thromboembol. Ereign. (nicht näher

beschr.), Suizid. Nicht bek.: Thrombozytop., Lymphadenopath., Eosinoph., Flush, orthostat. Hypotension, Raynaud-Phän., Palpitat., Bradyk., hyperchloräm./metabol. Azidose, Hypokal., erhöh. Appetit/Durst, Verhalt.auffälligk., Veränd. d. sex. Empf. (vermind. Libido),

Ablenkbark./Unruhe, Schlafstörg. (Einschlaf-, Durchschlafstörg., frühes morgendl. Erw.), Halluzinat./Paranoia, pan. Verhalten (einschl. Attacken), Perseveration, Lese-/Schreibschwäche, Denkstörg., Traurigk./Weinen, Akinesie/Dyskin., veränd. Geruchsempf., Dysästhesie,

zerebelläres Syndr. (nicht näher beschr.), Ungeschicklichk., periph. Neuropath., Ohnmacht, verstopfte Nase, Akkommodat.störg., Sehstörg. (transiente/unilaterale Blindh., Nachtblindh., Amblyopie, Presbyopie, Lichtblitz/Flimmer-/Skotome), Glaukom, erhöh. Tränenfluss,

Mydriasis, eingeschr. Hören, Taubh. (neurosens./unilateral), Unterbauchschm., Mundgeruch, Blähg., Schmerz i. Mundber., vermehr. Speichelfluss, Anhidrose/veränd. Hautgeruch, allerg. Reakt. (Gesichtsschwell., lokalis. Urtik.), Hautröt./-verfärb., Muskelsteifh.,

Muskelschwäche/-müdigk., Flankenschm., Arthralg., Drang-/Inkont., Nierenschm., Nierenkoliken, Hämaturie, Kristallurie, sex. Dysfunkt., Hypersens., Veränd. d. Gefühlserleb., Malaise, Hyperthermie, vermind. Bicarbonatwerte i.Serum. Berichte aus klin. Studien n. Markteinf.:

Sehr häufig: Nasopharyng.. Häufig: Gewichtszun.. Gelegentl.: Gelenkschwell., Influenza-ähnl. Sympt.. Selten: Neutropenie, Gefühl v. Hoffnungslosigk., Myopie, Augenlid-/periorbit. Ödem, Fremdkörpergefühl, Eryth. multiforme, Stev.-Johns.-Syndr., Beschw. i. d. Extremit.,

renale tubul. Azidose. Sehr selten: tox. epiderm. Nekrolyse. Nicht bek.: Engwinkelglauk., Störg. d. Augenbeweg., allerg. Ödem, konjunkt. Ödem, generalis. Ödem. Spontanberichte n. Markteinführ.: Sehr häufig: Diarrhö. Häufig: Anämie, Schlafstörg. (Schlaflosigk., Ein- u.

Durchschlafstörg., schlechte Schlafqual.), Muskelkrämpfe, Muskelzittern, musk. Steifh., Dyspnoe, Erbr., Obstipat., Alopezie, Dysurie. Gelegentl.: Thrombozytopenie, arter. Hypotonie, Vasodilat., Lymphadenopathie, Bradyk., Palpitat., Impotenz, Libidoverlust, Hyperkinesie,

Hypokinesie, Tinnitus, Pankreat., Urtik., Arthralg., Muskelschwäche, Harninkont., Hyperthermie. Selten: Konvulsion, Kopfschm., Oligohidrosis (meist b. Kindern). Sehr selten: Neutropenie, metabol. Azidose, Hyperammonämie, Naso-pharyng., psychot. Störg., Gefühl d.

Hoffnungslosigk., sprachl. Ausdrucksstörg., Amnesie, Konvulsion (b. Abdosierung), Myopie, Engwinkelglauk., Augenschm., transiente Blindheit, Fremdkörpergefühl, Störg. d. Augenbeweg., Augenlid-/periorbit. Ödem, akute

Pankreatitis, Hautausschl., Eryth. multiforme, Stev.-Johns.-Syndr., tox. epiderm. Nekrolyse, Beschw. i. d. Extremit., renale tubuläre Azidose, Influenza-ähnl. Sympt., generalis. Ödem, Gewichtszun.. Nicht bek.: allerg. Ödem,

konjunkt. Ödem. Außerd.: Berichte üb. erhöh. Leberfunkt.werte; Einzelf.v.: Hepatitis u. Leberversagen b. Pat., die m. e. Vielzahl v. AM bhdlt. wurden, schwere Haut- u. Schleimhautreakt. (einschl. Eryth. multiforme, Pemphigus,

Stev.-Johns.-Syndr. u. tox. epiderm. Nekrolyse). B. Auftr. solcher Reakt. TOPAMAX so schnell w. mögl. absetzen. Stand d. Info.: 02/08. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, 41457 Neuss.


Originalien/Übersichten

1. Es gibt nicht nur den klassischen Alpers-Phänotyp.

2. Bei Säuglingen kann die Erkrankung mit gastrointestinalen Symptomen

(und leichter Laktaterhöhung) beginnen.

3. Die Leberbeteiligung kann subklinisch bleiben.

4. Leberversagen unter Vaproat-Therapie muss an das Vorliegen eines

Depletionssyndroms denken lassen.

5. Bei POLG-Mutationen gibt es phänotypisch einen fließenden

Übergang in heterogene Krankheitsbilder beim Erwachsenen.

6. Die Diagnose wird molekulargenetisch gestellt. Die „common mutation“,

auf die ein selektives Screening möglich ist, heißt A467T.

7. Die biochemische Untersuchung der mitochondrialen Enzyme in

Muskelgewebe alleine ist für die Diagnose nicht zielführend.

Tab. 3: Take Home Messages

stimmung mit bereits publizierten Daten

einen etwas günstigeren Verlauf (6).

Zusammenfassend (Tab. 3) empfehlen

wir beim Verdacht auf das Vorliegen eines

POLG-Defektes primär die Mutationsanalyse

in Leukozyten. Bei 8 unserer Patienten

fand sich die auch in der Literatur am häufigsten

beschriebene Mutation A467T (15).

Es sollte zunächst nach dieser Mutation

gesucht werden und bei einem negativen

Ergebnis ggf. das gesamte Gen sequenziert

werden. Wird bei passender Klinik und

nachgewiesener Depletion keine Mutation

gefunden, so müssen die anderen bisher

bekannten Enzyme der mtDNA-Replikation

(TK2, DGUOK) in Betracht gezogen

werden. Da Patienten mit AHS-Phänotyp

und fehlenden Mutationen bekannt sind,

muss man davon ausgehen, dass weitere,

bislang unbekannte Mechanismen existieren,

die zu einer mtDNA-Depletion führen

können (14).

Literatur

1. Alpers B (1931) Diffuse progressive degeneration

of the gray matter of the cerebrum. Arch Neurol

Psychiatry 25:469-505

2. Ashley N, O’Rourke A, Smith C, Adams S, Gowda V,

Zeviani M, Brown GK, Fratter C, Poulton J (2008)

Depletion of mitochondrial DNA in fibroblast

cultures from patients with POLG1 mutations is

a consequence of catalytic mutations. Hum Mol

Genet May 16. [Epub ahead of print]

3. Davidzon G, Mancuso M, Ferraris S, Quinzii C,

Hirano M, Peters HL, Kirby D, Thorburn DR, Di-

Mauro S (2005) POLG mutations and Alpers syndrome.

