Epigenetik – - Max Wissen

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Epigenetik – - Max Wissen

BIO

AUSGABE 23

SOMMER

2008

NEUGIERIG AUF WISSENSCHAFT

„W

eniger Gene als bislang angenommen“ so

lautete im Februar 2001 die Schlagzeile eines

Nachrichtenmagazins, nachdem Wissenschaftler

die vollständige Sequenzierung des

menschlichen Genoms verkündet hatten. Der

Artikel enthüllte, dass „entgegen den bisherigen

Annahmen das menschliche Genom

nicht aus 60.000 bis 100.000 Genen besteht,

sondern lediglich etwa doppelt so viele Gene

aufweist wie das Genom der kleinen Fruchtfliege

Drosophila“. 13.000 Gene haben die

Wissenschaftler bei Drosophila gezählt, etwa

25.000 sind es beim Menschen und übrigens

auch bei der Maus.

Während sich die Zahl der Gene bei der Entwicklung

von einfachen hin zu komplexen

Organismen offenbar nur moderat erhöht

hat (schon Einzeller wie die Hefe besitzen

zwischen 5000 und

6000 Gene), ist die Genomgröße

gleich um das

300fache angewachsen

(Abb. B)! Unglaubliche drei

Milliarden Buchstaben (die

Nucleotidbasen) umfasst das menschliche

Genom, ein zwei Meter langer Faden aus

Desoxy ribo nuklein säure (DNA). Um diese

Buchstabenfolge abzuspeichern, benötigt

man einen USB-Stick mit 1,5 Gigabyte

Speicherkapazität. Doch nur

ganze vier Prozent des DNA-Fadens

kodieren für Proteine. 52 Prozent der

menschlichen DNA bestehen aus

nicht- kodierenden Regionen vor einigen

Jahren noch abfällig als Schrott-

DNA bezeichnet , weitere 44 Prozent aus

3 Nucleosomen-Spindel bestehend aus s ac acht

ht

Histon-Proteinen im Zentrum, um die sich

zwei DNA-Schleifen winden.

repetitiven Elementen (sich wiederholende

Buchstabenfolgen). Ein Großteil dieser Sequenz

abschnitte sind genetische Eindringlinge:

Gene bzw. Genfragmente, die von Viren

stammen und sich im Laufe der Evolu tion in

unser Genom eingeschlichen haben. Darüber

hinaus haben die Wissenschaftler in den

vergangenen Jahren festgestellt, dass manche

DNA-Abschnitte auch für kleine RNA-

Moleküle kodieren, die regulatorische Aufgaben

in der Zelle übernehmen.

Epigenetik

Vererbung ist mehr als die Summe der Gene

Damit hatte keiner gerechnet: Mehr als vier

Jahrzehnte lang galten Protein-kodierende

Gene als die eigentlichen Bewahrer der genetischen

Information. Nicht umsonst wurde

das Genom als „Buch des

Lebens“ bezeichnet,

geschrieben mit

einem Alphabet

k

MAX

© Max-Planck-Institut für Informatik

1

Seite


k

14 Mb

S. CEREVISIAE

~ 6.000 Gene

16 Chromosomen

kodierender Bereich

nicht kodierende Bereiche

repetitive Elemente

aus vier Buchstaben den vier Basen Adenin,

Guanin, Cytosin und Thymin. Gene waren

Schicksal: Sie sollten Aussehen, Persönlichkeit

und Krankheitsrisiken bestimmen. Doch

offenbar können die Kapitel im „Buch des

Lebens“ unterschiedlich interpretiert werden,

sind die in der DNA gespeicherten Informationen

keine 1:1 Blaupause für den

Organismus. Vielmehr bedarf es kleiner chemischer

Markierungen, um bestimmte genetische

Abschnitte quasi wie mit einem

„bookmark“ als lesenswert zu markieren,

durch Verweise auf weiter entfernt liegende

Abschnitte in neue Zusammenhänge zu bringen

oder dem Zugriff der Übersetzungsmaschinerie

durch eine Art „Passwort-

Schutz“ zu entziehen.