Ann Neurol 57:921-3

128 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

4. de Vries MC, Rodenburg RJ, Morava E, van Kaauwen

EP, Ter Laak H, Mullaart RA, Snoeck IN,

van Hasselt PM, Harding P, van den Heuvel LP,

Smeitink JA (2007) Multiple oxidative phosphorylation

deficiencies in severe childhood multisystem

disorders due to polymerase gamma

(POLG1) mutations. Eur J Pediatr 166:229-34

5. Engelsen BA, Tzoulis C, Karlsen B, Lillebø A, Laegreid

LM, Aasly J, Zeviani M, Bindoff LA (2008)

POLG1 mutations cause a syndromic epilepsy

with occipital lobe predilection. Brain 131:818-

828

6. Ferrari G, Lamantea E, Donati A, Filosto M, Briem

E, Carrara F, Parini R, Limonati A, Santer R and

Zeviani M (2005) Infantile hepatocerebral syndromes

associated with mutations in the mitochondrial

DNA polymerase-gammaA. Brain

128:723-31

7. Horváth R, Hudson G, Ferrari G, Fütterer N, Ahola

S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmüller H, Mc-

Farland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P,

Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J,

Udd B, Taylor RW, Turnbull D, Hanna M, Fialho

D, Suomalainen A, Zeviani M, Chinnery PF (2006)

Phenotypic spectrum associated with mutations

of the mitochondrial polymerase gamma gene.

Brain. 129:1674-84

8. Jensen M, Leffers H, Petersen JH, Nyboe Andersen

A, Jørgensen N, Carlsen E, Jensen TK, Skakkebaek

NE, Rajpert-De Meyts E (2004) Frequent polymorphism

of the mitochondrial DNA polymerase

gamma gene (POLG) in patients with normal

spermiograms and unexplained subfertility. Hum

Reprod 19:65-70.

9. Kollberg G, Moslemi AR, Darin N, Nennesmo I,

Bjarnadottir I, Uvebrant P, Holme E, Melberg A,

Tulinius M, Oldfors A (2006) POLG1 mutations

associated with progressive encephalopathy in

childhood. J Neuropathol Exp Neurol 65:758-68

10. Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A, Toscano A, Bono

F, Servidei S, Papadimitriou A, Spelbrink H, Silvestri

L, Casari G, Comi GP, Zeviani M (2002) Muta-

tions of mitochondrial DNA polymerase gammaA

are a frequent cause of autosomal dominant or

recessive progressive external ophthalmoplegia.

Ann Neurol 52:211-219

11. Longley MJ, Graziewicz MA, Bienstock RJ, Copeland

WC (2005) Consequences of mutations in

the human polymerase gamma. Gene 354:125-

131

12. Mayr JA, Merkel O, Kohlwein SD, Gebhardt BR,

Böhles H, Fötschl U, Koch J, Jaksch M, Lochmüller

H, Horváth R, Freisinger P, Sperl W (2007) Mitochondrial

phosphate-carrier deficiency: a novel

disorder of oxidative phosphorylation. Am J Hum

Genet 80:478-84.

13. Naviaux RK, Nyhan WL, Barshop BA, Poulton J,

Markusic D, Karpinski NC, Haas RH (1999) Mitochondrial

DNA polymerase gamma deficiency

and mtDNA depletion in a child with Alpers syndrome.

Ann Neurol 5:273-287

14. Nguyen KV, Ostergaard E, Ravn SH, Balslev T,

Danielsen ER, Vardag A, McKiernan PJ, Gray G,

Naviaux RK (2005) POLG mutations in Alpers syndrome.

Neurology 65:1493-1495

15. Nguyen KV, Sharief FS, Chan SS, Copeland WC,

Naviaux RK (2006) Molecular diagnosis of Alpers

syndrome, J Hepatol 45:108-16

16. Rantamäki M, Luoma P, Virta JJ, Rinne JO, Paetau

A, Suomalainen A, Udd B (2007) Do carriers of

POLG mutation W748S have disease manifestations?

Clin Genet 72:532-7

17. Reichenbach J, Schubert R, Horvàth R, Petersen J,

Fütterer N, Malle E, Stumpf A, Gebhardt BR, Koehl

U, Schraven B, Zielen S (2006) Fatal neonatal-onset

mitochondrial respiratory chain disease with T

cell immunodeficiency. Pediatr Res 60:321-326.

18. Silva MFB, Ruiter JPN, Ijlst L, Jakobs C, Duran M,

Tavares de Almeida I, Wanders RJA (1997) Valproate

inhibits the mitochondrial pyruvate-driven

oxidative phosphorylation in vitro. J Inherit

Metab Dis 20:397-400

19. Silva MFB, Aires CCP, Luis PBM, Ruiter JPN, Ijlst

L, Duran M, Wanders RJA, Tavares de Almeida I

(2008) Valproic acid metabolism and its effects

on mitochondrial fatty acid oxidation: A review.

Inherit Metab Dis. Apr 4 [Epub ahead of print]

20. Schapira A (2006) Mitochondrial disease. Lancet

368:70-82

Dr. med. Johannes Koch

Universitätsklinik für Kinder- und

Jugendheilkunde

Paracelsus Medizinische

Privatuniversität (PMU)

Salzburger Landeskliniken (SALK)

Müllner Hauptstraße 38

A-5020 Salzburg

j.koch@salk.at


IMPaCCT: Standards pädiatrischer

1, 2

Palliativversorgung in Europa

Originalien/Übersichten

F. CRAIG, H. ABU-SAAD HUIJER, F. BENINI, L. KUTTNER, C. WOOD, F. P. FERRARIS, B. ZERNIKOW*

* Für die Autoren: Vodafone-Stiftungsinstitut für Kinderschmerztherapie und Pädiatrische Palliativmedizin,

Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universität Witten/Herdecke

Zusammenfassung

Die Bedürfnisse von Kindern mit lebenslimitierenden

und lebensbedrohlichen

Erkrankungen und ihrer Familien sind

in ganz Europa gleich. Diesen Bedürfnissen

kann nur im Rahmen eines umfassenden

und integrativen Versorgungsmodells unter

Beteiligung geschulter, multidisziplinärer

pädiatrischer Palliativteams positiv begegnet

werden. Die Autoren empfinden es als

essentiell, dass zumindest die in diesem Dokument

empfohlenen elementaren Standards

der pädiatrischen Palliativversorgung

in ganz Europa implementiert werden.

Schlüsselwörter

Palliativversorgung, Schmerz, Kinder,

Jugendliche

IMPaCCT: Standards of Paediatric

Palliative Care in Europe

Abstract

The need of children and their families

living with life-limiting and life-threate-

1 Im Original publiziert im European Journal of Palliative

Care 2007; 14(3): 109-14. Nachdruck mit freundlicher

Genehmigung der Hayward Group Plc Publishers. Übersetzt

von PD Dr. Boris Zernikow, Datteln. Überprüfung der

korrekten Übersetzung durch Prof. Dr. Lukas Radbruch,

Aachen.

2 Die Inhalte und Ziele von IMPaCCT werden in Deutschland

von folgenden Organisationen unterstützt:

– Berufsverband Kinderkrankenschwestern (BeKD)

– Bundesverband Häusliche Kinderkrankenpflege (BHK)

– Bundesverband Kinderhospiz e. V. (BKH)

– Deutsche Akademie für Kinder- und Jugendmedizin e. V.

(DAKJ)

– Berufsverband der Kinder-und Jugendärzte e. V (BVKJ)

– Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

(DGKJ)

– Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP)

– Deutsche Gesellschaft für Sozialpädiatrie und Jugendmedizin

e. V. (DGSPJ)

– Deutscher Kinderhospizverein e. V. (DKHV)

– Gesellschaft für Neuropädiatrie (GNP) (mit Kommentar,

siehe Fußnote)

– Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin

(GNPI)

– Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

(GPOH) (mit Kommentar, siehe Fußnote)

– Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP)

– Psychosoziale Arbeitsgemeinschaft in der Gesellschaft

für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (PSAPOH)

ning illness are similar across all European

countries. Meeting these needs requires a

comprehensive and integrative approach,

with the input of a skilled multidisciplinary

paediatric team. It is essential that the

core standards for paediatric palliative care

recommend in this document of the European

Association for Palliative Care (EAPC)

are now be implemented across Europe.

Key words

Palliative care, pain, children, adolescents

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 7: 129-133,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Vorgelegt von der Steuergruppe der Task

Force on Palliative Care for Children and

Adolescents der European Association of

Palliative Care (EAPC): Finella Craig, Pädiatrische

Palliativmedizin, Great Ormond

Street Hospital for Children, London, UK;

Huda Abu-Saad Huijer, Institut für Pflegewissenschaft,

Amerikanische Universität

Beirut, Libanon; Franca Benini, Pädiatrische

Schmerztherapie und Palliativmedizin,

Universität Padua, Italien; Leora Kuttner,

British Columbia’s Children’s Hospital

und Universität British Columbia, Vancouver,

Kanada; Chantal Wood, Pädiatrische

Schmerztherapie und Palliativmedizin,

Hôpital Robert Debré, Paris, Frankreich;

Paolo Cornaglia Ferraris, Maruzza Lefebvre

d’Ovidio Stiftung, Rom, Italien; Boris

Zernikow, Vodafone-Stiftungsinstitut für

Kinderschmerztherapie und Pädiatrische

Palliativmedizin, Vestische Kinder-und

Jugendklinik Datteln, Universität Witten/

Herdecke, Deutschland

Im März 2006 traf sich eine Gruppe von

Ärzten aus Europa, Kanada und den USA

in Trento, Italien, um über die gegenwärtige

Situation der pädiatrischen Palliativversorgung

in Europa zu diskutieren. Die

Gruppe mit dem Namen IMPaCCT (Inter-

national Meeting for Palliative Care in

Children, Trento) (siehe Anhang) wird von

der Maruzza Lefebvre d’Ovidio-Stiftung

(Rom), der Stiftung Livia Benini (Florenz)

und der No Pain for Children Association

(Trento) finanziell unterstützt. Die

IMPaCCT-Gruppe wurde im Jahr 2007 zu

einer Arbeitsgruppe der European Association

for Palliative Care (EAPC).

Drei Tage lang wurden die internationalen

Angebote pädiatrischer Palliativversorgung

miteinander verglichen. In dem hier

publizierten Abschlussstatement wurde

eine Definition pädiatrischer Palliativversorgung

erstellt, Kriterien einer guten klinischen

Praxis definiert, Minimalstandards

vereinbart und Versorgungsstandards von

Kindern mit lebenslimitierenden und lebensbedrohlichen

Erkrankungen festgehalten.

IMPaCCT empfiehlt die Einführung

dieser Standards in allen europäischen

Ländern.

Definition der pädiatrischen

Palliativversorgung

IMPaCCT adaptiert die WHO-Definition

pädiatrischer Palliativversorgung, welche

sowohl für onkologische als auch für andere

chronische Erkrankungen in der Pädiatrie

angewandt werden kann (1):

� Unter Palliativversorgung von Kindern

und Jugendlichen versteht man die aktive

und umfassende Versorgung. Diese

berücksichtigt Körper, Seele und Geist

des Kindes gleichermaßen und gewährleistet

die Unterstützung der gesamten

betroffenen Familie.

� Sie beginnt mit Diagnosestellung und

ist unabhängig davon, ob das Kind eine

Therapie mit kurativer Zielsetzung erhält.

� Es ist Aufgabe der professionellen Helfer,

das Ausmaß der physischen, psychischen

wie sozialen Belastung des Kindes

einzuschätzen und zu minimieren.

� Wirkungsvolle pädiatrische Palliativversorgung

ist nur mit einem breiten

multidisziplinären Ansatz möglich, der

die Familie und alle öffentlichen Ressourcen

mit einbezieht. Sie kann auch

bei knappen Ressourcen erfolgreich

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 129


Originalien/Übersichten

implementiert werden. Pädiatrische

Palliativversorgung kann in Krankenhäusern

der höchsten Versorgungsstufe,

in den Kommunen und zu Hause

beim Patienten erbracht werden.

Eine lebenslimitierende Erkrankung

ist definiert als Erkrankung, die meist zu

einem vorzeitigen Tod führt. Beispiele

hierfür sind progressive Muskeldystrophie,

Typ Duchenne, und Mukoviszidose. Eine

lebensbedrohliche Erkrankung ist eine Erkrankung,

bei der ein vorzeitiger Tod sehr

wahrscheinlich, aber auch ein Überleben

bis ins Erwachsenenalter hinein möglich

ist. Beispiele hierfür sind Kinder in aktiver

onkologischer Therapie oder solche, die

nach einem akuten Trauma intensivmedizinisch

betreut werden.

Der Begriff „terminale Erkrankung“ kann

zu Missverständnissen führen. Er wird zur

Beschreibung von Kindern mit lebenslimitierender

Erkrankung verwendet als auch

für Kinder mit lebensbedrohlicher Erkrankung,

wenn ein tödlicher Ausgang unvermeidlich

ist. Von anderen wird der Begriff

„terminale Erkrankung“ nur im Kontext

sterbender Kinder verwendet, da es unpassend

ist, ein Kind mit Mukoviszidose

oder Batten-Spielmeyer-Vogt-Syndrom

in hervorragendem Allgemeinzustand als

„terminal erkrankt“ zu bezeichnen.

Welche Kinder sollten palliativmedizinisch

versorgt werden?

Kinder, die einer palliativmedizinischen

Versorgung bedürfen, lassen sich auf

Grundlage von A Guide to the Development

of Children’s Palliative Care Services

der Association for Children with Lifethreatening

or Terminal Conditions and their

Families (ACT) und des Royal College of

Paediatrics and Child Health in the UK in

vier Gruppen einteilen (2):

� Gruppe 1 – Lebensbedrohliche Erkrankungen,

für die eine kurative Therapie

verfügbar ist, welche jedoch auch

versagen kann. Die Palliativversorgung

kann parallel zu einer kurativ ausgerichteten

Therapie und/oder bei Therapieversagen

erforderlich sein.

� Gruppe 2 – Erkrankungen, bei denen

ein frühzeitiger Tod unvermeidlich ist.

Lange Phasen intensiver Therapien haben

eine Lebensverlängerung und eine

Teilnahme an normalen Aktivitäten des

täglichen Lebens zum Ziel. Beispiel:

Mukoviszidose.

� Gruppe 3 – Progrediente Erkrankungen

ohne die Möglichkeit einer kurativen

Therapie. Die Therapie erfolgt

ausschließlich palliativ. Sie erstreckt

sich häufig über viele Jahre. Beispiele:

Batten-Spielmeyer-Vogt-Syndrom

oder Muskeldystrophie.

130 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

� Gruppe 4 – Irreversible, jedoch nicht

progrediente Erkrankungen, die regelhaft

Komplikationen zeigen und wahrscheinlich

zum vorzeitigen Tod führen.