Das Ganze darf man wohl als Informationsmanagement

bezeichnen. Angesichts der ungeheuren

Größe und Komplexität des Genoms

höherer Organismen eine absolute Notwendigkeit

aber auch Grundlage für Weiterentwicklung:

Schließlich müssen bei höher

entwickelten Organismen zig verschiedene

Zelltypen koordiniert und aufrechter halten

werden. Derzeit arbeiten die Forscher intensiv

daran, die biochemischen Grundlagen

dieser epigenetischen Steuerung zu enthüllen.

Einer der Regelvorgänge, so hat sich

herausgestellt, setzt am „Verpackungsmaterial“

der DNA an. Nur durch geschickte

Verpackung ist es überhaupt möglich, den

zwei Meter langen DNA-Faden im Zellkern

unterzubringen. Dazu wird der Faden wie bei

einer Spule um Millionen von Proteinen, die

Histone, herumgewickelt und diese dann

perlschnurartig aneinander gereiht (Abb. C).

So wird die DNA 10.000fach komprimiert.

Die „Perlen“, Nucleosomen genannt, bestehen

jeweils aus einem Komplex von acht

Histonproteinen und einem 147 Basenpaare

2

Seite

13,8 Mb 125 Mb 180 Mb 2,4 Gb 3,2 Gb

S. POMBE

~ 5.000 Gene

3 Chromosomen

ARABIDOPSIS

> 25.000 Gene

5 Chromosomen

DROSOPHILA

> 14.000 Gene

4 Chromosomen

1 Die Tortendiagramme zeigen die Genomorganisation in verschiedenen Organismen. Der Anstieg

in der Genomgröße (von 14 Megabasen bei der Hefe auf 3,2 Gigabasen beim Menschen) korreliert mit

der ungeheuren Zunahme an nicht-kodierenden sowie repetitiven DNA-Sequenzen bei komplexen vielzelligen

Organismen.

langen doppelsträngigen DNA-Stück. Aufgrund

ihrer grundlegenden Funktion beim

Packen der DNA gehören Histone zu den

am stärksten konservierten Proteinen überhaupt,

d.h. sie sind über weite Strecken der

Evo lution nahezu unverändert geblieben:

So unterscheidet sich das Histonprotein H4

von Erbse und Kuh in nur zwei der 102

Aminosäure-Positionen.

Die eingangs erwähnten, kleinen chemischen

Markierungen sitzen an Proteinschwänzen

der Histone und ragen aus den „Nucleosom-

Spulen“ heraus. Sie kontrollieren zahlreiche

Eigenschaften des Chromatins, jenes DNA-

Protein-Komplexes, aus dem die Chromosomen

bestehen. Damit Enzyme die Erbgut-

Informationen lesen und abschreiben können,

muss die betreffende DNA-Region für sie

zugänglich sein. Zugang finden sie jedoch

nur, wenn die Erbsubstanz beispielsweise

durch Acetylierung dieser Histonschwänze

in lockerer Form als sogenanntes Euchromatin

vorliegt. Die zusätzlich angehängten

Acetylgruppen heben nämlich die positiven

Ladungen der Histonschwänze auf. So können

die negativ geladenen DNA-Moleküle nicht

mehr hinreichend neutralisiert werden; es

kommt zu einer Destabilisierung der Chromatinstruktur.

Auch eine Phosphorylierung der

Histonschwänze verändert durch zusätzliche

negative Ladungen den Packungszustand des

Chromatins und erleichtert das Ablesen bestimmter

DNA-Regionen.

Durch Reduktion der Acetylgruppen oder

auch durch eine Methylierung der Histone

nimmt dagegen die Packungsdichte des

Chromatins zu. Damit sinkt die Wahrscheinlichkeit,

dass eine DNA-Sequenz abgelesen

werden und so ihre Funktion ausüben kann.