Diese Erkrankungen stellen komplexe

Anforderungen an die medizinische

Versorgung. Beispiele: schwerwiegende

Zerebralparese, Mehrfachbehinderung

nach Schädel-Hirn- oder Wirbelsäulentrauma.

Ermittlung des Bedarfs an

Palliativversorgung

In den letzten Jahren wurden mehrfach

nationale Bedarfserhebungen zur palliativmedizinischen

Versorgung von Kindern

durchgeführt (3-9). Wertvolle Daten zu

Mortalität und Sterbeorten sowie zu den

spezifischen Bedürfnissen von Kindern und

Familien, Versorgenden und den Anbietern

pädiatrischer Palliativversorgung wurden

erhoben. Weitere Bedarfserhebungen sind

momentan nicht erforderlich, da die Ergebnisse

der bereits durchgeführten Studien

bemerkenswert konsistent sind:

� Kinder mit lebenslimitierenden Erkrankungen

möchten so häufig wie möglich

zu Hause sein. Ihre Familien möchten

die Kinder in der Regel während der gesamten

Erkrankungszeit bis zum Tod zu

Hause versorgen.

� Die gegenwärtig von der Gesellschaft

zur Verfügung gestellten Ressourcen

reichen nicht aus, um den Familien

eine häusliche Palliativversorgung zu

ermöglichen.

� Obwohl dringend erforderlich, ist das

Angebot für Entlastungspflege noch

immer unzureichend.

� Die für Kinder zur Verfügung stehenden

Versorgungsmöglichkeiten sind abhängig

vom Wohnort und der Grunderkrankung.

Krebskranke Kinder werden

in der Regel palliativmedizinisch besser

versorgt als nichtkrebskranke Kinder.

� Die interprofessionelle Kommunikation

des an der Versorgung beteiligten

Fachpersonals ist häufig unzureichend

und extrem verbesserungswürdig.

� Es besteht ein erheblicher Bedarf an

spezialisierter Schulung des gesamten

an der Palliativversorgung beteiligten

Fachpersonals und der ehrenamtlichen

Helfer.

Die Mortalität lebenslimitierender

Erkrankungen ist je nach Land unterschiedlich.

Sie beträgt beispielsweise 1,2

je 10.000 Kindern (0-19 Jahre) in England

(2) und 3,6 je 10.000 in der Republik Irland

(4). Bis dato besitzt kein Land in Europa

ein Register zur Erfassung aller Kinder und

Jugendlichen mit lebenslimitierenden Erkrankungen.

Zahlen zur Prävalenz von lebenslimitierenden

Erkrankungen wurden

in früheren Untersuchungen möglicherweise

unterschätzt (2, 4).

Definitionen

Die Datenerhebung zu allen Aspekten

pädiatrischer Palliativversorgung sollte

standardisiert erfolgen, wobei Todesfälle

bevorzugt nach der International Classification

of Diseases (ICD) zu kodieren sind. Zur

Prävalenzabschätzung lebenslimitierender

Erkrankungen eignen sich diese Daten nur

bedingt. Die von ACT (2) entwickelte Gruppierung

lebenslimitierender Erkrankungen

scheint die sinnvollste zu sein (s. o.).

Empfohlen werden drei Spezialisierungsstufen

pädiatrischer Palliativversor-

gung (2):

3, 4

� Stufe 1 – „Grundhaltung der Palliativversorgung“.

Prinzipien der Palliativversorgung

sollten von allen an der Versorgung

Beteiligten befolgt werden.

� Stufe 2 – „Allgemeine Palliativversorgung“.

Einige Patienten und Familien

profitieren bei nicht so gravierenden

Problemen zu bestimmten Zeiten von

professionellen Helfern, die über Weiterbildungen

und Erfahrungen in Palliativversorgung

verfügen, aber nicht

ausschließlich in diesem Bereich tätig

sind.

� Stufe 3 – „Spezielle Palliativversorgung“.

Die spezielle Palliativversorgung

erfolgt durch professionelle Helfer, die

ausschließlich in der Palliativversorgung

tätig sind.

Elementare

Versorgungsstandards

IMPaCCT empfiehlt für Europa folgende

minimale Versorgungsstandards:

Versorgung

� Ziel der pädiatrischen Palliativversorgung

ist die optimale Lebensqualität

des Kindes und seiner Familie.

� Der Zugang zu pädiatrischer Palliativversorgung

sollte auf Eigeninitiative

der Familien möglich sein.

� Pädiatrische Palliativversorgung beginnt

bei Diagnosestellung einer lebenslimitierenden

oder lebensbedroh-

3 Kommentar der GNP: „Die Palliativmedizinische Versorgung

von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen

in Deutschland soll auch in Zukunft zu einem großen Teil

in ambulanten, wohnortnahen Strukturen erbracht werden.

Dies gilt insbesondere für die Versorgungsstufen 1

und 2.

4 Kommentar der GPOH: Der Vorstand der Gesellschaft für

Pädiatrische Onkologie und Hämatologie empfiehlt, dass

die Versorgung auf der dritten Versorgungsstufe „Spezialisierte

Palliativversorgung“ auch von in pädiatrischer

Palliativversorgung versierten Kinderonkologen sowie Kinderkrankenschwerstern

und psychosozialen Mitarbeitern

der pädiatrisch onkologischen Abteilungen durchgeführt

werden kann und ausreichend finanziert werden muss.


lichen Erkrankung und setzt sich über

den gesamten Krankheitsverlauf fort.

� Pädiatrische Palliativversorgung kann

parallel erfolgen zu kurativen oder lebensverlängernden

Therapieoptionen.

� Pädiatrische Palliativversorgung sollte

an dem vom Kind oder seiner Familie

selbst gewählten Aufenthaltsort erfolgen

(beispielsweise zu Hause, im Krankenhaus

oder Kinderhospiz).

� Familien sollte es ermöglicht sein,

flexibel zwischen verschiedenen Aufenthaltsorten

zu wechseln, ohne dass

dadurch die Versorgung des Kindes negativ

beeinträchtigt wird.

Versorgungseinheit

� Das Kind und seine Familie stehen im

Focus der pädiatrischen Palliativversorgung.

„Familie“ sind diejenigen, die

Sorge tragen für das Wohl des Kindes,

das wiederum körperliche, seelische, spirituelle

und soziale Aspekte beinhaltet.

Die genetische Beziehung zum Kind ist

dabei von nachgeordneter Bedeutung.

� Alle medizinischen und nichtmedizinischen

Ressourcen müssen dem Kind und

seiner Familie in einer altersgerechten,

dem jeweiligen Entwicklungsstand angemessenen

und kulturell passenden

Art und Weise zur Verfügung stehen.

� Das Kind und seine Familie müssen aktiv

daran beteiligt werden, Bedarf und

Prioritäten der Versorgung zu ermitteln,

nachdem ihnen alle gewünschten

Informationen zur Verfügung gestellt

wurden über die Erkrankung und ihre-

Therapiemöglichkeiten.

Das Palliativteam

� Das Palliativteam muss die Individualität

jedes Kindes und jeder Familie

würdigen sowie deren Werte, Wünsche

und Überzeugungen akzeptieren, es sei

denn, dass das Kind oder die Teammitglieder

hierdurch vermeidbar geschädigt

werden.

� Das pädiatrische Palliativteam sollte

über ausreichende fachliche Kompetenz

verfügen, um den körperlichen,

seelischen, spirituellen und sozialen

Bedürfnissen des Kindes und seiner Familie

positiv zu begegnen.

� Um seine Grundkompetenz zu sichern

und elementare Angebote machen zu

können, ist jedes Team mit einem Kinderarzt,

einer Kinderkrankenschwester,

einem psychosozialen Mitarbeiter und

einem Seelsorger auszustatten.

� Wenn immer möglich und sinnvoll,

sollten Ressourcen und professionelle

Helfer vor Ort für die Versorgung des

Kindes genutzt werden.

� Das spezialisierte pädiatrische Palliativteam

sollte dem Kind und seiner Fami-

lie rund um die Uhr, 365 Tage im Jahr

für Beratung und Unterstützung zur

Verfügung stehen.

� Es ist von außerordentlicher Wichtigkeit,

dass das pädiatrische Palliativteam

die Kontinuität der Versorgung

zu Hause, in der Klinik und im Hospiz

geplant sicherstellt; auch dadurch, dass

Versorgungsstrategien und -ziele für

alle transparent gemacht und geteilt

werden.

� Die direkt in die pädiatrische Palliativversorgung

involvierten Teammitglieder

müssen Zugang zu psychologischer

Unterstützung und Supervision haben.

Versorgungskoordinator

� Ein Mitglied des pädiatrischen Palliativteams

muss die Versorgungskoordination

für die Familie übernehmen.

� Der Versorgungskoordinator hilft der

Familie, ein geeignetes Versorgungssystem

aufzubauen und auf Dauer zu

erhalten. So wird für die Familie der

Zugang zu Sozialleistungen, praktischen

Hilfen (einschließlich Hilfsmittelversorgung

und notwendiger häuslicher

Umbaumaßnahmen), Seelsorge

und Entlastungspflege sichergestellt.

� Der Versorgungskoordinator ist ständiger

Ansprechpartner und soll eine bedarfsgerechte

Versorgung garantieren.

Symptommanagement

� Krankheitssymptome des Kindes müssen

regelmäßig eingeschätzt werden,

um durch eine angemessene Therapie

größtmögliches Wohlbefinden zu erreichen.

� Jedes Kind sollte rund um die Uhr, 365

Tage im Jahr ein professionelles medikamentöses,

psychologisches und physikalisches

Schmerz- und Symptommanagement

erfahren.

� Neben dem körperlichen muss auch

psychisches, soziales und spirituelles

Leid Beachtung finden.

� Die therapeutischen Maßnahmen zur

Symptomenkontrolle müssen für das

Kind, seine Familie und die professionellen

Helfer akzeptabel sein.

Entlastungspflege

� Angebote der Entlastungspflege – wenn

auch nur für einige Stunden oder Tage

sind extrem wichtig für die Familie und

ihr Kind.

� Entlastungspflege sollte sowohl zu

Hause als auch außerhäuslich, beispielsweise

in einem stationären Kinderhospiz,

angeboten werden.

Trauer

� Trauerbegleitung muss beginnend mit

der Diagnosestellung während des ge-

Originalien/Übersichten

samten Erkrankungsprozesses, beim Tod

und darüber hinaus angeboten werden,

so lange sie erforderlich ist.

� Sowohl die Familie als auch professionelle

Helfer und alle, die von der

Erkrankung und dem Tod des Kindes

betroffen sind, müssen in ihrem Trauerprozess

unterstützt werden.

� Geschwisterarbeit ist ein wichtiger und

integraler Bestandteil pädiatrischer

Palliativversorgung.

Altersentsprechende Versorgung

� Die Eltern sind von zentraler Bedeutung

für das Wohlbefinden ihres Kindes. Sie

sollten – in Abhängigkeit vom Alter und

den Wünschen ihres Kindes – an allen

Versorgungsfacetten beteiligt sein.

� Das Versorgungsteam und die Betreuungsumgebung

müssen an den Bedürfnissen

von Kindern unterschiedlichen

Alters, Entwicklungsstadien, kommunikativen

Fertigkeiten und kognitiven

Fähigkeiten ausgerichtet sein.

� Kinder und junge Erwachsene sollten

in ihrer Freizeit Aktivitäten nachgehen

können, die ihrem Alter und ihrem kognitiven

Entwicklungsstand angemessen

sind.

Schulung und Weiterbildung

� In der pädiatrischen Palliativversorgung

müssen alle professionellen und ehrenamtlichen

Helfer umfassend geschult

und unterstützt werden.

� Pädiatrische Palliativversorgung sollte

sowohl integraler Bestandteil aller pädiatrischen

ärztlichen als auch nichtärztlichen

– Curricula sein als auch

Eingang finden in die Ausbildung kooperierender

Fachrichtungen.

� Ein nationales Curriculum für alle in

pädiatrischer Palliativversorgung tätigen

professionellen Helfer sollte in

jedem einzelnen europäischen Land

entwickelt werden.

� Von dringender Notwendigkeit sind

Exzellenz-Zentren, die Ausbildung und

Weiterbildung in allen Bereichen pädiatrischer

Palliativversorgung anbieten

können.

Finanzierung palliativmedizinischer

Angebote

� Pädiatrische Palliativversorgung sollte

alle Kinder und ihre Familien, die diese

benötigen, erreichen, unabhängig

von den finanziellen Möglichkeiten der

Familie oder ihrem Krankenversicherungsstatus.

� Die Regierungen müssen eine gesicherte

Finanzierung gewährleisten, durch

die eine ganzheitliche, multidisziplinäre

pädiatrische Palliativversorgung an

unterschiedlichen Orten – zu Hause,

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 131


Originalien/Übersichten

in der Schule, im Krankenhaus und im

Kinderhospiz – möglich ist.

� Für die Schulung und Weiterbildung

von professionellen und ehrenamtlichen

Helfern müssen ausreichende

finanzielle Ressourcen zur Verfügung

stehen.

Sterbehilfe

� Die Praxis des ärztlich unterstützten

Suizids und der aktiven Sterbehilfe für

Kinder oder Teenager mit lebenslimitierenden,

lebensbedrohlichen oder terminalen

Erkrankungen wird ausdrücklich

nicht unterstützt.

Schmerz- und Symptommanagement

in der pädiatrischen

Palliativversorgung

Symptomenerkennung und Bewertung

� Die kindlichen Krankheitssymptome

müssen als Grundlage für eine angemessene

Therapie regelmäßig eingeschätzt

werden in ihrer psychischen, sozialen,

spirituellen und körperlichen Dimension.

Ziel therapeutischer Maßnahmen

ist ein den Umständen entsprechendes,

akzeptables Maß an Wohlbefinden. Ein

multidisziplinäres Team ist für Symptombeurteilung

und -management von

entscheidender Wichtigkeit. Das Team

sollte in der Kommunikation mit dem

Kind und seiner Familie geschult und

unterstützt werden.

� Alle verfügbaren Informationsquellen

über Symptome des Kindes sollten genutzt

werden, hierzu zählen:

das Kind unter Einsatz geeigneter Instrumente

und Befragungstechniken

die Eltern und andere Familienmitglieder

(wie Geschwister oder Großeltern)

medizinisches Fachpersonal und andere

Personen, die mit dem Kind und

seiner Familie arbeiten, wie Pflegepersonen

und Lehrer.

� Die Kommunikation mit Kindern, die

nicht sprechen können und/oder kognitiv

beeinträchtigt sind, erfordert eine

besondere Planung und Koordination.

� Kulturelle Differenzen im Ausdruck von

Leid müssen respektiert werden.

Hauptprinzipien des

Symptommanagements

� Eine kausal ausgerichtete Therapie

kann ebenso angebracht sein wie eine

rein symptomatische Behandlung.