Die Forscher bezeichnen solche Bereiche als

MAUS

> 25.000 Gene

20 Chromosomen

MENSCH

> 25.000 Gene

23 Chromosomen

© nach: Allis, Jenuwein, Reinberg, Epigenetics, Cold Spring Harbor Laboratory Press 2007

Heterochromatin. In einer typischen Säuger -

zelle liegen etwa zehn Prozent des Genoms

dauerhaft als Heterochromatin vor (konstitutives

Heterochromatin). Besonders konzentriert

findet es sich im Bereich der Telomere

(die „Schutzkappen“ an den Chromosomenenden)

und der Centromere, wo es eine

wichtige Rolle bei der Trennung der Chromosomen

während der Zellteilung spielt. Indem

die Zelle bestimmte genetische Abschnitte in

Heterochromatin verpackt, kann sie diese

„stilllegen“ und somit ihr Genom beispielsweise

gegen die Übernahme durch „parasitäre“

mobile Elemente (sogenannte Transposons)

schützen. Sie kann aber auch gerade

nicht benötigte Gene, die in anderen

Zelltypen durchaus aktiv sein können, auf

diese Weise epigenetisch ausschalten.

EIN CODE JENSEITS DER DNA

Das Repertoire an Möglichkeiten ist groß,

um Histone zu verändern. Richtig wirksam

werden sie offenbar aber erst in Kombination.

Das haben Wissenschaftler um Silke

Sperling vom Max-Planck-Institut für molekulare

Genetik in Berlin festgestellt. Sie untersuchten

die Kombinationsmöglichkeiten

vier verschiedener Histonmodifikationen an

bestimmten Positionen im Genom von Herzund

Skelettmuskelzellen: „Und was wir herausgefunden

haben, ist, dass die Kombination

von Veränderungen darüber entscheidet,

wann und wie stark ein Gen abgelesen

wird“, sagt die Molekularbiologin. Tatsächlich

war der Einfluss bestimmter Kombinationen

auf die Transkriptionsrate eines Gens

höher als die Summe der Effekte jeder einzelnen

Veränderung. Die chemischen Markierungen

auf der „Histon-Verpackung“ sind

also möglicherweise eine Art Code, der

kontextabhängig ausgelesen wird und die

Umsetzung der Erbinformation steuert. Auf


© MPG

diese Weise wird letztlich der genetische

„Basiscode“ erweitert die Vielfalt der Expressionsmuster

nimmt zu.

Da sich epigenetische Signaturen viel leichter

ändern lassen als die zugrunde liegende

DNA-Sequenz, eröffnet sich damit ein Weg,

um auf Umweltänderungen und -einflüsse zu

reagieren. Dass die Umwelt ebenfalls epigenetische

Veränderungen anregen kann,

wissen die Forscher aus verschiedenen

Studien. Und deshalb unterscheiden sich

Menschen auch häufig in den Mustern der

Genaktivität und damit eben in ihren Eigenschaften,

selbst wenn sie über exakt die

gleichen Gene verfügen, wie beispielsweise

eineiige Zwillinge. Zwillingsstudien bieten

Forschern die einmalige Gelegenheit, der heiß

diskutierten Frage nachzugehen: Wer hat

mehr Einfluss? Gene oder Umwelt? Vermutlich

ist es wie so oft im Leben die Welt ist

eben nicht schwarz oder weiß, sondern präsentiert

sich in verschiedenen Grautönen, soll

heißen: Gene und Umwelt wirken zusammen.

Wissenschaftler vom Nationalen Spanischen

Krebszentrum in Madrid haben das DNA-

Methylierungsmuster eineiiger Zwillinge im

Alter zwischen drei und 74 Jahren untersucht.

Die Methylierung von Cytosin-Bausteinen der

DNA (Kasten, Seite 4) scheint bei Wirbeltieren

ein wichtiger epigenetischer Mechanismus

zur Unterscheidung von aktiven und in-

Nucleosom

CHROMATIN

Histone

DNA

aktiven Genen zu sein. Ist die DNA methyliert,

so ermöglicht das die Bindung bestimmter

Proteine, die durch eine weitere Änderung der

Chromatin struktur die entsprechenden Gene

komplett ausschalten (Silencing). In der Studie

der spanischen Forscher zeigte etwa ein Drittel

der untersuchten Zwillingspärchen deutliche

Unterschiede in ihrem DNA-Methylierungsmuster,

die mit verschiedenen Umwelteinflüssen

(Ernährung, körperliche Aktivität

etc.) korrelierten (Abb. D). Während bei den

Jüngsten die Gene noch nahezu gleich

„tickten“, nahmen die Differenzen mit steigendem

Lebensalter immer mehr zu: Bei älteren

Zwillingen traten die epigenetischen

Unterschiede fast viermal so häufig auf. Als

besonders eigen erwiesen

sich jene Pärchen,

die schon früh

CHROMOSOM getrennte Wege gegangen

waren.

1 Die Kondensation Konden tion der DNA beinhaltet bein

eine dramatische Umstrukturierung des

zwei Meter langen DNA-Fadens zu einem

1,5 Mikrometer im Durchmesser umfassenden

Chromosom. Dazu wird der Faden um

jeweils acht Proteine, sogenannte Histone,

herumgewickelt und diese Nucleosomen

dann perlschnurartig aneinander gereiht.

1 Verschiedene Gene auf einem Chromosom können im Laufe des Lebens durch Methylierung

abgeschaltet werden. Bei einem 50-jährigen Zwillingspaar (rechts) treten daher deutliche Änderungen

im DNA-Methylierungs muster von Chromosom 12 auf, zu erkennen an den grünen und roten

Signalen, die Über- bzw. Untermethylierung anzeigen. Dagegen sieht das Methylierungsmuster bei

dreijährigen Zwillingen (links) noch fast gleich aus, wie man an der gelben Färbung erkennen kann,

die aufgrund des gleichen Anteils grüner und roter Signale zustande kommt.

Centromere

Chromatid

In allererster Linie ist

die DNA-Methylierung

allerdings wieder

ein Schutzmechanismus

des Genoms,

weil auf diese Weise

genetische Eindringlinge

„stumm geschaltet“

werden können.

Zerstört man die

Me thylierung experimentell,

bei spiels weise

in embryonalen

Stamm zellen durch

Ausschalten eines

spezifischen Enzyms,

so werden zahlreiche

invasive Elemente

wieder aktiviert und

die Mutationsrate der

Zellen schnellt nach oben. Solche Experimente

werfen die Frage auf, ob epigenetische

Änderungen möglicherweise das genetische

Chaos beschleunigen, ja vielleicht

sogar in Gang setzen, das mit Krebs erkrankungen

einhergeht.

LANDKARTEN FÜR DAS ERBGUT

Tumorzellen tragen nämlich oft zu wenige

Methylgruppen am Genom insgesamt, an

bestimmten Stellen jedoch wiederum zu

viele. Gene für wichtige Reparaturenzyme

oder Schutzmechanismen werden so epigenetisch

ausgeschaltet. Möglicherweise

ergeben sich aber genau daraus auch neue

Ansätze in der Krebstherapie. Während

Zellen ihre DNA mit hohem Aufwand vor

Mutationen schützen, werden epigenetische

Markierungen nämlich ständig neu gesetzt

oder entfernt. Im Prinzip ließen sich daher

Medikamente entwickeln, die ganze Gruppen

von Genen über epigenetische Effekte wieder

an- oder abschalten.