� Lebenspraktische, kognitive, verhaltensorientierte,

physikalische und supportive

Therapien sollten mit einer geeigneten

medikamentösen Behandlung

kombiniert werden.

132 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

� Dauerhafte Symptome erfordern eine

Medikation nach festem Zeitschema.

� Schwerwiegende und nicht beherrschte

Symptome sind ein medizinischer

Notfall, auf den unter Umständen

auch frühzeitig mit dem Einsatz aktiver

Maßnahmen reagiert werden muss.

� Unangemessen invasive und schmerzhafte

Arzneimittelapplikationen sollten,

wenn möglich, zugunsten des Einsatzes

von Retardpräparaten vermieden

werden.

� Nebenwirkungen von Arzneimitteln

müssen antizipiert und aktiv angegangen

werden.

Hauptprinzipien des

Schmerzmanagements

� Schmerz ist ein Hauptsymptom in der

pädiatrischen Palliativversorgung, bei

Kindern mit onkologischen Erkrankungen

(10) ebenso wie bei Kindern mit

nichtonkologischen lebenslimitierenden

oder lebensbedrohlichen Erkrankungen

(11, 12).

� Unnötige schmerzhafte Eingriffe sollten

vermieden werden. Vor notwendigen Eingriffen

sollte der zu erwartende Schmerz

abgeschätzt und sinnvolle Schmerzpräventionen

eingeleitet werden.

� Das WHO-Stufenschema der Schmerztherapie

sollte befolgt werden. Je nach

Pathophysiologie und Intensität des

Schmerzes kann es erforderlich sein,

die Schmerztherapie schon initial bei

der WHO-Stufe 3 zu beginnen (12).

� Ausreichend dosierte Analgetika sollten

nach festem Zeitschema („nach der

Uhr“) verabreicht werden. Zusätzliche

Analgetikagaben („bei Bedarf“) sind zur

Behandlung von „Durchbruchschmerz“

erforderlich.

� Um Kindern und deren Familien ein

nächtliches Durchschlafen zu ermöglichen

ohne schmerzbedingtes Erwachen

oder die Notwendigkeit der nächtlichen

Medikamenteneinnahme, sollten

Analgetika in ausreichender Dosis und

mit geeigneter Galenik (beispielsweise

Retardpräparate oder kontinuierliche

Infusionen) verordnet werden.

� Die angemessene Opioid-Dosis ist die

Dosis, die den Schmerz effektiv lindert.

� Eine Schmerztherapie mit Opioiden

führt bei Kindern mit lebenslimitierenden

oder lebensbedrohlichen Erkrankungen

nicht zu einer Abhängigkeit,

kann jedoch zu einer körperlichen Toleranz

führen. Ist eine Dosisreduktion erforderlich,

sollte die Opioiddosis langsam

reduziert werden, um körperliche

Entzugssymptome zu vermeiden.

� Nichtmedikamentöse Methoden sind

integraler Bestandteil der Schmerztherapie.

Ethische Aspekte und gesetzliche

Kinderrechte in der pädiatrischen

Palliativversorgung

IMPaCCT hat die ACT-Charta adaptiert

und überarbeitet sowie einige weitere

ethische Aspekte und gesetzliche Rechte

von Kindern hinzugefügt (2).

I. Gleichheit

� Jedes Kind soll ungeachtet der finanziellen

Möglichkeiten seiner Familie

gleichen Zugang zu pädiatrischer Palliativversorgung

haben.

II. Im Interesse des Kindes

� Bei jeglicher medizinischer Entscheidung

muss das Beste im Interesse des

Kindes oberste Priorität haben.

� Das Kind darf keiner Behandlung ausgesetzt

werden, die es belastet, ohne

ihm einen erkennbaren Nutzen zu bringen.

� Täglich und rund um die Uhr hat jedes

Kind das Recht auf angemessene

Schmerzbehandlung und Symptomkontrolle

durch den Einsatz pharmakologischer

und komplementärer Therapien.

� Jedes Kind muss würde- und respektvoll

behandelt werden; es hat unabhängig

von seinen körperlichen oder

intellektuellen Fähigkeiten ein Recht

auf Privatsphäre.

� Die Bedürfnisse Jugendlicher und junger

Erwachsener bedürfen besonderer

Beachtung. Dies erfordert eine rechtzeitige

Planung.

III. Kommunikation und

Entscheidungsfindung

� Grundlage aller Kommunikation muss

ein sensibler, altersgerechter und dem

kindlichen Entwicklungsstand angepasster

Zugang sein, geprägt von Ehrlichkeit

und Offenheit.

� Die Eltern sind unbedingt als die primär

Versorgenden anzuerkennen. Sie sind

an zentraler Stelle als Partner in die

gesamte Versorgung ihres Kindes und

jeglichen Entscheidungsprozess einzubeziehen.

� Die Eltern müssen umfassend informiert

werden. Dies gilt – entsprechend Alter

und Entwicklungsstand – ebenso für

das Kind und für gesunde Geschwister.

Auch das Informationsbedürfnis sonstiger

Verwandter sollte bedacht werden.

� Jedem Kind muss entsprechend seinem

Alter und Entwicklungsstand die

Gelegenheit gegeben werden, an Entscheidungen

seiner Palliativversorgung

teilzuhaben.


� Situationen mit hohem Konfliktpotential

sollten antizipiert werden. Schon

im Vorfeld sollten Strukturen für eine

frühzeitige Kommunikation, eine mögliche

therapeutische Intervention oder

eine Ethikberatung etabliert werden.

� Jede Familie hat einen Anspruch auf

die Zweitmeinung eines pädiatrischen

Spezialisten, der über Spezialkenntnisse

zu der Erkrankung des Kindes, ihrer

Therapie und allen Versorgungsoptionen

verfügt.

IV. Versorgungsmanagement

� Das gemeinsame Zuhause der Familie

muss – wenn irgend möglich – zentraler

Ort der Versorgung bleiben.

� Werden Kinder in ein Krankenhaus oder

stationäres Hospiz eingewiesen, sollten

sie – zusammen mit Kindern, die nach

ihrem Entwicklungsstand ähnliche Bedürfnisse

haben – in kindgerechter

Umgebung von pädiatrisch geschulten

Mitarbeitern versorgt werden. Kinder

sollen keinesfalls in Krankenhäuser

oder Hospize für Erwachsene eingewiesen

oder in ihnen versorgt werden.

� Die Versorgung der Kinder soll durch

Mitarbeiter erfolgen, die kraft Ausbildungsstand

und Fertigkeiten den physischen,

emotionalen und ihrer individuellen

Reife entsprechenden Bedürfnissen

der Kinder und deren Familien

gerecht werden.

� Jede Familie hat Anspruch auf die Versorgung

zu Hause durch ein multidisziplinäres,

ganzheitlich orientiertes

Kinderpalliativteam. Ein solches Team

umfasst mindestens: Kinderkrankenschwester,

Kinderarzt, psychosozialer

Mitarbeiter und Seelsorger.

� Jede Familie hat Anspruch auf einen

Versorgungskoordinator, der der Familie

hilft, ein angemessenes Unterstützungssystem

aufzubauen und zu erhalten.

V. Entlastungspflege

� Jede Familie soll flexibel Zugang haben

zu häuslicher oder stationärer Entlastungspflege

mit angemessener multidisziplinärer

pädiatrischer Versorgung.

VI. Unterstützung der Familie

� Geschwisterbetreuung ab Diagnosestellung

ist integraler Bestandteil der

pädiatrischen Palliativversorgung.

� Solange wie nötig soll der ganzen Familie

Unterstützung bei der Trauerbegleitung

angeboten werden.

� Jedem Kind und seiner Familie ist seelsorgerische

und/oder religiöse Betreuung

zu gewähren.

� Jede Familie sollte Anspruch haben auf

Fachberatung zu Hilfsmittelversorgung

und finanziellen Hilfen. In Zeiten außergewöhnlicher

Belastung sollte ihr

eine Haushaltshilfe gewährt werden.

VII. Bildung

� Jedes Kind hat ein Anrecht auf Bildung.

Es sollte darin unterstützt werden, wenn

irgend möglich seine frühere Schule zu

besuchen.

� Jedem Kind muss die Möglichkeit gegeben

werden, zu spielen und kindgerechten

Aktivitäten nachzugehen.

Danksagungen

Wir danken Herrn Professor Vittorio

Ventafridda herzlich für seinen Rat und

seine Unterstützung bei der Erstellung

dieses Dokuments.

Literatur

1. World Health Organization. Cancer pain relief

and palliative care in children. Geneva: WHO,

1998.

2. A guide to the Development of children’s palliative

care services. Association for Children with

Life-Threatening or Terminal Conditions and their

Families (ACT) and the Royal College of Paediatrics

and Child Heath (RCPCH), 2003, Bristol, UK.

3. Foreman, A (1996) Health Needs Assessment in

Needs Assessment in Public Policy edited by Jane

Percy Smith. Open University Press: Buckingham

Philadelphia p68.

4. Department of Health and Children (2005) A

Palliative care needs assessment for Children.

Stationery Office: Dublin.

5. Maguire, H (2000) Assessment of Need Of Lifelimited

Children in Northern Ireland. Northern

Ireland Hospice Children’s Service: Belfast.

6. Soutter J, Bond S and Craft A. (1994) Families of

Misfortune: Proposed strategy in the Northern

Region for the care of children with life threatening

illnesses, and their families, Department

of Child health and centre for Health Services

Research, University of Newcastle upon Tyne.

7. Molenkamp, C. M, Huijer Abu-Saad, H. & Hamers,

J.P.H. (2002). Palliatieve Zorg voor Kinderen

in Nederland. Zorgbehoeften, zorgaanbod en

knelpunten: een quick scan (Palliative care for

children in the Netherlands. Care needs and service

provision; a quick scan). Centre for Nursing

Research, Maastricht University, Maastricht, The

Netherlands.

8. Contro NA, Larson J, Scofield S, Sourkes B &

Cohen HJ. (2004) Hospital Staff and Family Perspectives

Regarding Quality of Pediatric Palliative

Care. Pediatrics 114, 5, Nov., 1248-1252.

9. Cure Palliative Rivolte al Neonato, Bambino, e

Adolescente. (Palliative Care in Neonates, Children

and Adolescents) Spizzichino M, Perletti L,

Benini F, Facchin P, Zucco F.: Ministero della Salute,

Italia, 2006.

10. Department of Health and Children (2001) Report

of the National Advisory Committee on Palliative

Care, Stationery Office: Dublin.

11. Wolfe J, Grier HE, Klar N, Levin SB, Ellenbogen

JM, Salem-Schatz S, Emanuel EJ, Weeks JC. Sym-

Originalien/Übersichten

ptoms and suffering at the end of life in children

with cancer. N Engl J Med 2000; 342:326-33.

12. Breau LM, Camfield CS, McGrath PJ, Finley GA.

The incidence of pain in children with severe cognitive

impairments. Arch Pediatr Adolesc Med

2003; 157:1219-26.

Anhang 1: Mitglieder des International

Meeting for Palliative Care in Children,

Trento

Huda Abu-Saad Huijer, – Beirut, Libanon

Ann Armstrong-Dailey – Alexandria, USA

Franca Benini – Padua, Italien

Paolo Cornaglia Ferraris – Rom, Italien

Finella Craig – London, Vereinigtes Königreich

Franca Fossati Bellini – Mailand, Italien

Stefan Friedrichsdorf – Minneapolis, USA

Brian Greffe – Denver, Colorado, USA

Maria Jasenkova – Stupova, Slovakien

Leora Kuttner – Vancouver, Kanada

Julie Ling – Dublin, Irland

Gioulia Mammis – Athen, Griechenland

Luca Manfredini – Genua, Italien

Janovic Momcilo – Monza, Italien

Maeve O’Reilly – Dublin, Irland

Manuela Trapanotto – Padua, Italien

Chantal Wood – Paris, Frankreich

Boris Zernikow – Datteln, Deutschland

PD Dr. med. Boris Zernikow

Vodafone-Stiftungsinstitut für

Kinderschmerztherapie

und Pädiatrische Palliativmedizin

Vestische Kinder-und Jugendklinik

Datteln

Universität Witten/Herdecke

Dr.-Friedrich-Steiner-Str. 5

D-45711 Datteln

b.zernikow@kinderklinik-datteln.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 133


Mitteilungen

Kongresse

01.-04.10.2008

Newcastle upon Tyne, England

13th World Muscle Society

Congress

Information: www.worldmusclesociety.org

16.-18.10.2008

Kassel

16. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft für

Schlafforschung und Schlafmedizin

(DGSM)

Information: www.dgsm2008.de

17.-18.10.2008

Essen

Essener Neurologietage

Information: essener-neurologietage@thieme.de

17.-19.10.2008

Hamburg

Dystonia Europe 2008

Information: www.dystonia-europe-2008.org/

23.-26.10.2008

Athen, Griechenland

2nd World Congress on

Controversies in Neurology

(CONY)

Information: www.comtecmed.com/

cony

24.-28.10.2008

Nizza, Frankreich

2nd Congress of the European

Academy of Paediatrics

Information: www.kennes.com/paediatrics

24.-28.10.2008

Berlin

9th World Congress of Perinatal

Medicine

Information: www.wcpm9.org

24.-25.10.2008

Frankfurt/Main

„Der kleine Patient in der

Neurochirurgie“ 2. Internationales

Symposium

Information: www.bekamedia.de/

kongress2008/index.html

24.-26.10.2008

Recklinghausen

4. Tagung Klinische Neurophysiologie

im KnappschaftskrankenhausRecklinghausen

Information: fortbildung@thieme.de;

www.thieme.de/knp

13.-15.11.2008

Stuttgart

9. Stuttgarter Kinderanästhesietage

Information: www.mcn-nuernberg.de

21.-22.11.2008

Hannover

„Der ungelöste Fall“

Information: http://www.hka.de;

christen@hka.de

27.-29.11.2008

Frankfurt/M.

2. Repetitorium Neuropädiatrie

Information: www.ikomm.info

14.-16.01.2009

Fulda

Focus Neuropediatrics: The

Concept of Idiopathic Generalizes

Epilepsies

Information: meetings@shs-heilbronn.de

134 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

Vorschau für das Heft 1 / 2009

� Habilitation

Maja von der Hagen, Dresden

Die Muskeldystrophien – Methoden zur Analyse der Genotyp-Phänotyp-Beziehung

� Originalien / Übersichten

U. Schara et al., Essen

Selenoprotein N (SEPN1) - assoziierte Myopathien (SEPN-RM) im

Kindes- und Jugendalter - Phänotyp, Langzeitverlauf und Komplikationen

U. Schara et al., Essen

04.-07.03.2009

Darmstadt

19. Kongress des Wissenschaftlichen

Beirates der

Deutschen Gesellschaft für

Muskelkranke e.V.