Dazu benötigen die Forscher jedoch eine

„epigenetische Landkarte“ des menschlichen

Erbguts. Wissenschaftler um Christoph Bock

vom Max-Planck-Institut für Informatik in

Saarbrücken haben deshalb eine Software

entwickelt, mit der sie die Verteilung der

Methylgruppen im Erbgut von Zellen vorhersagen

können. Dabei hilft ihnen die Tatsache,

dass bei Wirbeltieren die DNA-Methylierung

auf Cytosin-Bausteine in Bereichen mit einem

deutlich erhöhten Anteil von Cytosin-Guanin-

Sequenzen beschränkt ist. Diese sind sehr

ungleich im Genom verteilt: Sie konzentrieren

sich mit einer im Vergleich zum Durchschnitt

10 bis 20fach höheren Dichte in bestimmten

Abschnitten von 1000 bis 2000

Nucleotiden Länge, den sogenannte CpG-

Inseln. Mehr als drei Viertel aller mensch- k

Seite 3

© National Academy of Sciences, 2005


k

EIN EPIGENETISCHER MECHANISMUS FÜR

DIE UNTERDRÜCKUNG DER TRANSKRIPTION (SILENCING)

deacetylierter Histonschwanz

methyliertes Cytosin-Guanin-Paar

© nach: Environmental Health Perspectives, 2006

lichen Gene haben CpG-Inseln in ihren Startbereichen.

Eine Veränderung innerhalb dieser

Inseln kann dazu führen, dass das zugehörige

Gen nicht mehr abgelesen wird. Durch den

Vergleich der DNA-Methylierungsmuster von

gesunden Zellen mit denen von Krebszellen

können die Max-Planck-Informatiker jene

Muster identifizieren, die für Krebszellen

typisch sind. Damit helfen sie nicht nur

Medizinern bei der Diagnose, sondern stoßen

möglicherweise auch auf neue Angriffsstellen

für Medikamente.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der DNA-

Methylierung ist, dass sie während der

Seite 4

Methyltransferasen verknüpfen

Methylgruppen mit der DNA.

RNA pol II

RNA pol II

Proteinkomplexe, die an die methylierte

DNA binden, entfernen Acetylgruppen

und unterdrücken so die Transkription.

acetylierter

Histonschwanz

DNA-Replikation, d.h. bei der Verdoppelung

der Chromosomen in der teilungsbereiten

Zelle, originalgetreu kopiert werden kann.

Epigenetische Informationen können also

von einer Zellgeneration an die nächste

weitergegeben werden. Und was bedeutet

das? In einem Beitrag des BBC-Fernsehens

hieß es dazu: „Im Herzen dieses neuen Forschungsfeldes

steckt eine einfache, aber

umstrittene Idee dass Gene nämlich ein

„Gedächtnis“ haben. Dass das Leben deiner

Großeltern die Luft, die sie geatmet haben,

das Essen, das sie gegessen haben

dich direkt beeinflusst, und zwar noch Jahrzehnte

später, obwohl du selber diese Dinge

Eine Methylgruppe besteht aus

einem Kohlenstoffatom mit drei

Wasserstoffatomen (CH 3 ). Über den

vierten freien „Bindungsarm“ des

Kohlenstoffs wird sie an der DNA

verankert, und zwar vorzugsweise

an den Cytosin-Basen (unten).

nie erfahren hast.“ Das ist wirklich ein

Paradigmenwechsel!

Schlagwörter: Histone, Nucleosom, Euchromatin,

Heterochromatin, Transposon, DNA-Methylierung

Leseempfehlung: W. Wayt Gibbs, DNA ist nicht alles,

Spektrum der Wissenschaft, März 2004

Links: www.epigenome.eu/de/

www.geo.de/GEO/mensch/medizin/53101.html

WWW.MAX-WISSEN.DE

der Link zur Forschung für

Schüler und Lehrer

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didaktisches Material zu den jeweils zweimal

im Jahr erscheinenden Ausgaben von BIOMAX,

GEOMAX und TECHMAX. Weitere Exemplare

können Sie kostenlos bestellen bei:

Max-Planck-Gesellschaft, Referat für Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, Hofgartenstraße 8, 80539 München | e-mail: presse@gv.mpg.de | Redaktion und Text: Dr. Christina Beck | Gestaltung: www.haak-nakat.de

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