Information: http://www.akmcongress.com/dgm2009/

20.-21.03.2009

Neu-Ulm

23. Jahrestagung der Vereinigung

Für Kinderorthopädie

Information: www.kinderorthopaedie.

org

23.-26.04.2009

Graz, Österreich

35. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

mit 6. Fortbildungsakademie

Information: www.neuropaediatriekongress.at

20.-23.05.2009

Rostock

Jahrestagung der Deutschen

Gesellschaft für Epileptologie

(DGfE),

Information: http://www.akmcongress.com

Langzeit-Verlauf bei Patienten mit kongenitalem myasthenem

Syndrom bedingt durch CHAT Mutationen

A.Momeni et al., Freiburg in Br.

Plastisch-chirurgische Optionen zur Behandlung des Möbius-Syndroms

� Anzeigeschluss: 1.12.2008 • Änderungen vorbehalten

03.-06.06.2009

Hamburg

12 th International Congress

on Neuronal Ceroid Lipofuscinoses

(NCL)

Information: www.ncl2009hamburg.

de

04.-06.06.2009

Vilnius, Lithuania

21st Annual Meeting of

the EACD “From myth to

evidence”

Information: www.eacd2009.com

18.-20.06.2009

Freiburg i.Br.

Focus Cerebralparese Interdisziplinärer

Kongress Neuropädiatrie,

Sozialpädiatrie,

Kinderorthopädie

Information: www.intercongress.de

30.09-3.10.2009

North Yorkshire, England

8th European Paediatric

Neurology Society (EPNS)

Congress

Information: www.epns.info


��������

��������

��������������������������

��������������������������������������������

���������������������������

�����������������������

���������������������������������

�������������������������

�����������������

����������������������������

�������������������������

������������������������

������������������

�������������

�������������������������������������������

�����������������������������������

�����������������������������

������������������������

����������������������������������������������

�������������������������������������������������������������

��������������������������������������������

���������������������

���������������������������������


���������������������������������������������


Keppra ® 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg Filmtabletten • Keppra ® 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen • Keppra ® 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Levetiracetam. Zusammensetz.:

1 Filmtbl. Keppra ® 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg enth. 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg Levetiracetam. Sonst. Bestandt.: Tbl.kern: Croscarmellose-Natrium, Macrogol 6000, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.);

Filmüberzug: Polyvinylalkohol part. hydrol.,Titandioxid E171, Macrogol 3350,Talkum; 250 mg Filmtbl. zusätzl.: Indigocarmin-Aluminiumsalz E132; 500 mg Filmtbl. zusätzl.: Eisenoxidhydrat E172; 750 mg Filmtbl. zusätzl.: Gelborange S-Aluminiumsalz

E110, Eisen(III)oxid E172. 1 ml Lsg. (100 mg/ml) zum Einnehmen enth. 100 mg Levetiracetam. Sonst. Bestandteile: Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Methyl-4-hydroxybenzoat E218, Propyl-4-hydroxybenzoat E216, Ammoniumglycyrrhizat,

Glycerol E422, Maltitol E965, Acesulfam-Kalium E950, Traubenaroma, gereinigtes Wasser. Eine 5-ml-Durchstechfl. (100 mg/ml) Konzentrat zur Herst. einer Infusionslsg. enth. 500 mg Levetiracetam. Sonst. Bestandteile: Natriumacetat, Essigsäure

99 %, Natriumchlorid,Wasser f. Injektionszwecke. Anw.geb.: Monotherapie part.Anfälle m. od. ohne sek. Generalisier. bei Pat. ab 16 J. mit neu diagn. Epilepsie. Zusatzbehandlg. part.Anfälle m. od. ohne sek. Generalisier. bei Erw. und Kindern ab 4 J.

mit Epilepsie, Zusatzbehandlg. myokl. Anfälle bei Erw. und Jugendl. ab 12 J. mit Juv. Myokl. Epilepsie, Zusatzbehandlg. prim. gen. ton.-klon. Anfälle bei Erw. und Jugendl. ab 12 J. m. Idiop. General. Epilepsie. Keppra ® 100 mg/ml Konz. zur Herst. einer

Infusionslsg.: Diese Darreichungsform ist Alternative für Pat., wenn orale Anw. vorübergehend nicht möglich ist. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Levetiracetam bzw. anderen Pyrrolidon-Derivaten od sonst. Bestandt. Keppra ® 750 mg Filmtbl.: Farbst.

E110 kann allerg. Reak. auslösen. Nebenwirk.: Sehr häufig: Asthenie/Müdigk., Somnolenz. Häufig: Amnesie, Ataxie, Konvulsion, Benommenh., Kopfschm., Hyperkinesie, Tremor, Gleichgew.störg., Aufmerksamk.störg., Beeinträcht. des Gedächtn.,

Agitat., Depress., emot. Labilität/Stimmungsschw., Feindseligkeit/Aggress., Insomnie, Nervosität/Reizbark., Persönlichkeitsstörg., abnorm. Denken, abdom. Schmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen, Anorexie, Gewichtszun., Risiko einer

Anorexie höher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat verabreicht wird, Schwindel, Diplopie, verschwom. Sehen, Myalgie, zufällige Verletzungen, Infekt., Nasopharyng., vermehrter Husten, Exanthem, Ekzem, Juckr., Thrombozytopenie.

Erfahrungen seit Zulassung: Parästhesie, abnormes Verhalten, Wut, Angst, Konfusion, Halluz., psychot. Störg., Suizid, Suizidvers., suizid. Gedanken, Pankreat., Lebervers., Hepatitis, abn. Leberfunktionstest, Gewichtsverlust, Haarausfall (in mehr.

Fällen nach Absetzen von Keppra ® Besserung), Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie (bei einigen dieser Fälle Knochenmarkdepress. festgestellt). Warnhinw.: Falls Keppra ® abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen. Die vorh.

Daten bei Kindern lassen keinen Einfl. auf Wachst. u. Pubertät vermuten.Allerd. sind Langzeiteffekte bei Kindern unbek..Anstieg der Anfallshäufigk. wurde von einem geringeren Anteil der mit Keppra ® als der mit Placebo behand. erw. u. pädiatr. Pat.

mit part. Anfällen berichtet. Anwendung von Keppra ® bei Pat. mit eingeschr. Nierenfkt. kann Dosisanpass. erfordern. Bei Pat. mit schw. Leberfunktionsstörg. muss Nierenfkt. überprüft werden, bevor Dosis festgelegt wird.

Keppra ® 100 mg/ml Lsg. zum Einn. zusätzl.: Die enthalt. Parabene können (evtl. verzögert) allerg. Reakt. hervorrufen. Aufgrund des Bestandteils Maltitol sollten Pat. mit seltener hereditärer Fructose-Intoleranz dieses

Arzneim. nicht einnehmen. Keppra ® 100 mg/ml Konz. zur Herstlg. einer Infusionslsg. zusätzl.: Das enth. Natrium pro Durchstechfl. ist bei Pers. unter Na.-kontroll. (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu berücksichtigen.

Es liegen Berichte von Suizid, Suizidvers. und suizid. Gedanken bei mit Keppra ® behand. Pat. vor. Die Pat. sollten angewiesen werden, sämtl. Sympt. von Depress. und/oder suizid. Gedanken sofort dem Arzt mitzuteilen,

der ihnen das Arzneim. verschrieben hat. Stand d. Inform.: 12/2007. Verschreibungspflichtig. UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles, Belgien.

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine